菸鹼組合物及其製備方法

2023-05-29 03:57:06

專利名稱：菸鹼組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及含有菸鹼的組合物及其製備該組合物的方法，所述組合物可用於毒品的治療，尤其是菸草替代品或取代菸草和吸菸戒斷。
在過去已經成功地使用菸鹼的替代療法作為戒菸的方法。以前用含有菸鹼的組合物目的是使希望停止使用菸草產品的患者降低對菸鹼的要求，這些組合物包括例如US 3,845,217中公開的可嚼組合物，US4,579,858公開的高粘度菸鹼滴鼻劑組合物，AU 664 415中公開的適於鼻噴霧給藥的含有菸鹼的低粘度組合物，US 4,920,989和4,953,572中公開的吸入式氣霧劑的用途，BP 1,528,391和BP 2,030,862中公開的適合於口腔噴霧和經皮釋放菸鹼的液體氣霧劑，以及US 4,915,950中公開的經皮釋放菸鹼的裝置的生產方法。現在在市場上以上述專利為基礎的好幾種產品已形成國際規模。
菸鹼公知的副作用是與依賴於局部刺激的濃度有關。當局部包括經黏膜、也包括頰和鼻以及經皮給藥途徑使用菸鹼製劑時，這種副作用尤其明顯。所以由菸鹼引起的副作用或與其相關的局部刺激限制了上述幾個發明中的菸鹼濃度以及菸鹼產品的設計。儘管如此，卻存在著對比現有給藥形式使用中所能接受的較高菸鹼劑量要求需要的患者。而且，除了局部刺激如消化不良和反胃外，菸鹼口香糖劑型還會引起不能令人滿意的副作用。對於前者，增加了的經黏膜的生物利用度會降低消化不良和因此菸鹼在口腔區域中引起的局部刺激。在上述專利申請中所描述的菸鹼鼻用噴霧劑也引起了除噴嚏和眼睛流淚外好幾種局部刺激。GB2 230439A描述了帶有外殼或包衣的菸鹼錠劑，其中含有對口腔作用的局部止痛劑優選丁香酚。儘管沒有明確陳述所包括的這種局部止痛劑的原因，據說前述說明書實際上改善了常規菸鹼錠劑在口腔中使用時燒傷的感覺。相似地，配製成錠劑的含局部止痛劑的菸鹼組合物已經在AU 662877中公開，其中據說後面的藥劑是暫時幹擾味覺受體，這種味覺受體據說是用來降低飲食慾望。這樣，當GB 2 230 439 A描述了在降低由錠劑中所配製的菸鹼引起的局部副作用技術領域中的一種改進時，它仍然存在由菸鹼引起的與局部刺激相關的副作用，這種改進一般包括上述舉例中的給藥途徑和適用的製劑、發明或其產品。
EP 126,751 B1描述了釋放生物活性物質的控釋組合物。按照該發明所述，把生物活性物質放入與液體接觸構成隨後形成的熱力學穩定相的任何部分的極性部分時該生物活性物質提供了能形成液體結晶的兩性製劑。在前述發明中所用的液體結晶相優選，但不限定為，立方晶系的和六方晶系的液體結晶相。WO 95/26715公開了生物粘性組合物，其使用脂肪酸酯形成液體結晶，優選立方晶系和六方晶系的液體結晶相。US5,371,109公開了由單-和三甘油酯混合物和極性溶劑組成的L2-相和作為生物活性物質的控制組份的用途。但是，沒有公開在這類混合物中使用脂肪酸。US 5,531,925公開了製備前述液體結晶相或其逆向/順向II型結構的前體的顆粒及其前體的方法。WO 97/13528也公開了液體結晶相。儘管在說明書中的藥物長單中提到了近來的菸鹼，但是按照實施例沒有用菸鹼配製的組合物。
到目前為止，儘管在一些上述專利文件中主要提到的怎樣配製含有菸鹼的穩定液體結晶相，但沒有公開含有或不含局部止痛劑的含有菸鹼的適當劑型。出人意料的是，現在已經發現菸鹼和脂肪酸組合將會促進脂質液體結晶的形成。所以現在能夠生產含有菸鹼的適合於控釋使用的液體結晶。
本發明提供了運送治療性菸鹼的組合物。含有菸鹼的該組合物通過控制釋放菸鹼、通過助釋放抗刺激藥劑或局部止痛劑或者通過這些方法的任意組合降低了由於局部刺激引起的菸鹼的副作用。而且，該組合物適合於，但不限定為，鼻、頰、肺和經皮途徑給藥。適宜的，但不限定的給藥形式為鼻噴霧劑、頰用噴霧劑、口香糖、片劑、錠劑、經皮或經頰貼劑、鼻凝膠劑、經皮或頰凝膠劑、經皮或頰粘附膏、或者對肺給藥的噴霧劑或氣霧劑。從下面對本發明的很高裝載量的經皮貼劑的描述中清楚地暗示所用的經皮貼具有很小的區域，可用來放置在較小的可見人體部位如耳後。
一方面，本發明涉及了含有菸鹼的組合物，它最終形成液體結晶相或其前體，其中含有至少一種雙性脂質，含量足以形成該液體結晶相。從一種前體製劑形成液體結晶相的不同變化最好選自於，但不限定於，組份的變化、溫度和壓力或者包括上述變化的相圖的技術人員能夠知道的任何組合。組份的變化最好是當該製劑與體液接觸時發生的那些並且最好選自於，但不限定為，溶劑活性的變化和離子活性包括pH的變化，或者它們的組合。這種變化通過加入所給予的體外物質例如在前體給藥前或後在作用部位用含水溶液衝洗也能夠獲得。由溫度誘發的液體結晶相的形成最好是，但不限定為，通過接觸身體優選但不限定為人體引起溫度增加所形成的那些，當該製劑被放置在與身體上任何使用部位接觸時，身體使得該製劑適應形成另外一種相的較高溫度。按照例如本領域技術人員已知或容易建立的壓力-組份相圖，能夠使用誘發相形成的相似壓力。
本發明的另一方面涉及製備一種或多種液體結晶相或其前體的分散液優選膠體分散液的方法，該分散液中含有菸鹼和局部止痛劑或它們的混合物。該前體優選選自於，但不限定為，另外一種液體結晶、固相、溶液相、或者其他相結構，它們都能夠通過上述變化進行相轉化形成所需要的液體結晶相。
在另一個實施方案中，本發明涉及組合物的產品，該產品能夠產生自發形成液體結晶相的分散體，其中所述的組合物包括足夠比例的菸鹼、脂肪酸和單甘油酯，當這些組分與優選，但不限定為含水類型的極性溶劑接觸時形成液體結晶相，當它進一步用該極性溶劑，或者另外一種極性溶劑稀釋時，可轉化成該液體結晶相或其前體的穩定膠體分散液。
另一方面，本發明涉及液體結晶組合物或其前體的製劑，它包括至少一種單甘油酯、至少一種脂肪酸，以及菸鹼，其中菸鹼和脂肪酸形成離子對混合物。在例如緩衝水溶液的環境如唾液或黏膜中該液體結晶相製劑在一定pH下會使菸鹼-離子對混合物變弱，從而使菸鹼從液體結晶相混合物或其前體或產物中以控釋方式釋放。
又一方面，本發明涉及含有在溶液、液體結晶相或其前體、一種或多種液體結晶相或其前體的膠體分散液中配製的菸鹼和局部止痛劑的製劑。
本文和權利要求中所用的術語「前體」指的是本發明任何製劑或製劑狀態，它們是以這樣一種方式從一種或幾種可變狀態變化，即原地形成本文所公開的含有菸鹼的一種或多種液體結晶相。
本文和權利要求中所用的術語「產物」指的是本發明任何所得到的狀態，即來自於使用本發明後易變狀態的變化。
本文和權利要求中所用的術語「菸鹼」包括菸鹼和其單一-和雙菸鹼陽離子、菸鹼樹脂酸鹽或酯(例如US3,845,217中所述)以及菸鹼複合物。菸鹼鹽類優選，但不限定，包括鹽酸菸鹼、二鹽酸菸鹼、硫酸菸鹼、單酒石酸菸鹼、雙酒石酸菸鹼、氯化菸鹼鋅和水楊酸菸鹼。而且術語「菸鹼」還包括菸鹼代謝物和菸鹼型化合物，優選，但不限定為可替寧、麥斯明菸草鹼、新菸鹼、去氫毒藜鹼、去甲菸鹼、β-菸鹼烯、β-降菸鹼烯和菸鹼-N-氧化物。
本文和權利要求中所用的術語「液體結晶相」具有物質熱力學穩定狀態的含義，這種狀態缺少短範圍的順序，因此不是真正的晶體，但具有長範圍的順序，因此不是液體或非結晶質。
本文這裡所用的術語「立方晶系液體結晶相」和「立方晶系相」具有等方性的液體結晶相的含義，其中它的長範圍順序特徵在於用X-射線衍射方法結合相圖研究所測定的一種可能立方空間組排列，所述研究方法對本領域技術人員是公知的。
本文所用的術語「六方晶系液體結晶相」或「六方晶系相」指的是一種各向異性的液體結晶相，它的長範圍順序特徵在於它的X-射線衍射揭示為二維圖。
本文和權利要求中所用的術語「L2-相」指的是一種理想的等方性溶液相，其特徵在於缺少長和短範圍順序並且與術語微乳液同義使用。
本文和權利要求中所用的「類型」的含義，即分別是I型或II型、或者同義相反(可逆)或正常晶相指的是無極性-有極性接觸面的曲度，按照本領域當前文獻中所用的術語，分別用對應於有極性或無極性組份的接觸面的正常方向所定義的。一旦增加極性組份的用量例如水稀釋由相的行為可以容易區分相的類型，一旦稀釋I型相併最後轉化成其他相例如正常膠粒而II型相將膨脹到水活性的特定點，在該點它們將會與任何又加入的極性組份例如水平衡。
本文和所附權利要求中所用的「粘附性」的含義指的是當有改變其狀態的可能時，例如從使用部位的環境吸收極性組份使它產生進一步的膨脹或者產生相的轉化，由此配製液體結晶相的能力。本領域技術人員會容易領會到這是在使用部位的環境中所討論製劑的相行為的結果，即它通過達到由與使用部位或表面建立的非共價鍵之前由它的熱力學游離程度引起通過驅動力達到緊密並置導致粘附性從而在熱力學和質量轉運意義上達到均勻。
本文和權利要求所用的術語「狀態的變化」指的是任何可變參數定義的相行為，用本領域技術人員所公知的Gibb相規則所表示。
本文和權利要求中所用的術語「熱力學穩定」指的是就其結構的完整性而言僅由化學降解所限定的穩定性的物理組合物。
在本申請中這些陰離子表面活性劑優選能夠形成利於形成液體結晶相的離子對或鹽類的那些。


圖1表示四組份相圖油酸-菸鹼(1∶1摩爾比)/單油精/水，說明油酸-菸鹼(1∶1摩爾比)/單油精/水混合物的各種物理相，它可用來預示本發明的技術方案。所示的相為薄層相形式1和5，可逆的六方晶系相形式2，L2相的微乳液形式3，固體結晶形式4，立方晶系相形式6和三相分散液區7。按照Landh，T.，J.Phys.Chem.98，8453-8467，1994使用小角度X-射線和極化顯微鏡進行相測定。一旦加入水溶液相的進程的例子顯示在8和9中。
圖2顯示了在USP漿溶解試驗中所進行的體外隨著時間(分鐘)菸鹼的釋放。表1中給出了樣品組合物。
圖3顯示了一種頰用貼劑裝置，它包括釋放襯裡1、任選的空腔2、本文所提到的任何一種液體結晶組合物的控釋基質3和背襯4。
圖4表示隨著時間(分鐘)菸鹼從表2中給出的液體結晶相中體外皮膚(豬背皮膚)滲透。該試驗是在有1.8cm2可變擴散區的Franz擴散細胞中進行的。該試驗是在室溫下和具有37攝氏溫度的受體相下進行的。把約180mg表中2樣品用於皮膚。使用對照溶液-分別是對照溶液1和2，由114mg菸鹼/g水(pH＝10.80)和114mg/g磷酸緩衝液(pH＝6.95)組成。
圖5顯示了菸鹼體外滲透到豬頰上皮的例子。表3中給出了所用液體結晶相的組合物。該試驗是在有1.8cm2可變擴散區的Franz擴散細胞中進行的。該試驗是在室溫下和具有37攝氏溫度的受體相下進行的。相應於每次試驗1mg菸鹼用量把約55mg表3的樣品用於頰上皮。表4中給出了試驗、條件和已滲透的菸鹼的平均流量。
圖6顯示了隨著時間(分鐘)從用本領域技術人員所公知的適當賦型劑的口香糖基質中配製的液體結晶相組合物中菸鹼的體外釋放。實施例8中給出了用帶有寶石符號的線表示的樣品1對應於商業上可獲得的由Pharmacia Upjohn生產的Nicorette2mg、用帶有方塊符號的線表示的樣品2的組合物以及用帶有三角符號的線表示的樣品3。試驗基本上是按照US5,087,424所述進行的。表1wt％的組份<

>表2wt％的組份<


>表3組份用量為克<

表4菸鹼的平均流量(μg/cm3/h±SD)(n＝3)(試驗1a，1b，1c，1d和2)*<

>*)1a人工唾液作供體相，立方晶系相上有背襯膜。
1b人工唾液作供體相，立方晶系相上無背襯膜。
1cpH7緩衝液作供體相，立方晶系相上有背襯膜。
1dpH7的緩衝液作供體相，立方晶系相上無背襯膜。
2沒有供體相，立方晶系相上有背襯膜。**)n＝2。
本發明的組合物包括活性藥物優選菸鹼。更具體地說，該組合物含有配製在液體結晶相或其任何前體或其產物和分散液優選但不限定為該液體結晶相、它們的前體或產物的膠體分散液中的菸鹼。特別是本發明包括控制釋放的組合物，其涉及生物活性化合物優選但不限定為在I型和II型立方晶系液體結晶相、I型和II型六方晶系液體結晶相、I型和II型中間液體結晶相和薄層相中的製劑，在所有情況中不管空間組排列如何且所述該液體結晶相的前體或產物包括當在製劑使用時或過程中通過誘導的變化或通過對一種或多種可變狀態限定的系統具有作用的物理和化學性質變化而發生的變化而採用的任何不同相或其混合物。
前體和產物向包括除上述液體結晶相外的任何不具有液體結晶相特徵的相，包括，但不限定為，固相、I型和II型膠束的溶液相、包括海綿相(L3相)的雙層型溶液相，L2相以及真溶液。
優選本發明組合物涉及所述的液體結晶製劑或其前體和產物在菸草替代物、吸菸戒斷和吸菸替代方面的用途。更具體地說，當該液體結晶製劑或其前體和產物以本領域技術人員所公知的藥物輸送的適當裝置和劑型經皮和通過黏膜單獨使用時，它們可用於所述治療中。前面所述的液體結晶製劑或其前體和產物能夠被用於膏劑、貼劑、口香糖、錠劑或者其他用來組合或結合該液體結晶製劑或其前體和產物的裝置。更具體地說，前述的液體結晶製劑或其前體和產物優選用作菸鹼的經皮劑型和菸鹼的頰劑型或其結合。最優選的是，該液體結晶製劑或其前體和產物可適用於以幾種劑型口腔輸送菸鹼，這些劑型包括，但不限定為，口香糖、錠劑、舌下片和貼劑，包括用作溼的或可嚼的菸草替代品的劑型。該液體結晶製劑或其前體和產物的前述組合物可用於包衣原料載體系統，這些載體系統包括，但不限定為，惰性載體。最優選的是，該包衣用在澱粉顆粒或粉劑或者塑性或其他聚合物質上。
前述分散的液體結晶製劑或其前體和產物的菸鹼製劑包括優選但不限為菸鹼的生物活性劑，其中液體結晶相、其前體或其產物優選但不限於適合於鼻用噴霧劑或滴鼻劑和口用噴霧劑和滴劑的膠體顆粒。這種分散的液體結晶製劑、其前體和產物優選但不限於I型和II型立方晶系液體結晶相、I型和II型六方晶系液體結晶相、I型和II型中間液體結晶相和薄層相，在各種情況中不考慮空間組的排列下，且該液體結晶相的前體或產物包括在採用或使用該製劑的過程中通過對一種或多種狀態變化限定系統具有作用的物理或化學性質的變化而產生的誘發變化或變化而採用的任何不同相或它們的混合物。採用本領域技術人員所公知的各種破碎方法可以很容易生產前述液體結晶相或其混合物或其前體或產物的穩定分散顆粒。最好是同時形成前述液體結晶相或其混合物或其前體或產物的穩定的膠體分散液。前述液體結晶相或其前體或產物的含有菸鹼的膠體顆粒製劑能夠用於鼻和口/舌下滴劑和噴霧劑和肺的氣霧劑或者其他用於組合或結合該液體結晶製劑、前體和產物的裝置。更具體地說，前述液體結晶製劑、前體和產物最好是以用於鼻、肺或口給藥菸鹼的劑型或與之結合的劑型使用。
本發明組合物菸鹼的共配物質，優選但不限於局部表面用止痛劑。該組合物包括的局部止痛劑選自於下列非限定型舉例，苯甲醇(bensylalcohol)、苯佐卡因、三氯叔丁醇、氯普魯卡因、丁香、丁香酚、利多卡因、鹽酸利多卡因、甲哌卡因、苯酚、丙胺卡因、普魯卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因和水楊醇或它們的混合物。該組份優選在溶液中或前述液體結晶相、其前體或產物和其膠體分散液中配製。該製劑具有降低與源於菸鹼局部刺激有關或引起的副作用，這是因為阻斷了被菸鹼佔據的外周疼痛受體。
更具體講，本發明組合物包括一種或多種表面活性劑，優選，但不限定為，一種或多種極性脂質，其選自於糖脂類、磷脂類、單甘油酯類和二甘油酯類或其混合物的非限定性組中，優選那些本領域技術人員所公知的極性脂類，從而形成與狀態變數所定義的任何因素平衡的液體結晶相。
更具體講，本發明組合物包括一種或多種生物活性劑，優選菸鹼，一種或多種單甘油酯類且最好選自於，但不限定於，由棕櫚酸、油酸、亞油酸、亞麻酸和花生四烯酸的甘油酯組成的組中。最優選的是油酸甘油酯。除了普通藥用賦型劑外，任選的組份包括，但不限於一種或多種脂肪酸類且最好選自於，但不限定為，硬脂酸、棕櫚酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸的組中，一種或多種極性溶液，如含水溶液、甘油或丙二醇或其混合物，一種或多種局部止痛劑，所有組份的相對用量是使製劑形成或能夠通過任何狀態變數的組合、溫度和壓力或其組合形成液體結晶相。此外，所用的藥用賦型劑一般包括如矯味劑、甜味劑、緩衝劑、防腐劑和沒有脫離本發明構思的可加入的那些組份。
本發明的技術方案、實施和生產組合物的方法將由下列非限定性實施例來進一步詳細說明。實施例1按照下列組份在室溫下混合單油酸甘油酯、油酸、菸鹼、甘油purm和水。上述實施例可以用不同方法製備。

一種方法如下向單油酸甘油酯中加入油酸並使混合物形成溶液並向其中加入菸鹼。向這樣得到的溶液中加入甘油並使該混合物形成溶液，再加水形成立方晶系的液體結晶相。
本說明書中本發明組合物可以許多不同的方法用於菸草的替代品、替代和戒斷治療。把該組合物置於粘附性凝膠中，直接塗在口黏膜，通過該部位運送菸鹼。把該組合物融化並倒入如圖3詳細說明的貼劑裝置，塗到所需的表面作用部位如內頰，在該部位釋放菸鹼。實施例2按實施例1中所述製備表1的組合物。用商業上可得到的裝置按照USP的溶解測試來測定在磷酸緩衝液(pH7.0)中從組合物中菸鹼的體外釋放。結果顯示在圖2中。
很容易測到組合物控制釋放速率。重要因素是菸鹼和油酸的比例和水的含量。這表明本發明能夠用於控制菸鹼的釋放速率。實施例3按照下列組份混合單油酸甘油酯、油酸、苯甲醇、菸鹼和水。

用不同的方法能夠製備上述實例。一種方法如下向固體單油酸甘油酯中加入油酸和苯甲醇並且使得該混合物形成溶液，再向其中加入菸鹼。向所得到的溶液中加水並使該混合物形成I型的六方晶系液體結晶相。
本說明書中本發明組合物可以許多不同的方法用於菸草的替代品、替代和戒斷治療。把該組合物置於粘附性凝膠中，直接塗在頰黏膜，通過該部位運送菸鹼。把該組合物融化並倒入如圖3詳細說明的貼劑裝置，塗到所需的表面作用部位如內頰，在該部位釋放菸鹼。實施例4以下列比例混合單油酸甘油酯、油酸、苯佐卡因和菸鹼:


用不同的方法能夠製備上述實例。一種方法如下向固體單油酸甘油酯中加入油酸和菸鹼並且使得該混合物形成溶液，再向其中加入苯佐卡因並使其溶解。向所得到的溶液中加入片劑中所用水總量的四份之一水並使該混合物形成I型的六方晶系液體結晶相，一旦自發形成穩定的膠體分散液就向其中加入剩餘的水。本說明書中本發明的組合物可以按照下列舉例的許多不同的方法用於菸草的替代品、替代和戒斷治療。該組合物可以使用標準鼻腔給藥菸鹼的裝置滴入和噴入。為了相似目的，它可用作口腔滴劑或噴霧劑。而且，它可以用本領域技術人員公知的標準裝置形成液體氣霧劑，顆粒大小在適合於肺部通過黏膜運送菸鹼的膠體顆粒大小的範圍。實施例5混合苯甲醇和菸鹼形成溶液，再向其中加水得到最終組合物

上述例子可以用不同的方法製備並且能夠加入任選的組份如防腐劑、緩衝液、甜味劑和矯味劑。採用定量噴霧裝置如US4,579,858中所述的能夠運送該組合物到鼻黏膜的裝置用於菸草替代品、替代和戒斷治療。而且，該組合物可以相似地用作口腔噴霧劑來把溶液直接用於口腔區域和其黏膜內襯上。實施例6按照上述實施例1所述製備表2的組合物並測定菸鹼體外的皮膚滲透。結果顯示在圖4中並按照圖例所示設計試驗。很容易觀察到本發明能夠用於菸鹼的皮膚控制滲透。實施例7按照實施例1所述製備表3的組合物並測定菸鹼體外在豬頰上皮的滲透。結果顯示在圖5中，平均菸鹼流量收集在表4中。在表4中圖例中給出了試驗設計。由此很容易想到本發明通過體外的豬頰上皮提供了菸鹼的控制釋放和控制流量和滲透。實施例8把如下的組份與凝膠基質和如下舉例的任選矯味劑混合併用常規方法處理的適當技術得到可嚼凝膠<


按照US5,087,424所測定的從上述可嚼凝膠製劑中體外菸鹼的釋放以及Nicorette2mg的釋放一起顯示在圖6中。本領域技術人員很容易想到該組合物能夠控制菸鹼的釋放。也很容易觀察到把前體用於本文所公開的液體結晶相中，這種情況下，通過狀態變數的變化而發生變化的，其中的狀態變數選自於化學組份、優選含水活性或體溫或其組合。
從圖1中還可以看到本發明的另一方面。
圖1顯示了一種三角形圖，用於詳細說明四種組份系統的相行為，這四種組份為油酸菸鹼、單油酸甘油酯和水。圖1所示的非限定性相行為例子表明油酸和菸鹼的摩爾比為1∶1。其他比例也是可用的。
該圖中也顯示了一些用圖表示的各組份所形成的物理相。這些相例如可以是富含水的一維薄層液體結晶相1、II型六方晶系液體結晶相2、自由流動的液相3、固體結晶相4、少水的一維薄層液體結晶相5和三維立方晶系的II型液體結晶相6。
從該圖中可以看到線8所示的相3組份將與水或任何極性溶劑如唾液或任何其他體液接觸並有效地朝線8所示的水角改變製劑的物理狀態。這樣一旦它採用II型的六方晶系液體結晶相通過把自由液體組份暴露給更多的水將增加了它的粘度並且隨後進入多相區域(圖1中沒有顯示)到最後進入三組份相區域，其中按照線8給出的組份該三組份相區域中立方晶系液體結晶相與薄層相1共存。在三相區域中立方晶系液體結晶相6很容易分散並形成被薄層相1所包圍的小顆粒。
正如本領域技術人員所知道的，通過沿圖1線8所示吸附水並連續改變物理狀態獲得並顯著增加了表面如口腔黏膜內襯的粘附性。
如線9所示一旦吸收或增加水帶有線9所示的相似固體結晶相4會通過連續的物理變化最終進入線8所示的前述三相區域。
以上已經公開了含有菸鹼的液體結晶相在菸草替代品或菸草替代和吸菸戒斷的用途。無論如何，本領域技術人員可利用所述相治療其它症狀如Alzheimer病、Parkinson病和潰瘍性結腸炎。
權利要求
1.降低與菸鹼有關的局部刺激的組合物，它含有菸鹼和局部止痛劑或局部止痛劑的混合物。
2.一種組合物，它含有菸鹼、一種或多種極性脂質體和一種或多種陰離子表面活性劑，其用量足以在放入極性溶劑中時形成液體結晶相或其前體或產物。
3.按照權利要求2所述的組合物，其中極性溶劑是含水溶液、甘油或丙二醇或其混合物。
4.按照權利要求2或3的任何一個所述的組合物，其中液體結晶相或其前體或產物是下列類型中的任何一種I型或II型立方晶系液體結晶相，I型或II型六方晶系液體結晶相，I型或II型中間液體結晶相，和薄層相，在所有情況中都不考慮空間組的排列，對該液體結晶相來說，前體或產物包括任何不同相或其混合物，正如按照在使用或使用該製劑過程中被這樣誘發的變化或通過具有對一種或多種狀態可變的限定系統作用的物理和化學性能發生的變化而所接受的，固體相，I型或II型膠束的溶液相，雙層溶液相，包括海綿相(L3相)、L2相、微乳液和真溶液。
5.按照權利要求2-4中的任何一個所述的組合物，其中一種或多種極性脂質體為單甘油酯類。
6.按照權利要求2-5中的任何一個所述的組合物，其中一種或多種陰離子表面活性劑為脂肪酸類。
7.按照權利要求6所述的組合物，其中一種或多種脂肪酸類選自於由硬脂酸、棕櫚酸、油酸、亞油酸、亞麻酸和花生四烯酸組成的組中。
8.按照權利要求7所述的組合物，其中脂肪酸為油酸。
9.按照權利要求1所述的組合物，還含有一種或多種單甘油酯類。
10.按照權利要求2-9中的任何一個所述的組合物，還含有局部止痛劑或局部止痛劑的混合物。
11.按照前面所述的權利要求中的任何一個所述的組合物，其中局部止痛劑選自於苯甲醇、苯佐卡因、三氯叔丁醇、氯普魯卡因、丁香、丁香酚、利多卡因、鹽酸利多卡因、甲哌卡因、苯酚、丙胺卡因、普魯卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因和水楊醇或其混合物。
12.按照權利要求11所述的組合物，其中局部止痛劑為苯佐卡因。
13.按照權利要求11所述的組合物，其中局部止痛劑為苯甲醇。
14.按照權利要求4-13中任何一個所述的組合物，其中一種或多種脂肪酸類選自於由硬脂酸、棕櫚酸、油酸、亞油酸、亞麻酸和花生四烯酸組成的組中。
15.按照權利要求4-13中任何一個所述的組合物，其中單甘油酯為單油精。
16.按照權利要求4-13中任何一個所述的組合物，其中單甘油酯為單亞油精。
17.按照前面權利要求中任何一個所述的組合物，任選還含有藥學上可接受的用於製藥的賦型劑。
18.按照權利要求17所述的組合物，其中任選藥學上可接受的賦型劑選自於由矯味劑、甜味劑、緩衝劑和防腐劑組成的組中。
19.按照權利要求17或18任何一個所述的組合物用於菸草替代品、取代菸草或戒菸。
20.按照權利要求17或18任何一個所述的組合物用來治療Alzheimer病、Parkinson病或潰瘍性結腸炎。
21.按照權利要求17-20中任何一個所述的組合物經鼻、頰、經皮、黏膜或肺給藥。
22.按照權利要求17-20中任何一個所述的組合物，是用鼻噴霧劑或凝膠、頰用噴霧劑、口香糖、片劑、錠劑、經皮貼劑、粘附劑或凝膠、頰用貼劑、或者對肺給藥的噴霧劑或氣霧劑給藥的。
23.按照權利要求17-20中任何一個所述的組合物，是在人耳後經皮給藥的。
24.一種製備含有菸鹼組合物的方法，它包括把菸鹼與一種或多種極性脂質體和一種或多種陰離子表面活性劑以足夠量混合，這種用量足以在放入極性溶劑中時形成液體結晶相或其前體或產物。
25.按照權利要求24所述的方法，其中一種或多種極性脂質體為單甘油酯類。
26.按照權利要求24或25中任何一個所述的方法，其中一種或多種陰離子表面活性劑為脂肪酸類。
27.按照權利要求26所述的方法，其中一種或多種脂肪酸類選自於由硬脂酸、棕櫚酸、油酸、亞油酸、亞麻酸和花生四烯酸組成的組中。
28.按照權利要求27所述的方法，其中脂肪酸為油酸。
29.按照權利要求25-28中任何一個的方法，其中單甘油酯為單油精。
30.按照權利要求25-28中任何一個的方法，其中單甘油酯為單亞油精。
31.按照權利要求24-30中任何一個的方法，其中把局部止痛劑或局部止痛劑的混合物和其他組份混合。
32.按照權利要求31所述的方法，其中局部止痛劑選自於苯甲醇、苯佐卡因、三氯叔丁醇、氯普魯卡因、丁香、丁香酚、利多卡因、鹽酸利多卡因、甲哌卡因、苯酚、丙胺卡因、普魯卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因和水楊醇或其混合物。
33.按照權利要求32所述的方法，其中局部止痛劑為苯佐卡因。
34.按照權利要求32所述的方法，其中局部止痛劑為苯甲醇。
35.一種實現停止使用菸草或獲得菸草取代的方法，它包括把權利要求1-23中任何一個所述的組合物對需要治療的患者給藥。
36.一種治療Alzheimer病、Parkinson病或潰瘍性結腸炎的方法，它包括把權利要求1-23中任何一個所述的組合物對需要治療的患者給藥。
全文摘要
在液體結晶類和其膠體溶液和其前體或產物中的菸鹼極性脂質製劑,其中所述的膠體溶液和其前體或產物是當與體液接觸和/或體溫影響時能夠被轉化成液體結晶或液體結晶的混合物,是作為適合於如吸菸戒斷和/或替代療法中的菸鹼的控制釋放基質起作用的。所公開的該液體結晶或其分散液或它們的前體或產物的組合物含有煙減和抗刺激藥劑或局部止痛劑,或者那些減少菸鹼局部刺激並遮蓋其味道的物質的任意組合。可以使用的給藥途徑和裝置包括經頰,使用由液體結晶類、其分散液或者其前體或產物配製成的口香糖,使用黏膜粘合的液體結晶、其分散液或其前體的頰用粘附劑、凝膠和貼劑,使用該液體結晶分散液其前體或產物的口用噴霧劑,使用該液體結晶或其分散液、其前體或產物的鼻用噴霧劑和凝膠,在粘附劑、貼劑和凝膠中局部使用該液體結晶或其前體或產物。
文檔編號A61P25/28GK1278174SQ9881064
公開日2000年12月27日 申請日期1998年9月15日 優先權日1997年9月25日
發明者S·B·安德森, S·喬恩, T·蘭德 申請人:法瑪西雅和厄普約翰公司