喹諾酮抗微生物劑、其組合物和應用的製作方法

2023-06-14 08:00:21 2

專利名稱：喹諾酮抗微生物劑、其組合物和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的抗微生物化合物、其組合物和應用。
交互參照根據美國法典第119(e)編第35項權利，本申請要求以1997年9月15日提交的美國臨時申請No．60／058，891為優先權基礎。
背景化學和醫藥文獻中記述了大量據稱具有抗微生物作用(即能夠破壞或抑制細菌等微生物的生長或繁殖)的化合物。例如，M．Grayson編的Antibiotics，Chemotherapeutics，and Antibacterial Agents for Disease Control(1982)和E．Gale等的The Molecular Basis of Antibiotic Action(1981年第二版)中記述了這些抗菌劑及其它抗微生物劑。
這些抗菌劑的作用機制各不相同。但是，它們一般被認為按下述方式中的一種或幾種起作用抑制細胞壁的合成或修復；改變細胞壁的透過性；抑制蛋白質合成；或抑制核酸的合成。例如，β-內醯胺類抗菌劑通過抑制細菌必需的青黴素結合蛋白(PBP)而起作用，該蛋白負責細胞壁的合成。作為另一個例子，喹諾酮類至少部分地通過抑制細菌DNA合成而阻止細菌細胞複製。抗微生物劑的藥理特性及其對特定臨床應用的適用性大不相同。例如，各類抗微生物劑(以及同一類中的不同成員)在1〕抗不同類型微生物的相對療效、2〕產生微生物耐藥性的難易和3〕其藥理特性(如生物可利用率和生物體內分布)方面可能各不相同。所以，在給定的臨床情況下選擇合適的抗菌劑(或其它抗微生物劑)需要分析多種因素，包括有關的微生物種類、要求的給藥方式和待治感染的部位和其他需要考慮的事項。
但是，許多這類開發改進的抗微生物劑的努力都未能得到明確的結果。事實上，就抗微生物活性譜、避免微生物耐藥性和藥理特性而言，幾乎未開發出真正被臨床認可的抗微生物劑。因此，仍需要對耐藥性微生物有效的廣譜抗微生物劑。
在本領域中，已知某些1，4-二氫喹諾酮、1，5-二氮雜萘或相關的雜環部分具有抗微生物活性並在下述文獻中有敘述R．Albrecht，Prog．Drug Research，Vol．21，p．9(1977)；J．Wolfson等，″氟喹諾酮結構、作用機制和耐藥性、體外活性譜(The FluoroquinolonesStructures，Mechanisms of Action and Resistance，and Spectra of Activity In Vitro)″，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Vol．28，p．581(1985)；G．Klopman等，Antimicrob．Agents Chemother．Vol．31，p．1831(1987)；M．P．Wentland等，Ann．Rep．Med．Chem．Vol．20，p．145(1986)；J．B．Cornett等，Ann.Rep．Med．Chem．Vol．21，p．139(1986)；P．B．Fernandes等，Ann．Rep．Med．Chem．Vol．22，p．117(1987)；A．Koga等，″抗微生物的6，7-和7，8-二取代的1-烷基-1，4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸的結構-活性關係(Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6，7-and 7，8-Disubstituted 1-alkyl-1，4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids″，J，Med．Chem．，Vol．23，pp．1358-1363(1980)；J．M．Domagala等，J，Med Chem．Vol．31，p．991(1988)；T．Rosen等，J，Med Chem．Vol．31，p．1586(1988)；T．Rosen等，J，Med Chem．Vol．31，p．1598(1988)；B．Ledoussal等，″非6-氟取代的喹諾酮抗微生物劑結構與活性(Non 6-Fluoro Substituted Quinolone AntibacterialsStructure and Activity)″，J，Med Chem．Vol．35，p．198-200(1992)；J．M．Domagala等，″含新的7-〔3-(1-氨基乙基)-1-吡咯烷基〕側鏈的喹諾酮抗微生物劑1-氨基乙基部分及其立體化學構型對效力和體內功效的影響(Quinolone Antibacterials Containing theNew 7-[3-(1-Aminoethyl)-l-pyrrolidinyl]Side ChainThe Effects ofthe 1-Aminoethyl Moiety and Its Stereochemical Configurations on Potency and in VivoEfficacy)″，J，Med Chem．Vol．36，p．871-882(1993)；Hagen等，″含7-〔3-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-吡咯烷基〕部分的新的喹諾酮的合成和抗微生物活性。具有優異的口用活性和低副作用潛力的革蘭氏陽性藥劑(Synthesis andAntibacterial Activity of New Quinolone Containing a 7-[3-(1-Amino-1-methylethyl)-1-pyrrolidinyl]Moiety．Gram Positive Agents with Excellent OralActivity and Low Side-Effect Potential)″，J，Med Chem.Vol．37，p．733-738(1993)；Cecchetti等，″對6-氨基喹啉的研究6-氨基-8-甲基喹諾酮的合成和抗微生物評價(Studies on 6-AminoquinolinesSynthesis and AntibacterialEvalution of 6-Amino-8-methylquinolones)″，J，Med Chem．Vol．39，pp．436-445(1996)；Cecchetti等，″作為抗菌化學治療中的新的前導化合物的強效6-去氟-8-甲基喹諾酮(Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolines as New LeadCompounds in Antibacterial Chemotherapy)″，J，Med Chem．Vol．39，pp．4952-4957(1996)；Hong等，″新的5-氨基-6-甲基喹諾酮抗微生物劑一個新種類的非6-氟喹諾酮(Novel 5-Amino-6-methylquinolone Antibacterialsa New Classof Non-6-fluoroquinolones)″，Bioorg．Of Med．Chem．Let．，Vol．7，PP．1875-1878(1997)；美國專利No．4，844,902(屬於Grohe，1989年7月4日)、5，072，001(屬於Hagen和Suto，1999年12月10日)、5，328，908(屬於Demuth和White，1994年7月14日)、5，457，104(屬於Bartel，1995年10月10日)、5，556，979(屬於Philipps等，1996年9月17日)；歐洲專利申請No．572，259(屬於Ube工業公司，1993年12月1日公布)、775，702(屬於Toyama Chem株式會社，1997年5月28日公布)；日本特許公報62／255，482(屬於Kyorin Pharm株式會社，1995年3月1日公布)。
喹諾酮的結構活性關係十多年來一直是詳細研究的課題。在這些研究的基礎上，本領域的技術人員已確定，在官能化的喹諾酮環的特定部位上的某些結構明顯地優於其他結構。例如，A．Koga等，″抗微生物的6，7-和7，8-二取代的1-烷基-1，4-二氫-4-酮基喹啉-3-羧酸的結構-活性關係(Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6，7-and 7，8-Disubstituted 1-alkyl-1，4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids″，J，Med．Chem．，Vol．23，pp．1358-1363(1980)揭示了6-和8-喹諾酮基位的非等價性和在6-喹諾酮基位取代的重要性。Koga似乎通過實例說明，6-氟、8-氫取代優於6-氫、8-氟或滷素。或許作為該領域的上述早期結構活性工作的結果，人們將焦點集中在6-氟化結構上以期找到下一代的喹諾酮。但這些尋找作為抗菌劑的喹諾酮的努力至今未得到令人滿意的結果。
過去，已有對抗生素治療的產生耐藥性的細菌感染的報導。這些細菌感染現在在發達國家已對公共衛生產生嚴重的威脅。越加嚴重的微生物耐藥性(這也許是長時間大量使用抗菌劑的結果)正日益引起醫學界的關注。「耐藥性」可定義為特定微生物種種群內的生物體的存在，這些生物體對特定抗微生物劑的作用較不敏感。該耐藥性尤其影響到醫院、養老院等通常有較高比率的感染和大量使用抗菌劑的環境。例如可參見W．Sander，Jr等，″可誘導的β-內醯胺酶使用更新的頭孢菌素的臨床和流行病學含義(Inducible Beta-lactamasesClinical and Epidemiologic Implications for Use of New er Cephalosporins)″，Reviews of Infectious Diseases，p．830(1988)。
已知病源性細菌可通過幾個明顯不同的機制而獲得耐藥性，這些途徑包括用細菌酶使抗生素失活(例如，β-內醯胺酶將青黴素和頭孢菌素水解)；用流出泵除去抗生素；通過變異和基因重組改變抗生素的目標(例如，淋病奈瑟氏球菌對青黴素的耐藥性)；從外界獲得易轉移的基因以產生耐藥性目標(例如，金黃色葡萄球菌對甲氧西林的耐藥性)。某些革蘭氏陽性病菌(如對萬古黴素有耐藥性的糞便腸球菌)實際上對所有市售的抗生素有耐藥性。
因此，已有的抗微生物劑在消除耐藥性威脅方面能力有限。因而，需要開發一種有商業價值的對耐藥性微生物有效的喹諾酮。
發明目的本發明的一個目的是提供對廣譜微生物(尤其是細菌)有效的抗微生物的喹諾酮和喹諾酮基化合物。
本發明的另一個目的是提供這樣的對有喹諾酮耐藥性的微生物有效的抗微生物劑。
發明概要本發明者已發現了一系列新的喹諾酮和喹諾酮基化合物，它們對耐藥性微生物有效並具有優於以往的顯著活性。此外，本發明者還發現，這些喹諾酮和喹諾酮基化合物對本領域認可的結構／活性關係提出了挑戰。
本發明涉及式1化合物或其光學異構體、非對映異構體或對映體、或者其藥用鹽、水合物或可生物水解的酯、醯胺或醯亞胺
式中，(a)X選自
(b)R1選自C3至約C5的環烴基、C1至約C2的烷基、C2至約C3的線性鏈烯基、C3至約C4的支鏈烷基或鏈烯基，所有這些烴基或環烴基部分是未被取代的或被1至3個氟取代；苯基，該苯基是未被取代的或被1至3個氟取代，或者在4位被一個羥基取代；(c)R3是氫或羥基；(d)R5選自氫、羥基、氨基、滷素、C1至約C2的烷基、C2鏈烯基和甲氧基，所有烴基部分是未被取代的或被1至3個氟取代；(e)R6選自氫、羥基、氨基羰基、溴、氰基、C1至約C2的烷基、C2至約C4的鏈烯基或炔基，所有這些烴基部分是未被取代的或被1至3個氟取代，或者這些甲基或乙基部分可任選地被一個羥基或一個氨基取代；(f)R8選自氯、溴、甲氧基、C1至約C2的烷基、C2至約C4的鏈烯基，所有這些烴基部分是未被取代的或被1至3個氟取代；(g)R7是連接在X的不與成環氮原子相鄰的成環碳原子上的氨基，該氨基是未被取代的或者被一個或二個C1至約C3的烷基取代；或者是氨基烷基，它連接在X的任一個成環碳原子上，是被一個氨基取代的C1至約C3的烷基，所述氮基是未被取代的或者被一個或二個C1至約C3的烷基取代；(h)各R9獨立地選自氫、C1至約C4的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C3至約C6的稠環烴或螺環烴，所有這些烴基部分是未被取代的或被1至3個氟取代；(j)(g)中所述的R7部分和(h)中所述的R9部分可自由選擇地進行連接，從而與(a)中所示的含氮的環形成稠環或螺環，該稠環或螺環包含2至約5個成環碳原子和0或1個成環氮原子，但如果這些環是稠合的，則R8最好不是氯或溴；此外，本發明還包括併入了本發明化合物或將本發明化合物作為原料的化合物。
業已發現，本發明的化合物和含有這些化合物的組合物是抗廣譜病原微生物的有效的抗微生物劑，其優點是，對微生物耐藥性的敏感性小、毒性低、藥理特性改善。
發明的描述本發明包括某些化合物、劑型和將這些化合物給藥於人或其他動物對象的方法。因此，用於本發明的具體化合物和組合物必須是合乎藥學要求的。在本文中，這樣的「合乎藥學要求的」(亦即「藥用的」)成分是適用於人和／或動物而不會有不適當的不良副作用(如毒性、刺激性和過敏反應)，即具有合理的療效／風險比。
術語表除非另有說明，在本申請中，下列術語具有所示含義。
「烷基」是指具有1至8個碳原子(以1至4個為佳)、未被取代的或被取代的、直鏈或支鏈的飽和烴鏈基。較佳的烷基包括(例如)甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。
「鏈烯基」是指具有2至8個碳原子(以2至4個為佳)、具有至少一個(最好僅一個)碳碳雙鍵的、未被取代的或被取代的、直鏈或支鏈的烴鏈基。
「炔基」是指具有2至8個碳原子(以2至4個為佳)、具有至少一個(最好僅一個)碳碳叄鍵的、未被取代的或被取代的、直鏈或支鏈的烴鏈基。
「烴基」包括上面定義的烷基、鏈烯基和炔基，除非另行具體限定為它們中的一個或二個或有其他限定。當烴基用作其他術語中的一部分時，保持上述含義。其例子見下(例如，亞烴基、滷代烴基)。在這些術語中，烴基可被烷基、鏈烯基或炔基中的任一個替換，從而使其含義變窄。
「亞烴基」是指烴雙基。較佳的亞烴基包括亞乙基和亞甲基。
「氨基」是指未被取代的或取代的-NH2。
「滷代烴基」是指被一個或多個滷素(氟、氯、溴、碘)取代的烴基。因此，氟代烴基是滷代烴基的亞屬的一個例子。
「雜原子」是指氮原子、硫原子或氧原子。含有一個或多個雜原子的基團可含有不同的雜原子。
「雜烴基」是指具有2-8個成鏈原子的未被取代的或取代的鏈基團，成鏈原子中包含碳原子和至少一個雜原子。
「碳環」是指未被取代的或取代的、飽和的、不飽和的或芳香族的烴環基團。碳環可以是單環或稠環、橋環或螺環多環體系。單環具有3至9個原子，以3至6個為佳。多環具有7至17個原子，以7至13個為佳。
「環烴基」是指飽和或不飽和的，但不是芳香族的碳環基團。較佳的環烴基是飽和的，包括環丙基、環丁基和環戊基，尤其是環丙基。
「雜環」是指未被取代或被取代的、飽和、不飽和或芳香族的環基，在成環原子中包含碳原子和一個或多個雜原子。雜環可以是單環或稠環、橋環或螺環多環體系。單環雜環具有3至9個(以3至6個為佳)碳原子和雜原子。多環具有7至17個(以7至13個為佳)原子和雜原子。
「芳基」是指未被取代的或被取代的芳香族碳環基團。較佳的芳基包括(例如)苯基、2，4-二氟苯基、4-羥基苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基和萘基。較佳的芳基取代基包括氟和羥基。
「雜芳基」是指未被取代的或被取代的芳香族雜環基團。較佳的雜芳基包括(例如)噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、哌嗪基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基和四唑基。
「烴氧基」是指具有烴鏈取代基的氧基，其中的烴鏈是烴基(即，-O-烴基或-O-烷基)。較佳的烷氧基是飽和的，包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
「烴氨基」是指具有一個或兩個烴基取代基的氨基(例如，-NH-烴基)。烴基最好是飽和的，包括(例如)甲基和乙基。
「芳基烴基」是指被芳基取代的烴基。較佳的芳基烴基包括苄基和苯乙基。
「芳基氨基」是指被芳基取代的氨基(例如，-NH-苯基)。
「芳氧基」是指具有芳基取代基的氧基(例如，-O-苯基)。
「醯基」或「羰基」是指由羧酸脫去羥基而形成的基團(例如，R-C(=O)-)。較佳的基團包括(例如)甲醯基和烷基醯基部分(如乙醯基和丙醯基)。
「醯氧基」是指具有醯基取代基的氧基(即，-O-醯基)；例如，-O-C(=O)-烷基。
「醯基氨基」是指具有醯基取代基的氨基(例如，-NH-醯基)；例如，-NH-C(=O)-烷基。
「滷」、「滷素」或「滷化物」是指氯、溴、氟或碘基團。
此外，本文所稱的「低級」烴基部分(例如，「低級」烴基)是指由1至4個(以1至2個為佳)碳原子構成的烴鏈。
「藥用鹽」是指在本發明化合物的任意的酸性基團(例如羧基)上形成的陽離子鹽，或在任意的鹼性基團(例如氨基、烴氨基、二烴基氨基、嗎啉基等)上形成的陰離子鹽。由於本發明的許多化合物是兩性離子，因此，任何一種鹽都是可能的和合乎要求的。許多此類鹽是本領域已知的。較佳的陽離子鹽包括鹼金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)和有機鹽(如銨鹽)。較佳的陰離子鹽包括滷化物、磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽等。在這些鹽中，還包括加成鹽，加成鹽可為沒有光學中心的化合物提供光學中心。例如，手性酒石酸鹽可由本發明的化合物製備，該定義包括這些手性鹽。上述鹽應是在給藥於患者-動物、哺乳動物或人的劑量水平上無毒的。
本發明的化合物具有足夠的鹼性，可形成酸加成鹽。本發明的化合物既可以游離鹼的形式使用，也可以酸加成鹽的形式使用，二種形式均在本發明的範圍內。在某些情況下，酸加成鹽更便於使用。在實踐中，活性化合物的鹽形式的使用與鹼形式的使用常常相等。用來製備酸加成鹽的酸宜包括那些在與游離鹼混合時會形成藥用鹽的酸。這些鹽具有在藥用劑量水平上對動物生物體(如哺乳動物)較無害的陰離子，這樣，游離鹼固有的有益特性不會受到任何由酸的陰離子引起的副作用的損害。
合適的酸加成鹽的例子包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、乳酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、環己烷氨基磺酸鹽等。然而，本發明範圍內的其他合適的藥用鹽有由其他無機酸和有機酸衍生而來的藥用鹽。鹼性化合物的酸加成鹽可用幾種方法製備。例如，可將游離鹼溶解在含合適酸的水性醇溶液中，然後將溶液蒸發，分離出鹽。或者，可通過游離鹼與酸在有機溶劑中反應而製備，這樣，鹽直接分離出來。當鹽難以分離時，可用第二種有機溶劑進行沉澱，或可通過將溶液濃縮而得到。
雖然鹼性化合物的藥用鹽是較佳的，但所有酸加成鹽均在本發明的範圍內。所有酸加成鹽可用作游離鹼形式的來源，即使僅需要將特定鹽本身作為中間體產物。例如，當僅為了純化或鑑定的目的而形成鹽時，或當將其用作通過離子交換步驟來製備藥用鹽的中間體時，這些鹽明顯地屬於本發明的一部分。
「宿主」是指可維持微生物的底物，它宜是活的有機體，較好的是，它是動物，更好的是，它是哺乳動物，最好是人。
「可生物水解的醯胺」是指氨基醯基、醯基氨基或本發明化合物的其他醯胺，這些醯胺基本上不會(最好是不會)影響本發明化合物的活性或者這些醯胺可容易地在體內被宿主轉換成活性化合物。
「可生物水解的醯亞胺」是指本發明化合物的醯亞胺，這些醯亞胺基本上不會(最好是不會)影響本發明化合物的活性或者這些醯亞胺可容易地在體內被宿主轉換成活性化合物。較佳的醯亞胺是羥基醯亞胺。
「可生物水解的酯」是指本發明化合物的酯，這些酯基本上不會(最好是不會)影響本發明化合物的抗微生物活性或者這些酯可容易地在體內被宿主轉換成活性化合物。許多此類酯是本領域已知的，例如在1988年11月8日公布的屬於Johnston和Mobashery的美國專利No．4，783，443中有描述(該專利在此引作參考)。這些酯包括低級烴基酯、低級醯氧基烴基酯(例如乙醯氧甲酯、乙醯氧乙酯、氨基羰基氧基甲酯、新戊醯氧基甲酯和新戊醯氧基乙酯)、內酯(例如2-苯並[c]呋喃酮基酯和硫代苯酞基酯)、低級烴氧基醯氧基烴基酯(例如甲氧基羰基氧基甲酯、乙氧基羰基氧基乙酯和異丙氧基羰基氧基乙酯)、烴氧基烴基酯、膽鹼酯和烴基醯基氨基烴基酯(例如乙醯氨基甲酯)。
對式1化合物具體被護形式和其他衍生物的舉例說明不應認為是對其進行限定。應用其他有用的被護基團、鹽形式等是技術人員在能力範圍內能做到的事。
此處所稱的「光學異構體」、「立體異構體」和「非對映異構體」具有標準的本領域認可的含義(參見Hawley＇s Condensed Chemical Dictionary第11版)。
本發明化合物可具有一個或多個手性中心。其結果是，例如使用手性原料、催化劑或溶劑，可選擇性地製備一種光學異構體(包括非對映異構體和對映體)，也可同時製備二種立體異構體或二種光學異構體(包括非對映異構體和對映體)(外消旋混合物)。由於本發明的化合物可作為外消旋混合物、光學異構體(包括非對映異構體和對映體)或立體異構體的混合物存在，因此，它們可用已知的方法(如手性拆分法、手性色譜法等)分離。
此外，已被認可的是，一種光學異構體(包括非對映異構體和對映體)或立體異構體可能具有優於另一種光學異構體的性能。因此，當公開和要求保護本發明時，當公開一種外消旋混合物時，清楚地意味著同樣地已公開了和要求保護其各種異構體(包括非對映異構體和對映體)或基本上沒有其他異構體的立體異構體。
在本文中，喹諾酮衍生物包括喹諾酮的前藥或由喹諾酮製得的活性藥物。較好的是，這樣的衍生物包括可任選地通過間隔基而共價地連接在喹諾酮上的內醯胺(例如頭孢烯(cephem)、碳雜頭孢烯(carbacephem)、青黴烯(penem)和單內醯胺等)。根據本說明書中給出的啟示，技術人員會明白這些衍生物及其製造方法和應用。
本發明的化合物
在式1中，X選自
較佳的X包括上述吡咯烷環基或上述哌啶環基或上述氮雜環丁烷基；更優選吡咯烷環基。
在式1中，R1包括某些烴基、環烴基和芳基部分。R1環烴基部分含約3-5個成環碳原子，以3個碳原子為佳。R1環烴基部分宜是飽和的或有一個雙鍵；更好的是，R1環烴基是飽和的(環烷基)。R1線性烷基含1至約2個碳原子，以甲基和乙基為佳，乙基更佳。R1線性鏈烯基含2至約3個碳原子，以乙烯基為佳。R1支鏈烷基和鏈烯基含3至約4個碳原子，以支鏈烷基為佳，還優選異丙基、異丙烯基、異丁基、異丁烯基和叔丁基。在本段落中所述的所有烴基(烷基、鏈烯基和炔基)或環烴基部分是未被取代的或被1至約3個氟部分取代。R1芳基部分包括未被取代的或被1至約3個氟取代的或在4位被一個羥基取代的苯基；以被取代的苯基為佳。較佳的R1選自環丙基、乙基、被1-3個氟取代的苯基和4-羥基苯基；以2，4-二氟苯基為佳，環丙基或乙基更佳。
在式1中，R3是氫或羥基，R3最好是羥基。當R3是羥基時，它及其所連接的羰基是羧酸部分。同樣地，它是形成本發明化合物的上述藥用鹽、可生物水解的酯、氨基醯化物和醯胺的一個潛在的點。本發明包括在R3位具有所有這些變化的化合物。
在式1中，R5包括氫、氨基、滷素、羥基、甲氧基和某些烴基。R5烷基部分含1至約2個碳原子，以1個碳原子為佳。R5鏈烯基部分最好含2個碳原子。所有R5烴基和甲氧基部分是未被取代的或被1至約3個氟部分取代的。較佳的R5選自氫、羥基、氯、溴、氨基、甲基、單氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。更佳的R5選自氫、羥基、氨基和甲基，尤佳的是氫。
在式1中，R6包括氫、羥基、氨基羰基、溴、氰基和某些烴基。R6烷基部分含1至約2個碳原子，以甲基和乙基為佳，甲基更佳。R6鏈烯基和炔基部分含2至約4個碳原子(以2個碳原子為佳)和一個雙鍵或叄鍵(以雙鍵為佳)，優選乙烯基。所有R6烴基部分是未被取代的或被1至3個氟取代。R6甲基或乙基部分可任選地被一個羥基部分或一個氨基部分取代。較佳的R6選自氫、羥基、甲基、單氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。更佳的是，R6是氫。
在式1中，R8包括氯、溴、甲氧基、甲硫基和某些烴基。R8烷基部分含1至約2個碳原子，以甲基為佳。R8鏈烯基部分含2至約4個碳原子，優選乙烯基。所有R8烴基部分是未被取代的或被1至3個氟取代。較佳的R8選自氯、甲基、甲氧基、甲硫基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、單氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。更佳的R8選自被1-3個氟取代的甲基、甲氧基、甲硫基和氯，尤其優選甲氧基或甲硫基或氯。
在式1的X中，R7包括與不在成環氮原子鄰位的成環碳原子連接的氨基。這樣的R7氨基是未被取代的或被一個或二個具有1至約3個碳原子的烷基(以甲基或乙基為佳，甲基更佳)取代，較佳的氨基R7是未被取代的或被一個這樣的烷基部分取代。當X包含哌啶環時，R7最好是未被取代的或被取代的氨基部分。更佳的R7(尤其當X包含哌啶環時)是氨基或甲氨基。
R7還包括氨基烷基，所述烷基含1至約3個碳原子，以甲基、乙基或異丙基為佳，所述烷基被一個氨基取代，該氨基是未被取代的或被1或2個(以1個為佳)具有1至約3個碳原子的烷基(以乙基為佳，甲基更佳)取代。所述氨基烷基可連接在X的環的任一個碳上，較好的是，它連接在不在成環氮原子鄰位的碳上。R7最好是這樣的氨基烷基，尤其當R8是任意的未被取代的烴基或者當X包含哌啶環時。較佳的R7(尤其當X包含哌啶環時)選自氨基甲基、甲氨基甲基、1-氨基乙基、1-甲氨基甲基、1-氨基-1-甲基乙基和1-甲氨基-1-甲基乙基，更佳的是氨基甲基，尤佳的是1-氨基乙基。
R7的氨基部分是形成本發明化合物的藥用陰離子鹽的一個潛在的點，這些鹽包括在本發明的化合物中。較佳的鹽是與例如鹽酸、甲磺酸、甲酸或三氟乙酸的酸加成鹽。
在式1的X中，R9表示上述X的哌啶環、吡咯烷環和氮雜環丁烷的成環碳上的除R7之外的所有部分，這些部分包括氫和某些烴基。非氫的R9可以是在不與R7連接的各成環碳原子上的單取代基或二取代基，或者是在與R7連接的成環碳原子上的單取代基(即，X的各成環碳原子具有二個氫、一個氫和R7、一個氫和一個烴基、一個烴基和R7、或二個與其結合的烴基)。較好的是，2個以下的成環碳具有烴基R9取代基，更佳的是，僅一個成環碳具有烴基R9取代基，另一種較佳情況是，所有的R9是氫。
烴基R9(尤其是二烴基R9)最好與X的在成環氮原子鄰位的成環碳原子連接，尤其是當X包含吡咯烷環時。非氫的R9包括線性的、支鏈的或環狀(以線性的或支鏈的為佳，線性的更佳)的具有1至約4個碳原子的烷基，以甲基和乙基為佳，甲基更佳。非氫的R9包括線性的、支鏈或環狀(以線性的或支鏈的為佳，線性的更佳)的具有2至約6個碳原子(以2至約4個碳原子為佳)的的烯基和炔基，以乙烯基為佳。
二個烴基R9可連接在一起，從而與X的含氮的環形成稠環烴或螺環烴，該稠環或螺環具有約3-6個碳原子。這樣的稠環烴或螺環烴宜是飽和的或具有一個雙鍵，更優選飽和的。尤其優選螺環丙環。
所有這些R9烴基部分是未被取代的或被1至約3個氟部分取代，以未被取代的為佳。更佳的R9選自氫、甲基、二甲基、螺環丙基和乙基，更優選乙基、二甲基和螺環丙環，尤其優選氫。
R9可任選地與R7連接，從而與X的含氮的環形成稠環或螺環，該稠環或螺環具有2至約5個成環碳原子和0或1個成環氮原子(來自R7)。這樣的稠環或螺環可以是具有氨基或氨基烴基取代基的烴環，所述氨基來自R7；或者它可以是以R7氨基氮為成環氮原子的雜環。這樣的環可具有一個或二個烷基取代基。這樣的稠環或螺環宜是飽和的或具有一個雙鍵，更優選飽和的。如果是稠環，則R8不是不是氯，較好的是，R8不是氯和溴，更好的是，R8是甲氧基或甲硫基或甲基，尤佳的是，R8是甲氧基或甲硫基，最佳的是R8是甲氧基。
具有R7或R9螺環的本發明化合物按下述編號體系命名編號從較小的環開始，在圍繞形成螺聯結(例如，當較小的環是下面列舉的環丙基時，即指3位碳)的較大環而結束
此處所用的的氮雜命名法遵循常規的命名法，是成環氮原子與喹諾酮核連接處的位置。
在本文中，所有基團均獨立地在使用時加以選擇(例如，R1和R5在所有情況下在定義一給定的本發明化合物時均不必是相同的)。
本發明的化合物可含有手性中心，因而，任一個這樣的化合物包括和是指其純的或基本純的形式的各光學異構體、非對映異構體或對映體或者其混合物(包括外消旋混合物)。
下面的示範性化合物是用本文所述的方法製成的，本領域的技術人員可根據情況進行變化。下面的實例並非是對本發明的限定，而是為了舉例說明本發明的一些實施方式。
在下面的實例中，R1是環丙基，R3是羥基，z表示連接在吡咯烷環上的R7基團的優勢手性，雖然預期也會有其他手性。在R7為-CH(CH3)NH2的化合物中，較好的是，該基團的構型是R。
實施例R5R6 R7 R8z1 -NH2H -NH2ClS2-NH2H -CH2NH2ClS3-NH2H -CH(CH3)NH2ClR4 F H -NH2ClS5 F H -CH2NH2ClS6 F H -CH(CH3)NH2Cl R7 -OCH3H-NH2ClS8 H H -CH2NH2CH3S9 H H -CH(CH3)NH2CH3R10-OH H -NH2Cl S11-OH H -CH2NH2ClS12-OH H -CH(CH3)NH2ClR13 H H -NH2ClS14 H H -CH2NH2ClS15 H H -CH(CH3)NH2ClR
16HH -NH2OCH3S17HH -CH2NH2OCH3S18HH -CH(CH3)NH2OCH3R19HBr -NH2ClS20HBr -CH2NH2ClS21HBr -CH(CH3)NH2ClR22H-CH3-NH2ClS23H-CH3-CH2NH2ClS24H-CH3-CH(CH3)NH2ClR25H-CHCH2-NH2Cl S26H-CHCH2-CH2NH2ClS27H-CHCH2-CH(CH3)NH2ClR28H-OH-NH2ClS29H-OH-CH2NH2ClS30H-OH-CH(CH3)NH2ClR31H-CN-NH2ClS32H-CN-CH2NH2ClS33H-CN-CH(CH3)NH2ClR34H-CH2OH -NH2ClS35H-CH2OH -CH2NH2ClS36H-CH2NH -NH2ClS38H-CH2NH -CH2NH2ClS39H-CH2NH -CH(CH3)NH2ClR40H-CONH2-NH2ClS41H-CONH2-CH2NH2ClS42H-CONH2-CH(CH3)NH2ClR43HH -C(CH3)2NH2ClR44HH -C(CH3)2NH2OCH3R45HH -CH(CH3)NHCH3OCH3R46HH -C(CH3)2NHCH3OCH3R47HH -C(CH3)2NH2OCH3R
48HH-C(CH3)2NH2ClR49HH-CH(CH3)NHCH3ClR50HH-C(CH3)2NHCH3ClR51HH-C(CH3)2NH2SCH3R52HH-C(CH3)2NH2SCH3R53HH-C2NH2SCH3R54HH-NH2SCH3S在下面的表中列出具有式1結構的本發明的喹諾酮的較佳實例。
在下面的實例中，R3是羥基，R5和R6均是氫，z表示連接在各吡咯烷或哌啶環上的R7基團的優勢手性(如果有的話)，雖然預期也會有其他手性。
實施例R855-OCH356-Cl57-OCH358-Cl59-OCH360-Cl
實施例 R861-OCH362-Cl63-OCH364-Cl65-SCH366-OCH367-Cl68-OCH369-Cl70-OCH371-Cl72-OCH373-Cl74-OCH375-Cl76-OCH377-Cl
實施例 R878-OCH379-Cl80-OCH381-Cl82-OCH383-Cl84-OCH385-Cl86-SCH387-OCH388-Cl89-OCH390-Cl
實施例 R891-OCH392-Cl93-OCH394-Cl95-SCH396-OCH397-Cl98-OCH399-Cl100 -OCH3101 -Cl102 -OCH3103 -Cl
CH3CH2-CH3CH2-CH3CH2-
CH3CH2-CH3CH2-
CH3-CH3-
實施例 R8104-OCH3105-Cl106-OCH3107-Cl108-OCH3109-Cl110-OCH3111-Cl
*本欄中所示的各結構一般涉及據以分類的二個或三個不同實例。
此外，應理解，為了純化、給藥等，常常使用上述化合物的鹽和其他衍生物。因此，其藥用鹽、水合物或可生物水解的酯、醯胺或醯亞胺應視作本發明的一部分。
上述本發明化合物也是式Q-L-B化合物的有用的前體，式中，Q是式1化合物，L是連接部分，B是含內醯胺的部分。該式包括其光學異構體、非對映異構體或對映體；其藥用鹽、水合物或可生物水解的酯、醯胺和醯亞胺。這些化合物及其應用記載在下列文獻中(這些文獻在此引作參考)美國專利No．5，180，139(1993年1月19日公布)、5，387，748(1995年2月7日公布)、5，491，139(1996年2月13日公布)、5，530，116(1996年6月25日公布)；EPO公報0366189(1990年5月2日出版)、0366640(1990年5月2日出版)。至於組合物和使用方法，式Q-L-B化合物與式1化合物同樣地有用。因此，它們可在本文的組合物實施例中互換。
可將本發明化合物的生物活性與環丙沙星和其他已知的抗微生物喹諾酮化合物比較。與環丙沙星和其他已有的某些化合物相比，本發明的化合物對某些喹諾酮耐藥性的細菌具有更佳的抗微生物特性。當用喹諾酮耐藥性細菌(如金黃色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、E．facecalis、化膿性葡萄球菌、肺炎鏈球菌、(草)綠色鏈球菌、大腸桿菌、綠膿假單胞菌、P．mirabils、K．pneumoniae、E．cloacae)時，已發現本發明的某些化合物的MIC值可比環丙沙星低約500倍之多。
化合物的製造方法在製造本發明的化合物時，可改變合成步驟的順序以提高所需產物的產率。此外，技術人員也會明白，反應物、溶劑和溫度的明智選擇是合成成功的一個重要因素。雖然最佳條件的確定等是常規的，但應明白，根據下列圖解的啟示，用類似的方式可產生多種化合物。
用於製備本發明化合物的原料是已知的，可用已知方法製造或可從市場上購得。
應理解，有機化學領域的技術人員可容易地進行有機化合物的標準處理而無需進一步的指導。即，進行這樣的處理是在技術人員的能力和要求範圍內的。這些處理包括但不限於將羰基化合物還原成其相應的醇、氧化、醯化、芳香族取代(親電性的和親核性的二者)、醚化、酯化和皂化等。這些處理的例子在標準的教科書中有討論，例如March的Advanced Organic Chemistry(Wiley)、Carey和Sundberg的Advanced Organic Chemistry第2卷、Fieser＆Fieser的Reagents for Organic Synthesis(16卷)、L．Paquette的Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis(8卷)、Frost和Fleming的Comprehesive OrganicSynthesis(9卷)等。
技術人員會容易地認識到，某些反應最好在將分子中的其他官能團掩蔽或保護後進行，以避免任何不希望的副反應和／或提高反應產率。技術人員往往會利用保護基以提高產率或避免不希望的反應。這些反應可在文獻中找到且屬於技術人員公知的。許多此類此類的例子例如可參見T．Greene的ProtectingGroups in Organic Synthesis。當然，最好對用作原料的具有反應性側鏈的胺基酸進行保護以防止不希望的副反應。
在下面的於此引作參考的文獻(包括在這些文獻中列出的文章)中記述了在製造本發明化合物時有用的喹諾酮部分的一般製備方法Progress in DrugResearch，21，9-104(1977)；J，Med．Chem．，23，1358-1363(1980)；J．Med．Chem．，29，2363-2369(1986)；J．Med．Chem．，31，503(1988)；J．Med．Chem．，31，503-506(1988)；J．Med．Chem．，31，983-991(1988)；J．Med．Chem．，31，991-1001(1988)；J．Med．Chem．，31，1586-1590(1988)；J．Med．Chem．，31，1598-1611(1988)；J．Med．Chem．，32，537-542(1989)；J．Med．Chem．，32，1313(1989)；J．Med．Chem．，32，1313-1318(1 989)；Drugs Exptl．Clin．Res．，14，379-383(1988)；J．Pharm．Sci．，78，585-588(1989)；J．Het．Chem．，24，181-185(1987)；J．Het．Chem．，25，479-485(1988)；Chem．Pharm．Bull．，35，2281-2285(1987)；Chem．Pharm．Bull．36，1223-1228(1988)；美國專利No．4，594，347(1986年6月10日)、4，599，334(1986年7月8日)、4，687，770(1987年8月1日)、4，689，325(1987年8月25日)、4，767，762(1988年8月30日)、4，771，055(1988年11月13日)、4，795，751(1989年1月3日)、4，822，801(1989年4月18日)、4，839，355(1989年6月13日)、4，851，418(1989年7月25日)、4，886，819(1989年12月12日)、4，920，120(1990年4月24日)、4，923，879(1990年5月8日)、4，954，507(1990年9月4日)、4，956，465(1990年9月11日)、4，977，154(1990年12月11日)、4，980，470(1990年12月25日)、5，013，841(1991年5月7日)、5，045，549(1991年9月3日)、5，290，934(1994年3月1日)、5，328，908(1994年7月12日)、5，430，152(1994年7月4日)；歐洲專利公報172，651(1986年2月26日)、230，053(1987年7月29日)、230，946(1987年8月5日)、247，464(1987年12月2日)、284，935(1988年10月5日)、309，789(1989年4月5日)、332，033(1989年9月13日)、342，649(1989年11月23日)和日本特許公報09／67，304(1997)。
本發明的化合物一般可用包括上述文獻公開的那些在內的方法加以製備。較佳的方法是用在7位的合適的離去基團製備喹諾酮部分並用雜環-X替換該離去基團作為最後步驟。這些方法的實例如下。
本發明的喹諾酮化合物可用多種方法製備。製備本發明化合物的通用方法如下面的流程圖Ⅰ所示
流程圖Ⅰ
在流程

圖1中，Y可以是溴、碘、硝基、氨基、乙醯基等熟練的化學家知道的部分，較好的是，Y為溴或硝基。
或者，可用流程圖Ⅱ的一般方法製備本發明的某些化合物。
流程圖Ⅱ
B1=保護基團下面描述製備流程圖Ⅰ和Ⅱ的苯甲酸前體的較佳方法並在本文中舉例說明。這些苯甲酸衍生物的結構式如下
在該方法中，用非親核性強鹼對2，4-二氟-溴苯進行處理
該鹼可以是可用於置換氫-金屬交換的任何鹼。較佳的鹼包括二異丙基氨化鋰(LDA)、2，2，6，6-四甲基哌啶化鋰(LiTMP)、二(三甲基甲矽烷基)氨化鋰(LTSA)、叔丁氧金屬或其他已知的用於此用途的鹼。合適的鹼在文獻中有記載，可在普通的參考書中作為非親核性鹼而找到。最佳的是LDA，它產生在一定時間和溫度範圍內適當穩定的中間體。較佳的是，該反應的溫度約為-80℃至可達到約40℃，更佳的是，可達室溫，最佳的是，達到約-40℃。溫度可根據所用的鹼而變化，例如，使用LDA的最佳反應溫度約為-65℃。反應時間可達到約24小時，較佳的是約2小時，最佳的是，反應可在一旦所得苯衍生物似乎可能進行至反應的下一步驟時就繼續下去。此外，反應最好在惰性氣氛下進行。
在鹼與1-溴-2，4-二氟苯反應之後，親電性試劑產生所需的R8取代基或可轉化成所需的R8取代基的官能團，從而產生下式化合物
適合此反應的溶劑是典型的質子惰性的。較佳的是，這些溶劑可與上一步驟中所用的鹼相容。更佳的溶劑包括醚類和甘醇二甲醚類，最佳的是四氫呋喃(THF)。這些溶劑是本領域已知的，合適的取代根據鹼、親電試劑及反應物和所得化合物的極性和溶解性特徵而進行。該3-R8-2，4-二氟-溴苯化合物可用於製備相應的苯甲酸和用於最後合成本發明的喹諾酮或喹諾酮衍生物的相關中間體。該苯甲酸通過用等量的可用於置換氫-金屬交換的試劑處理上述R8-苯化合物而製得。較佳的試劑包括正丁基鋰、鎂、鋰或其他已知的用於此用途的試劑。合適的試劑在文獻中有記載，可在普通的參考書中找到。最佳的鹼是正丁基鋰，它可產生在一定的時間和溫度範圍內適當穩定的中間體。較好的是，該反應溫度至少為-80至可達到約40℃，更佳的是，可達室溫，最佳的是，達到約-40℃。溫度可根據所用的鹼而變化，例如，使用正丁基鋰的最佳反應溫度約為-70℃。反應時間可達到約24小時，較佳的約為15分鐘，最佳的是，反應可在一旦所得中間體衍生物似乎可能進行至反應的下一步驟時就繼續下去。此外，反應最好在惰性氣氛下進行。
用二氧化碳或N，N-二甲基甲醯胺(DMF)(最好是二氧化碳)對由上述最後反應得到的中間體進行處理。這些反應往往是發熱的，因此，最好通過冷卻使反應保持在適當溫度，以防止產生副反應等。若使用二氧化碳，則所得苯甲酸化合物在通常的處理後無需進一步純化即可使用。
而若使用DMF或類似的甲醯化化合物，則通過氧化將所得苯甲醛化合物氧化成相應的苯甲酸。該反應可在空氣的存在下或用任何已知的其他氧化試劑進行。所產生的同一苯甲酸化合物在通常的處理後無需進一步純化即可使用。
用上述方法製得的苯甲酸化合物也可進行R6位衍生化。若需要在該位置衍生化，則所選反應取決於所需官能性，例如，滷化
式中，Z滷化物，最好是溴。該反應在酸性條件下(如在乙酸中)，最好用滷化物活化試劑(例如銀試劑，如AgNO3)進行。硝化
硝化通過用活性硝酸處理(如在硝酸和硫酸的混合液中)而進行。將硝基化合物還原成相應的胺可通過任何合適的還原法而進行。醯化
醯基化合物的製備方法是，最好在路易斯酸(例如AlCl3)的存在下，導入醯化試劑(例如R′COCl，其中R′是烷基或芳基)。由此形成的化合物可以進行Baeyer-Villiger反應而產生R6羥基，該羥基可視需要而被醚化。
可用就R6所述的類似方法將R5衍生化。
為舉例說明，下面提供製備苯甲酸前體的實施例，但這些實施例並非是對本發明的限定。
前體實施例A3-氯-2，4-二氟-溴苯往19ml(0．135mol)二異丙胺在已冷卻至-20℃的125ml四氫呋喃(THF)中的溶液中加入80ml正丁基鋰(1．6M己烷溶液)。將溫度升至0℃並維持5分鐘，然後降低至-78℃。接著，加入25g(0．129mol)2，4-二氟-溴苯，將反應物在-65℃攪拌2小時。然後加入25ml(0．164mol)六氯丙酮，將溶液溫熱至室溫。將溶劑蒸發後，真空下稀釋殘餘物，得到所需產物。3-氯-2，4-二氟苯甲酸往21．5g(0．0945mol)3-氯-2，4-二氟-溴苯在-78℃的220ml乙醚中的溶液中加入59ml的1．6M正丁基鋰，該正丁基鋰被稀釋於保持在-70℃以下溫度的60ml乙醚中。15分鐘後，往反應液中鼓入二氧化碳並使反應液溫度保持在-70℃以下。溫熱至室溫後，加入水和鹽酸，分離出有機相，乾燥。除去溶劑，得到所需產物。
前體實施例B3-甲基-2，4-二氟-溴苯將二異丙胺(11．9ml，85mmol)溶解在50ml無水四氫呋喃中並在乾冰／丙酮浴中冷卻。滴加正丁基鋰(34ml的2．5M己烷溶液，85mmol)。15分鐘後，加入1-溴-2，4-二氟苯(16g，83mmol)在8ml THF中的溶液，其加入速度應使反應液溫度保持在-65℃以下。將反應液攪拌2．5小時，然後往反應液中加入碘甲烷(10．3ml，166mmol)在8mlTHF中的溶液。移去冰浴，讓反應液回升至室溫。2小時後，用水和1N鹽酸終止反應。用乙醚提取水層2次。將合併的有機層用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。除去溶解，得到所需產物。3-甲基-2，4-二氟苯甲酸將3-甲基-2，4-二氟-溴苯(16．07g，77．6mmol)溶解在120ml無水乙醚中，在乾冰／丙酮浴中冷卻。滴加正丁基鋰(20．5ml的2．5M己烷溶液，76．2mmol)在15ml乙醚中的溶液，其滴加速度應使反應液溫度保持在-65℃以下。45分鐘後，向溶液中鼓入CO2並保持溫度在-65℃以下。待溫度穩定後，在讓反應液回升至室溫的同時繼續吹入二氧化碳。用30ml水終止反應並用1N鹽酸使反應液酸化至pH2。分離出水層並用乙醚提取。將合併的有機層用鹽水和飽和碳酸氫鈉洗滌。然後用1N鹽酸將碳酸氫鈉層酸化至pH3。濾取所得固體，真空下乾燥。
前體實施例C3-羥基-2，4-二氟-溴苯將40.2ml的2．0M二異丙氨化鋰(LDA)溶解在80ml的-78℃的THF中，加入15．4g的2，4-二氟-溴苯並使反應液保持在-65℃以下。將反應液在-65℃攪拌2小時，然後加入6．6ml 6M無水氫過氧化叔丁基。回升至室溫後，加入100ml水並將混合液酸化。蒸去溶劑，用乙醚提取水層。將提取物乾燥並濃縮，得到所需產物。3-甲氧基-2，4-二氟-溴苯將3．7g的3-羥基-2，4-二氟-溴苯溶解在25ml丙酮中，依次加入2．5g碳酸鉀和2．2ml碘甲烷。將混合物在20℃攪拌6小時，蒸去溶劑。加入二氯甲烷後，將懸浮液過濾。蒸去溶劑，得到所需產物。3-甲氧基-2，4-二氟苯甲酸以3-甲氧基-2，4-二氟-溴苯為原料，按與3-氯-2，4-二氟苯甲酸的類似製備方法製得。
前體實施例D5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲酸將2g(0．014mol)3-氯-2，4-二氟苯甲酸和3．64ml(0．028mol)溴溶解在50ml乙酸、10ml水和13ml硝酸的混合液中。然後徐徐加入3．52g(0．0208mol)硝酸銀在10ml水中的溶液。在20℃靜置14小時後，濾取沉澱物，用乙醚清洗。用亞硫酸氫鈉和水依次洗滌有機相，然後乾燥。除去溶劑，得到所需產物。
前體實施例E5-硝基-3-氯-2，4-二氟苯甲酸將1g的3-氯-2，4-二氟苯甲酸加入到1ml發煙硝酸和1．3ml硫酸的0℃混合液中。然後在室溫攪拌懸浮液30分鐘，傾入冰中。過濾，得到所需產物。下面是上面的流程圖Ⅰ所示喹諾酮的官能化的實例。
前體實施例F5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲醯氯將5．2g的5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲酸懸浮在30ml二氯甲烷中，然後加入2．92g草醯氟和3滴無水DMF。將混合液在室溫攪拌3小時，蒸去溶劑後分離出所需化合物。5-溴-2，4-二氟-3-氯-苯甲醯基乙酸乙酯將0．475g鎂懸浮在1．5ml乙醇中，加入0．16ml四氯化碳。滴加3ml丙二酸二乙酯在15ml乙醇中的溶液，將混合物在60℃攪拌至鎂完全溶解。將混合液冷卻至-5℃，滴加5．5g的5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲醯氯。將混合液在室溫攪拌1小時，加入50ml乙醚和20ml水，然後用濃鹽酸將混合液酸化。分離出有機相後，除去溶劑，將殘餘物懸浮在40ml水中，加入0．1g的PTSA。將懸浮液回流2小時，冷卻至室溫，用乙醚提取。蒸去溶劑後得到所需產物。3-環丙基氨基-2-(5-溴-2，4-二氟-3-氯-苯甲醯基)丙烯酸乙酯將6．2g5-溴-2，4-二氟-3-氯-苯甲醯基乙酸乙酯溶解在4．4ml乙酸酐和4．5ml原甲酸三乙酯的混合液中。回流2小時後，蒸去過量試劑，將殘餘物溶解在20ml乙醇中，將所得溶液冷卻至0℃。加入2ml環丙胺，30分鐘後，濾取所需產物並氣幹。6-溴-1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-8-氯-4-酮基-喹啉-3-甲酸乙酯將2．48g的3-環丙基氨基-2-(5-溴-2，4-二氟-3-氯-苯甲醯基)丙烯酸乙酯溶解在15ml THF中，分批加入0．27g 60％氫化鈉。在室溫靜置1小時後，將懸浮液傾入100ml水中，濾取所需產物並氣幹。1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-8-氯-6-甲基-4-酮基喹啉-3-甲酸乙酯將6-溴-8-氯-1-環丙基-7-氟-1，4-二氫-4-酮基喹啉-3-甲酸酯(100mg，0．26mmol)、氯化鋰(0．033g，0．77mmol)、三(二亞苄基丙酮)合二鈀(0)(0．024g，0．026mmol)、四甲基錫(0．093g，0．52mmol)和5mg丁基化羥基甲苯(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚，BHT)合併於8ml二甲基甲醯胺(DMF)中並在70-75℃加熱18小時。然後在真空下除去溶劑。將殘餘物在己烷中研碎，用矽膠柱色譜法(以含1％甲醇的氯仿為洗脫液)分離，得到所需產物。
下面是流程圖Ⅱ所示的本發明的8-甲氧基和8-氯喹諾酮的代表性的合成實例由於最後二個步驟，從而得以用不同的胺在R7位進行變化。
實施例G下式化合物的製備
3-甲氧基-2，4-二氟苯甲醯氯將43．9g的3-甲氧基-2，4-二氟苯甲酸懸浮在300ml二氯甲烷中，然後加入25ml草醯氯和4滴無水DMF。將混合液在室溫攪拌6小時，蒸去溶劑，得到所需產物。2，4-二氟-3-甲氧基-苯甲醯基乙酸乙酯將26．4g丙二酸單乙酯溶解在700ml THF中。將溶液冷卻至-50℃，加入160ml 2．5M正丁基鋰並使溶液溫度保持在-50℃以下。先將溫度升至0℃，然後重新冷卻至-50℃。加入20．6g的3-甲氧基-2，4-二氟苯甲醯氯並使溶液溫度保持在-50℃，然後將反應混合物溫熱至室溫。加入鹽酸直至pH成酸性。用碳酸氫鈉洗滌有機相併乾燥，蒸去溶劑，得到所需產物。3-環丙基氨基-2-(2，4-二氟-3-甲氧基-苯甲醯基)丙烯酸乙酯往50ml乙酸酐和50ml原甲酸三乙酯的混合液中加入52．94g 2，4-二氟-3-甲氧基-苯甲醯基乙酸乙酯。將混合液回流2小時後，冷卻至室溫。蒸去過量試劑，將所得稠的油狀物溶解在150ml乙醇中。然後加入17．1g環丙胺並同時使溶液溫度保持在約20℃。濾取所需產物並氣幹。1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-8-甲氧基-4-酮基-喹啉-3-甲酸乙酯將30．3g 3-環丙氨基-2-(2，4-二氟-3-甲氧基-苯甲醯基)丙烯酸乙酯加入到230ml無水THF中。分批加入4．1g氫化鈉(在油中的60％懸浮液)並同時使混合液溫度保持在40℃以下。將溶液在室溫攪拌2小時，然後傾入1．5L水中，濾取所需產物並氣幹。1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸將28．6g的1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸乙酯與300ml的乙酸、水和硫酸(8／6／1)的混合液回流2小時。將反應混合液冷卻至0℃，濾取所需產物。1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物將1．0g 1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸溶解在10ml THF中，加入1．76ml乙醚合三氟化硼。將混合液在60℃攪拌2小時，然後冷卻至室溫。濾取所需產物並氣幹。7-〔(3R)-(1 S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-環丙基-8-甲氧基-1，4-二氫-4-酮基喹啉-3-甲酸將0．1g 1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物溶解在2ml乙腈中，然後加入0．16ml二異丙基乙胺和0．08g的3R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)吡咯烷。將混合液在60℃攪拌24小時，然後蒸去溶劑。將殘餘物溶解在5ml乙醇和2ml三乙胺中。將溶液在80℃攪拌4小時，然後蒸乾。用柱色譜法分離出所需化合物。7-〔(3R)-(1S-氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-環丙基-8-甲氧基-1，4-二氫-4-酮基喹啉-3-甲酸鹽酸鹽將54mg 7-〔(3R)-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-環丙基-8-甲氧基-1，4-二氫-4-酮基喹啉-3-甲酸溶解在2ml乙醇和0．5ml濃鹽酸中。在室溫靜置半小時後，將混合物在冰浴中冷卻，然後濾取所需化合物。
實施例H下式化合物的製備
3-氯-2，4-二氟苯甲醯氯將6．0g 3-氯-2，4-二氟苯甲酸懸浮在20ml二氯甲烷中。然後加入2．99g草醯氯和2滴DMF。將懸浮液在室溫攪拌過夜，蒸去溶劑，收集所需產物。2，4-二氟-3-氯-苯甲醯基乙酸乙酯將0．728g鎂懸浮在5ml乙醇中，加入0．1ml四氯化碳。滴加4．6ml丙二酸二乙酯在20ml乙醇中的溶液，將反應物在60℃攪拌至鎂完全溶解。然後加入6．1g 3-氯-2，4-二氟苯甲醯氯，將反應物攪拌過夜。蒸去溶劑後，用鹽酸處理殘餘物並用乙酸乙酯提取有機相。蒸去溶劑後，將殘餘物懸浮在50ml水中，加入100mg的PTSA。將懸浮液回流4小時，然後冷卻至室溫。用乙酸乙酯提取，然後蒸去溶劑，得到所需化合物。3-環丙基氨基-2-(2，4-二氟-3-氟-苯甲醯基)丙烯酸乙酯往7．03ml原甲酸三乙酯和6．65ml乙酸酐和的混合液中加入7．6g 2，4-二氟-3-氯-苯甲醯基乙酸乙酯。將溶液回流4小時，然後蒸去過量試劑。將殘餘的稠的油狀物溶解在10ml乙醇和2ml乙醚的混合液中並在冰浴中冷卻。然後加入環丙胺(1．3ml)。在室溫靜置30分鐘後，濾取所需產物。1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-8-氯-4-酮基-喹啉-3-甲酸乙酯將2．8g 3-環丙基氨基-2-(2，4-二氟-3-氯苯甲醯基)丙烯酸乙酯溶解在25ml THF中，分批加入0．37g 60％氫化鈉。30分鐘後，蒸去溶劑，將殘餘物重新溶解在乙酸乙酯中並用水洗滌。除去溶劑，得到所需產物。1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-8-氯-4-酮基喹啉-3-甲酸將1．93g 1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-8-氯-4-酮基喹啉-3-甲酸乙酯溶解在30ml的乙酸、水和硫酸(8／6／1)的混合液中。將混合液回流3小時，然後冷卻至室溫。濾取所需化合物並氣幹。7-〔(3R)-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-環丙基-8-甲氧基-1，4-二氫-4-酮基喹啉-3-甲酸將0．1g 1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物溶解在2ml乙腈中，然後加入0．16ml二異丙基乙胺和0．08g3R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)吡咯烷。將混合液在60℃攪拌24小時，然後蒸去溶劑。將殘餘物溶解在5ml乙醇和2ml三乙胺中。將溶液在80℃攪拌4小時，然後蒸乾。用柱色譜法分離出所需化合物。7-〔(3R)-(1S-氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-環丙基-8-甲氧基-1，4-二氫-4-酮基喹啉-3-甲酸鹽酸鹽將54mg 7-〔(3R)-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-環丙基-8-甲氧基-1，4-二氫-4-酮基喹啉-3-甲酸溶解在2ml乙醇和0．5ml濃鹽酸中。在室溫靜置半小時後，將混合物在冰浴中冷卻，然後濾取所需化合物。
實施例J下式化合物的製備
7-〔(3R)-(1S-甲氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-環丙基-8-甲氧基-1，4-二氫-4-酮基喹啉-3-甲酸甲磺酸鹽將1．775g 1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼酯溶解在12ml二甲基甲醯胺中，然後加入3．35ml三乙胺和1．050g3R-(1S-甲氨基乙基)-1-吡咯烷。將混合液在50℃攪拌18小時，然後蒸去溶劑。將殘餘物溶解在20ml乙醇和7ml三乙胺中。將溶液在80℃回流4小時，然後蒸乾。用異丙醇和甲醇重結晶，分離出所需物質。將該物質懸浮在15ml乙醇中，略為溫熱。用0．3ml甲磺酸處理該懸浮液，並在室溫攪拌2小時。將混合液在冰浴中冷卻，濾取所需化合物。
實施例K下式化合物的製備
1-苄基-4R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2-吡咯烷酮將氫化鈉(在礦物油中的60％懸浮液，1．06g，26．4mmol)懸浮在DMF中。用5分鐘加入4R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2-吡咯烷酮(5．04g，22．0mmol)在DMF中的溶液，將溶液攪拌1小時，然後加入苄基溴(0．76g，22．0mmol)，讓混合液攪拌過夜。減壓下除去DMF，將剩餘的固體在水與乙酸乙酯之間分配。分出有機層，用乙酸乙酯提取水層2次。將合併的有機層用鹽水洗滌1次，用硫酸鈉乾燥，蒸乾，得到白色固體。1-苄基-4R-(1S-氨基乙基)-2-吡咯烷酮將1-苄基-4R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2-吡咯烷酮(6．57g，20．6mmol)溶解在40ml無水乙醇中，攪拌下加入10ml12N鹽酸。將溶液攪拌2小時，加入氫氧化銨，使溶液的pH大於12。用300ml二氯甲烷提取溶液3次。用硫酸鈉乾燥有機提取液並蒸乾，得到琥珀色油狀物。1-苄基-4-(2′，2′，5′，5′-四甲基-2′，5′-二矽雜-1′-氮雜環戊基)乙基-2-吡咯烷酮將1-苄基-4R-(1S-氨基乙基)-2-吡咯烷酮(2．47g，11．3mmol)溶解在25ml二氯甲烷和1 2ml二異丙基乙胺中。加入雙(氯二甲基甲矽烷基)乙烷(4．88g，22．6mmol)，將反應液在氬氣氛下攪拌3小時。加入飽和的氯化銨使反應終止，水洗2次。除去二氯甲烷，將殘餘物重新溶解在乙醚中，濾去所有固體。真空下除去乙醚，得到帶紅色的油狀物。4-苄基-6-(2′，2′，5′，5′-四甲基-2′，5′-二矽雜-1′-氮雜環戊基)乙基-4-氮雜螺[2．4]庚烷將160ml THF和38ml在THF中的1M溴化乙基鎂(38．0mmol)的混合物冷卻至-70℃。迅速加入異丙醇鈦(4．85g，17．1mmol)，溶液變成淺橙黃色。2分鐘後，滴加1-苄基-4-(2′，2′，5′，5′-四甲基-2′，5′-二矽雜-1′-氮雜環戊基)乙基-2-吡咯烷酮(3．85g，10．7mmol)在THF中的溶液。將所得混合液在-70℃攪拌15分鐘，然後讓其回升至室溫並維持2小時。加入200ml半飽和的氯化銨使反應終止，將所得漿液過濾。用150ml乙醚提取濾液3次。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，蒸乾，得到淺黃色油狀物。4-苄基-6R-(1S-叔丁氧基碳基氨基乙基)-4-氮雜螺[2．4]庚烷將4-苄基-6-(2′，2′，5′，5′-四甲基-2′，5′-二矽雜-1′-氮雜環戊基)乙基-4-氮雜螺[2．4]庚烷(0．89g，2．4mmol)溶解在10ml無水乙醇和5ml冰乙酸中。攪拌1小時後，真空下除去溶劑，將試樣重新溶解在乙醇中，用焦碳酸二叔丁酯(1．05g，4．8mmol)和三乙胺(0．49g，4．8mmol)處理。將混合液攪拌過夜。蒸去溶劑和過量三乙胺，通過快速色譜法(以體積比為3∶2的己烷／乙酸乙酯為洗脫液)將殘餘物純化，得到所需化合物。3R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-乙基吡咯烷將4-苄基-6R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-4-氮雜螺[2．4]庚烷(0．31g，0．9mmol)溶解在5ml甲醇中並與附載在碳上的氫氧化鈀(0．10g)和附載在活性炭上的鈀(0．05g)混合。將混合物放置在44磅／平方英寸的氫氣氛下，振蕩過夜。然後將溶液過濾，除去催化劑，將濾液濃縮，得到透明油狀的3-叔丁氧基羰基氨基乙基-5-乙基吡咯烷。7-〔(3R)-(1 S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-乙基-1-吡咯烷基〕-1-環丙基-1．4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸二氟化硼酯將3R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-乙基吡咯烷(0．17g，0．7mmol)溶解在DMF中，在1-環丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸二氟化硼酯(0．13g，0．4mmol)和三乙胺的存在下於40℃攪拌至反應完全。真空下除去溶劑，將殘餘物在水中研碎，得到固體的目標化合物。7-〔(3R)-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-乙基-1-吡咯烷基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸將7-〔(3R)-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-乙基-1-吡咯烷基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸二氟酸酯(0．20g，0．4mmol)在乙醇／三乙胺(1∶1)溶液中攪拌數小時，直至硼酸酯被完全除去。真空下除去溶劑，將殘餘物在水中研碎，得到所需產物。7-〔(3R)-(1S-氨基乙基)-5-乙基-1-吡咯烷基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸鹽酸鹽將7-〔(3R)-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-乙基-1-吡咯烷基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸(0．18g，0．4mmol)在乙醇／濃鹽酸(1∶1)的混合液溶液中攪拌，直至反應完全。真空下除去溶劑，將殘餘物在乙醇中重結晶使其純化。
實施例L下式化合物的製備
3-氨基-4-甲基哌啶將5．0g 3-硝基-4-甲基吡啶、0．5g氧化釕、0．5g附載在氧化鋁上的銠和0．5g氧化鉑懸浮在20ml氨水溶液中和10ml甲醇中。對混合液施加高溫和高壓氫氣。經水相處理，得到所需產物。7-〔3-氨基-4-甲基哌啶基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物將2．62g 1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物和1．38g的3-氨基-4-甲基哌啶溶解在48．0ml二甲基甲醯胺和4．50ml三乙胺中。在室溫過夜後，將溶液蒸乾。通過重結晶分離出所需產物。7-〔3-氨基-4-甲基哌啶基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸將0．263g 7-〔3-氨基-4-甲基哌啶基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物溶解在6ml乙醇中，然後加入1．75ml三乙胺。將混合液加熱使其回流2小時，然後冷卻至室溫。將溶液蒸乾，通過重結晶分離出所需產物。7-〔3-氨基-4-甲基哌啶基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸鹽酸鹽將0．20g 7-〔3-氨基-4-甲基哌啶基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸懸浮在1．0ml乙醇中。用鹽酸將其pH調節至2，蒸去溶劑後，得到所需產物。
實施例M下式化合物的製備
2-(2，4-二氟-3-甲氧基-苯甲醯基)-3-乙基氨基丙烯酸乙酯往3．7ml乙酸酐和4．3ml原甲酸三乙酯(26mmol)的混合液中加入4．15g 2，4-二氟-3-甲氧基-苯甲醯基乙酸乙酯(16mmol)。將混合液回流4小時，然後冷卻至室溫，減壓下除去過量試劑，得到稠的油狀物。將所得稠的油狀物溶解在12ml無水乙醇而未作進-步純化即加以使用。接著在0℃加入8ml乙胺(2．0M的THF溶液)並在室溫攪拌過夜。濾取所需產物並用冷的乙醇洗滌。1-乙基-1，4-二氫-7-氟-8-甲氧基-4-酮基-喹啉-3-甲酸乙酯在氮氣氛下將2-(2，4-二氟-3-甲氧基)-3-乙基氨基丙烯酸乙酯(1．75g，5．6mmol)加入到無水THF中。將混合液在冰浴中冷卻至0℃。用2分鐘分批加入氫化鈉(335mg，8．3mmol)並使反應液溫度保持在10℃以下。將反應液溫熱至室溫並繼續攪拌50分鐘，然後冷卻至0℃。小心地加水，使反應終止，用二氯甲烷提取反應液。用鹽水洗滌有機層並用硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮，得到固體的所需產物。1-乙基-1，4-二氫-7-氟-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸將1-乙基-1，4-二氫-7-氟-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸乙酯(1．37g，4．7mmol)懸浮在乙酸、水和硫酸(8／6／1)的混合液中。將混合液回流3小時，然後冷卻至室溫。濾取結晶並用冷水衝洗。1-乙基-1，4-二氫-7-氟-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸二氟化硼配合物將1-乙基-1，4-二氫-7-氟-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸(985mg，3．7mmol)溶解在無水THF(10ml)中，然後加入醚合三氟化硼(940ml，7．4mmol)。將混合液加熱至65℃並維持4小時，然後讓其冷卻至室溫並過夜。濾取結晶並用己烷洗滌，得到所需產物。7-〔(3R)-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-乙基-8-甲氧基-1，4-二氫-4-酮基喹啉-3-甲酸將1-乙基-1，4-二氫-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物(0．17g，0．5mmol)、3R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)吡咯烷(0．11g，0．5mmol)和三乙胺(0．3ml，2．0mmol)溶解在5ml的DMF中。將混合液在60℃攪拌24小時，然後減壓下除去溶劑。濾取固體，用小量水洗滌並重新溶解在含1ml三乙胺的5ml甲醇中。將溶液在70℃加熱6小時，蒸乾，得到所需產物。7-〔3R-(1S-氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-乙基-8-甲氧基-1，4-二氫-4-酮基喹啉-3-甲酸鹽酸鹽將110mg 7-〔3R-(1S-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-吡咯烷基〕-1-乙基-8-甲氧基-1，4-二氫-4-酮基喹啉-3-甲酸溶解在2ml乙醇和2ml濃鹽酸中。在室溫靜置2小時後，蒸去溶劑，得到固體，然後用乙醇將該固體重結晶。
實施例N下式化合物的製備
7-〔3-氨基哌啶基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物將2．62g 1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物和2．08g的3-氨基哌啶二鹽酸鹽混合於48．0ml二甲基甲醯胺和4．50ml三乙胺中。室溫下攪拌過夜後，將溶液冷卻，過濾，得到所需產物。7-〔3-氨基哌啶基〕-1-環丙基-1，４-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸將0．253g 7-〔3-氨基哌啶基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二氟化硼配合物溶解在6ml乙醇中，加入1．75ml三乙胺。將溶液加熱，回流2小時，然後減壓下將混合液蒸乾。通過重結晶分離出所需產物。7-〔3-氨基哌啶基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸二鹽酸鹽將0．19g 7-〔3-氨基哌啶基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基喹啉-3-甲酸懸浮在1．0ml乙醇中。加入鹽酸，將溶液的pH調節至2。蒸去溶劑，得到所需產物。
本發明的組合物本發明的組合物包含(a)安全有效量的本發明化合物、(b)藥用賦形劑。
視需要，本發明的組合物也可包含其他抗微生物劑或其他活性物質，這些抗微生物劑或活性物質可與、也可不與本發明的化合物產生協同作用。
喹諾酮的「安全有效量」是指當以本發明的方式使用時可有效地抑制微生物在宿主的需治療的感染部位生長而沒有不適當的副作用(如毒性、刺激性或過敏反應)即具有合理的療效／風險比的量。具體的「安全有效量」將隨著需治療的特定疾病、患者的身體情況、療程、同時進行的治療(如果有的話)的性質、所用的具體劑型、所用的賦形劑、喹諾酮在賦形劑中的溶解度和組合物所需的給藥方法等因素而變化。
本發明的組合物最好是單位劑型。「單位劑型」在此是指根據適宜的醫學實踐，含適合以單劑給藥於人或低級動物患者的一定量的喹諾酮的本發明組合物。這些組合物宜含約30mg(較好的是約50mg，更好的是約100mg)至約20，000mg(較好的是約7，000mg，更好的是約1，000mg，最好是約500mg)喹諾酮。
本發明的組合物可以是適合(例如)口服、直腸給藥、局部給藥或胃腸外給藥的任何形式。根據所需的具體給藥途徑，可使用各種本領域公知的藥用賦形劑。這些賦形劑包括固體或液體填料、稀釋劑、水溶助長劑、表面活性劑和膠囊封裝物質。也可包含任選的藥學活性物質，只要其基本上不影響喹諾酮的抗微生物活性即可。與喹諾酮一起使用的賦形劑的量足以提供每單位劑量喹諾酮的給藥所需的實用量的物質。製造可用於本發明方法的劑型的技術和組合物在下列文獻(這些文獻在此引作參考)中有記載Modern Pharmaceutics第7卷第9和10章(Banker和Rhodes編，1979年)；Lieberman等，PharmaceuticalDosage FormsTablets(1981)和Ansel，Introduction to Pharmaceutical DosageForms第2版(1976)。
具體地說，用於全身給藥的藥用賦形劑包括糖、澱粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石粉、硫酸鈣、植物油、合成油、多醇、海藻酸、磷酸鹽緩衝液、乳化劑、等滲鹽水和無熱原的水。用於胃腸外給藥的較佳賦形劑包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。較好的是，在胃腸外給藥用的組合物中，藥用賦形劑至少佔組合物總重量的約90％。
此外，注射用藥劑可製成乾粉或凍乾粉的形式。根據劑型要求，可用水或鹽水溶液將這些乾粉或凍乾粉複製成注射液。這些藥劑可包裝成一個單位的劑型，也可包裝成多個單位的劑型，以便於使用。當使用凍乾粉或乾粉劑型時，複製成的劑型最好是等滲的且其pH是生理學上可相容的。
可使用各種口服用劑型，包括片劑、膠囊、粒劑和散裝粉劑等固體形態。這些口服劑型包含安全有效量(通常至少約為5％，最好約為25-50％)的喹諾酮。片劑可以是壓製片、研製片、腸衣片、糖衣片、膜衣片或多重壓製片，片劑可含有合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、芳香劑、流動誘導劑和熔化劑。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、混懸劑、由非泡騰粒劑複製的溶液和／或混懸劑、由泡騰粒劑複製的泡騰製劑，液體口服劑型可含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔化劑、著色劑和芳香劑，這些添加劑是熟練的技術人員公知的。較佳的口服用賦形劑包括明膠、丙二醇、棉籽油和芝麻油。
本發明的組合物也可局部給藥於患者，即，直接將組合物塗抹在患者的表皮或上皮組織上。這些組合物例如包括洗劑、霜劑、溶液、凝膠和固體。這些局部用組合物最好包含安全有效量(通常至少約為0．1％，最好約為1-5％)的喹諾酮。用於局部給藥的合適賦形劑最好作為連續膜而留在皮膚上，不會由於出汗或浸水而除去。一般地，賦形劑在性質上屬於有機的，可使喹諾酮分散或溶解於其中。賦形劑可包括藥用軟化劑、乳化劑、增稠劑和溶劑等，這些添加劑是熟練的技術人員公知的。
化合物的使用方法本發明還提供通過將安全有效量的喹諾酮給藥於人或其他動物患者而對其感染性疾病進行治療或預防的方法。「感染性疾病」一詞在此是指任何以微生物感染為特徵的疾病。本發明的較佳方法是用於治療細菌性感染。這些感染疾病包括(例如)中樞神經系統感染、外耳感染、中耳感染(如急性中耳膜炎)、顱竇感染、眼感染、口腔感染(如牙、齒齦和黏膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染(包括肺炎)、泌尿生殖器感染、腸胃感染、婦科感染、敗血病、膿毒病、腹膜炎、骨頭和關節感染、皮膚和皮膚結構感染、細菌性心內膜炎、燒傷、外科抗菌預防和術後患者和免疫受抑患者(如接受癌化學治療的患者或器官移植的患者)的抗菌預防。
本發明的喹諾酮衍生物和組合物可局部或全身給藥。全身給藥包括將喹諾酮導入身體組織的任何方法，例如，鞘內、硬膜外、肌內、透皮、靜脈內、腹膜內、皮下、舌下、直腸和經口給藥。所給藥的抗微生物劑的具體劑型和療程是相互關聯的。劑型和療法還取決於具體所用的喹諾酮、感染性微生物對所用喹諾酮的耐藥方式、喹諾酮在感染部位達到最小抑制濃度的能力、其他感染(如果有的話)的性質和程度、患者自身體質(如體重)、對療法的配合性、患者年齡和健康狀況、治療有否副作用及其嚴重程度等因素。
通常，成人(體重約70公斤)每日的用藥量約為75mg(更好的約為200mg，最好約為500mg)至約30，000mg(更好的約為10，000mg，最好約為3，500mg)喹諾酮。療程宜為約1日(最好約為3日)至約56日(最好約為20日)。預防性治療(如避免免疫受抑患者機會感染)可根據適宜的醫學實踐而延長6個月或更長。
胃腸外給藥的較佳方法是靜脈內注射。如本領域所知道和實踐的，胃腸外給藥用的所有製劑必須是消過毒的。對於哺乳動物，尤其是對於人，(假定體重約為70公斤)，約100mg(最好約為500mg)至約7，000mg(最好約為3，500mg)的單劑劑量是可以接受的。
在某些情況下(如全身感染或對於免疫受損的患者)，可靜脈內注射本發明的製劑。劑型通常是等滲的，具有生理pH。劑量取決於患者和病症嚴重性以及其他通常考慮的參數。根據本說明書中給出的啟示，熟練的從業人員完全有能力確定上述劑量。
全身給藥的較佳方法是口服。單劑劑量約為20mg(最好約為100mg)至約2，500mg(最好約為500mg)。
局部給藥法可用來將喹諾酮全身給藥，也可用來治療局部感染。局部給藥的喹諾酮的量取決於皮膚敏感性、需治療的組織的類型和位置、給藥的組合物和賦形劑(如果有的話)、給藥的具體喹諾酮以及需治療的具體疾病和所希望的全身效果(區別於局部效果)的程度等因素。
下面的非限定性實施例舉例說明本發明的化合物、組合物、方法和應用。
組合物實施例P製備包含以下成分的本發明的口服用片劑組合物成分 量實施例15的化合物 150mg乳糖 120mg玉米澱粉 70mg滑石粉4mg硬脂酸鎂 1mg使用其他具有式1結構的化合物得到基本類似的結果。
組合物實施例Ｑ製備包含以下成分的本發明的含200mg活性成分的口服用膠囊成分 量(％w／w)實施例18的化合物 15％含水乳糖 43％微晶纖維素33％聚乙烯聚吡咯烷酮 3．3％硬脂酸鎂 5．7％使用其他具有式1結構的化合物得到基本類似的結果。
組合物實施例R製備包含以下成分的本發明的眼睛給藥用鹽水型組合物成分量(％w／w)實施例63的化合物10％鹽水90％使用其他具有式1結構的化合物得到基本類似的結果。
組合物實施例S製備包含以下成分的本發明的鼻內局部給藥用組合物成分 量(％w／v)實施例24的化合物 0．20苯扎氯銨 0．02EDTA 0．05甘油 2．0PEG1450 2．0芳香物質 0．075純水 適量使用其他具有式1結構的化合物得到基本類似的結果。
組合物實施例T製備包含以下成分的本發明的吸入用氣霧劑組合物成分 量(％w／v)實施例84的化合物 5．0抗壞血酸 0．1薄荷醇0．1糖精鈉0．2氣霧劑基質(F12、F114) 適量使用其他具有式1結構的化合物得到基本類似的結果。
組合物實施例U製備包含以下成分的本發明的局部眼用組合物成分量(％w／v)實施例47的化合物0．10苯扎氯銨0．01EDTA 0．05羥乙基纖維素0．5乙酸0．20偏亞硫酸氫鈉0．10氯化鈉(0．9％) 適量使用其他具有式1結構的化合物得到基本類似的結果。
組合物實施例V製備包含以下成分的本發明的胃腸外給藥用抗微生物組合物成分 量實施例93的化合物 30mg／ml賦形劑賦形劑含卵磷脂的50mm磷酸鹽緩衝液(pH5)0．48％羧甲基纖維素 0．53聚乙烯吡咯烷酮0．50羥苯甲酸甲酯 0．1l羥苯甲酸丙酯 0．011將上述成分混合，形成混懸劑。將約2．0ml的混懸劑通過肌肉內注射而全身給藥於下呼吸道被肺炎鏈球菌感染的病人。每日重複該劑量2次，持續約14日。4日後，病症消失，表明病原已基本被根除。使用其他具有式1結構的化合物得到基本類似的結果。
組合物實施例W製備包含以下晶片的本發明的口服用腸衣抗微生物組合物成分量(mg)實施例17的化合物350．0麥芽糖糊精 30．0硬脂酸鎂5．0微晶纖維素 100．0膠態二氧化矽2．5聚乙烯吡咯烷12．5將上述成分混合，形成疏鬆混合物。用本領域已知的製片法形成壓縮片劑。然後在片劑上塗以甲基丙烯酸／甲基丙烯酸酯聚合物在異丙醇／丙酮中的懸浮液。讓尿道被大腸桿菌感染的病人每8小時口服2片片劑，持續4日。病症隨後消失，表明病原基本被根除。使用其他具有式1結構的化合物得到基本類似的結果。
本文中記載的所有文獻均在此引作參考。
雖然對本發明的具體實施方式
進行了描述，但本領域的技術人員知道，可對本發明作各種修改和變更而不偏離本發明的實質和範圍。因此，所有這些在本發明範圍內的變更應包括在隨附的權利要求書中。
權利要求
1．下式化合物及其光學異構體、非對映異構體或對映體、或者其藥用鹽、水合物或可生物水解的酯、醯胺或醯亞胺
式中，(a)X選自
(b)R1選自C3至C5的環烴基、C1至C2的烷基、C2至C3的線性鏈烯基、C3至C4的支鏈烷基或鏈烯基，所有這些烴基或環烴基部分是未被取代的或被1至3個氟取代；苯基，該苯基是未被取代的或被1至3個氟取代，或者在4位有一個羥基；(c)R3是氫或羥基；(d)R5選自氫、羥基、氨基、滷素、C1至C2的烷基、C2鏈烯基和甲氧基，所有這些烴基和甲氧基部分是未被取代的或被1至3個氟取代；(e)R6選自氫、羥基、氨基羰基、溴、氰基、C1至C2的烷基、C2至C4的鏈烯基或炔基，所有這些烴基部分是未被取代的或被1至3個氟取代，或者這些甲基或乙基部分可任選地被一個羥基或氨基取代；(f)R8選自氯、溴、甲氧基、甲硫基、C1至C2的烷基、C2至C4的鏈烯基，所有這些烴基、甲氧基和甲硫基部分是未被取代的或被1至3個氟取代；(g)R7是連接在X的不與成環氮原子相鄰的成環碳原子上的氨基，該氨基是未被取代的或者被一個或二個C1至C3的烷基取代；或者是氨基烷基，它連接在X的任一個成環碳原子上，是被一個氨基取代的C1至C3的烷基，所述氨基是未被取代的或者被一個或二個C1至C3的烷基取代；(h)各R9獨立地選自氫、C1至C4的烷基、C2至C6的鏈烯基或炔基、C3至C6的稠環烴或螺環烴環，所有這些烴基部分是未被取代的或被1至3個氟取代；(j)(g)中所述的R7部分和(h)中所述的R9部分可自由選擇地進行連接，從而與(a)中所示的含氮的環形成稠環或螺環，該稠環或螺環包含2至5個成環碳原子和0或1個成環氮原子，但如果這些環是稠合的，則R8不是氯或溴。
2．如權利要求1所述的化合物，其中，(a)X是
(b)R3是羥基；(c)R1選自C3至C5的環烷基、甲基、乙基、乙烯基、異丙基、異丙烯基、異丁基、異丁烯基、叔丁基，所有這些烴基或環烷基部分是未被取代的或被1至3個氟取代；苯基，該苯基是未被取代的或被1至3個氟取代，或者在4位有一個羥基；最好選自環丙基、乙基、被1-3個氟取代的苯基和4-羥基苯基；(d)R5選自氫、羥基、氨基、氟、氯、溴和甲基，所述甲基是未被取代的或被1至3個氟取代；最好選自氫、羥基、氯、溴、氨基和甲基，所述甲基是未被取代的或被1至3個氟取代；(e)R6選自氫、羥基、氨基羰基、溴、氰基、甲基和乙烯基，所述乙烯基是未被取代的或被1至3個氟取代，所述甲基是未被取代的或被一個羥基或氨基或1-3個氟取代；最好選自氫、羥基和甲基，所述甲基是未被取代的或被1-3個氟取代；(f)R8選自氯、溴，未被取代的或被1至3個氟取代的甲氧基或甲硫基和未被取代的或被1至3個氟取代的甲基；最好選自氯、甲氧基、甲硫基、單氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；(g)R7是未被取代的或者被一個C1至C3的烷基或二個甲基取代的氨基，或者是氨基烷基，所述氨基烷基是被一個氨基取代的甲基、乙基或異丙基，氨基烷基中的氨基是未被取代的或者被一個甲基或乙基或二甲基取代；R7最好選自氨基、甲氨基、氨基甲基、甲氨基甲基、1-氨基乙基、1-甲氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基和1-甲氨基-1-甲基乙基；(h)X的至多2個成環碳原子上連接有非氫的R9；較好的是，任何非氫的R9是甲基、乙基、二甲基或螺環丙基。
3．如權利要求1或2所述的化合物，其中，(a)R1是未被取代的或被1-3個氟取代的環丙基或乙基；最好是環丙基；(b)R5選自氫、羥基、氨基和甲基；最好是氫；(c)R6是氫；(d)R8是甲氧基或甲硫基或氯，最好是甲氧基或甲硫基；(e)X的僅一個成環碳原子具有非氫的R9，所述非氫的R9最好是甲基或二甲基或螺環丙基；最好所有的R9是氫。
4．如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中，R8是甲氧基。
5．如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中，X包含吡咯烷環，R7是氨基烷基，最好選自氨基甲基、甲氨基甲基、1-氨基乙基、1-甲氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基和1-甲氨基-1-甲基乙基。
6．如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中，X包含哌啶環，R7是未被取代的或被取代的氨基，最好是氨基或甲氨基。
7．如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其中，所有的R9是氫，或者，如果X包含吡咯烷環，則任何非氫的R9連接在與成環氮原子相鄰的成環碳原子上。
8．下列化合物或其藥用鹽7-〔(3R)-(1S-氨基乙基吡咯烷基)〕-1-乙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔(3R)-(1S-氨基乙基吡咯烷基)〕-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔(3R)-(1S-氨基乙基吡咯烷基)〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔(3R)-(1S-甲氨基乙基吡咯烷基)〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔(3R)-(1-氨基-甲基乙基吡咯烷基)〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔(3R)-(1-甲氨基-甲基乙基吡咯烷基)〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔(3R)-(1S-氨基乙基-5-甲基吡咯烷基)〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔(3R)-(1S-氨基乙基-5，5-二甲基吡比咯烷基)〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔(3R)-(1-氨甲基乙基-5，5-二甲基吡咯烷基)〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔(3R)-(1S-甲氨基乙基-5，5-二甲基吡咯烷基)〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔(3R)-(1-甲氨基甲基乙基-5，5-二甲基吡咯烷基)〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔(3R)-(1S-氨基乙基-5-乙基吡咯烷基)〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔(3R)-(1-氨甲基乙基-5-乙基吡咯烷基)〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔(3R)-(1S-甲氨基乙基-5-乙基吡咯烷基)〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔(3R)-(1-甲氨基甲基乙基-5-乙基吡咯烷基)〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔(3R)-(1-氨基-1-環丙基-甲基吡咯烷基)〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔6R-(1S-氨基乙基)-4-氮雜螺[2．4]庚烷基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔6R-(1S-甲氨基乙基)-4-氮雜螺[2．4]庚烷基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔6R-(1S-氨基-甲基乙基)-4-氯雜螺[2．4]庚烷基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔6R-(1S-甲氨基-甲基乙基)-4-氮雜螺[2．4]庚烷基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔3-氨基哌啶基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔3-甲氨基哌啶基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔3-氨基-4-甲基哌啶基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔3-氨基-4-乙基哌啶基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔3-氨基-6，6-二甲基哌啶基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔3-氨基-6-甲基哌啶基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔6-氨基-4-氯雜螺[2．5]辛烷基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔7-氨基-5-氮雜螺[2．5]辛烷基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸；7-〔4-氨基-6-氮雜螺[2．5]辛烷基〕-1-環丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-酮基-3-喹啉甲酸。
9．藥學組合物，它包含(a)安全有效量的權利要求1-8中任一項所述的化合物；(b)藥用賦形劑。
10．權利要求1-8中任一項所述的化合物在製造預防或治療微生物感染的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及新穎的式(1)抗微生物化合物及其光學異構體、非對映異構體或對映體、或者其藥用鹽、水合物或可生物水解的酶、醯胺或醯亞胺,式中X、R1、R3、R5、R6和R8在權利要求書中有定義。本發明還涉及包含這些化合物的組合物及化合物的應用。本發明還進一步涉及由上述化合物衍生的具有抗微生物用途的化合物。
文檔編號A61K31/47GK1278813SQ98810945
公開日2001年1月3日 申請日期1998年9月15日 優先權日1997年9月15日
發明者B·勒杜塞爾, J－I·K·阿爾姆施塔德, J·L·格雷, X·E·胡 申請人:普羅克特和甘保爾公司