一種合成拉科醯胺的新方法
2023-05-28 23:07:31
專利名稱:一種合成拉科醯胺的新方法
技術領域:
本發明涉及一種改進的製備(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)的方法。
背景技術:
(R) -2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺(推薦的INN 拉科醯胺lacosamide) 是可用於治療癲癇症和疼痛的抗驚厥藥。US6048899公開了兩種製備該化合物的方法。 CN200580024175公開了另一種合成該化合物的方法。US6048899的方法2中包括形成苄胺然後0_甲基化。然而,該方法產生多種雜質, 必須通過色譜法出去,這在工業化上不實用。而且,單個步驟的產率僅為80-85%。US6048899的方法1中包括N-保護的D-絲氨酸0_甲基化讓後形成苄醯胺、N-去保護和N-乙醯化。儘管該方法比方法1有較大改進,但具有較大缺陷。最重要的是,使用氧化銀和甲基碘將N-保護的D-絲氨酸0-甲基化不實用,成本昂貴,並且導致部分外消旋化 (約15%),使得該步驟的產率低至79%。而且,極難將(R)-2-乙醯胺基-N-苄基-3-甲氧基丙醯胺製備期間的S-對映體除去。CN200580024175的方法使用硫酸二甲酯作為N-保護的D-絲氨酸0-甲基化試劑, 通過在有機金屬化合物,優選有機鋰化合物的存在下進行,另一種可供選擇的路線為,通過相轉移催化作用的反應0-甲基化,甲基化試劑為硫酸二甲酯。CN200580024175的方法解決了 US6048899中0-甲基化的問題,不導致形成甲基酯或者形成大量外消旋產物,收率91%。 但是使用劇毒品硫酸二甲酯作為甲基化試劑,不僅對人體健康有著極大危害,而且在反應過程中需要大量強鹼,造成設備腐蝕,產生大量廢鹽。
發明內容
為了解決現有技術存在的上述問題,本發明提出一種合成拉科醯胺的新方法,其用綠色環保的0-甲基化試劑,替代硫酸二甲酯,解決了現有技術中存在的問題。本發明可通過以下技術方案予以解決一種合成拉科醯胺的新方法,包括以單步反應使式(I)的化合物0-甲基化
權利要求
1.一種合成拉科醯胺的新方法,包括以單步反應使式(I)的化合物0-甲基化□ 乂式 I \NCOOHH製得式(II )的化合物 ^^ OMe口 式ΠRxNCOOHH其特徵在於所述的O-甲基化在有機金屬化合物存在下通過向N-保護的絲氨酸加入碳酸二甲酯實現。
2.根據權利要求1所述的一種合成拉科醯胺的新方法,其特徵在於所述有機金屬化合物為有機鋰化合物。
3.根據權利要求2所述的一種合成拉科醯胺的新方法,其特徵在於所述有機鋰化合物是烷基鋰化合物。
4.根據權利要求3所述的一種合成拉科醯胺的新方法,其特徵在於 所述烷基鋰化合物為丁基鋰、甲基鋰或芳基鋰。
5.根據權利要求2所述的一種合成拉科醯胺的新方法,其特徵在於 所述有機鋰化合物為叔丁基鋰或正丁基鋰。
6.根據以上權利要求1-4中任一項所述的一種合成拉科醯胺的新方法,其特徵在於 在有機金屬化合物存在的情況下O-甲基化在o-io°c下反應IO-M小時。全文摘要
本發明公開一種合成拉科醯胺的新方法,包括以單步反應使式的化合物O-甲基化製得化合物其中O-甲基化在有機金屬化合物存在下通過向N-保護的絲氨酸加入碳酸二甲酯實現。本發明其通過採用無毒、綠色環保的碳酸二甲酯作為甲基化試劑,不會對人體、工藝設備產生危害,且產率高。
文檔編號C07C237/06GK102249947SQ20101017831
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月18日 優先權日2010年5月18日
發明者張俊傑 申請人:上海一誠醫藥科技有限公司