製備哌啶衍生物非索非那定的方法

2023-06-14 07:13:06 1

專利名稱：製備哌啶衍生物非索非那定的方法
背景技術：
本發明涉及製備某些哌啶衍生物、包括非索非那定(F)的方法，非索非那定是以商品名「Allegra_」在美國銷售的非鎮靜型抗組胺藥的活性成分。本發明還涉及用於本發明的方法的新的合成中間體。
發明概述本發明涉及製備式I、II、VI和VII的哌啶衍生物及其可藥用鹽的方法

其中n是0或1；R1是氫或羥基；R2是氫；R1和R2合在一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成雙鍵；R3是COOH、CO2烷基、CH2OH、羥基、保護的羥基、氰基、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2，其中，它們中的任何一個所含有的烷基均含有1-6個碳原子；A、B和D可以是各個環在間、對或鄰位的取代基，它們可以不同或相同並且可以是氫、滷素、烷基、羥基或烷氧基；條件是當R1和R2合在一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成雙鍵或者當R1是羥基時，n是0。
本發明還涉及用於製備式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的式III、IIIa和VI的新的合成中間體
其中A、B、D、R1、R2、R3和n如前所定義且X+是路易斯酸。
儘管多種哌啶衍生物均可通過本發明的方法製備，但是該方法特別適用於製備非索非那定(F)，該化合物是以商品名「Allegra_」在美國銷售的非鎮靜型抗組胺藥的活性成分 因此，用於本發明方法的特別優選的新的合成中間體(它們可用於製備非索非那定(F))是式VIII、VIIIa和IX的化合物
其中烷基含有1-6個碳原子且X+是路易斯酸。
對於式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的製備，本發明的方法包括a)將式19的原料化合物 用式18的化合物 在可以有效生成式XI的區域異構體(regioisomer)混合物的條件下進行醯化
b)從區域異構體混合物中回收式III化合物 c)用式17的哌啶化合物 將步驟b)的化合物轉化成式VI的哌啶衍生物 d)任選地還原步驟c)的哌啶衍生物得到式I化合物
e)任選地還原步驟c)的哌啶衍生物得到式VII的哌啶衍生物； 以及，f)任選地氧化步驟d的哌啶衍生物得到式II的哌啶衍生物 其中所有取代基均如前所定義。
包括在該方法中的是製備非索非那定(F)的方法，該化合物是以商品名「Allegra_」在美國銷售的非鎮靜型抗組胺藥的活性成分，該方法包括a)將式21的原料化合物 用式20的化合物
在可以有效生成式25的區域異構體混合物的條件下進行醯化 b)從區域異構體混合物中回收式VIII化合物 c)用式23的哌啶化合物 將步驟b)的化合物轉化成式IX的哌啶衍生物 d)還原步驟c)的哌啶衍生物以提供式24的哌啶衍生物；
以及，e)將式24的哌啶衍生物的CO2烷基部分轉化成CO2H部分以生成非索非那定(F) 其中烷基含1-6個碳原子。
發明詳述本發明涉及製備式I、II、VI和VII的哌啶衍生物及其可藥用鹽的方法
其中n是0或1；R1是氫或羥基；R2是氫；R1和R2合在一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成雙鍵；
R3是COOH、CO2烷基、CH2OH、羥基、保護的羥基、氰基、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2，其中，它們中的任何一個所含有的烷基均含有1-6個碳原子；A、B和D可以是各個環在間、對或鄰位的取代基，它們可以不同或相同並且可以是氫、滷素、烷基、羥基或烷氧基；條件是當R1和R2合在一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成雙鍵或者當R1是羥基時，n是0。
本發明還涉及式III、IIIa和VI的新中間體 其中A、B、D、R1、R2、R3和n如前所定義且X+是路易斯酸。
儘管多種哌啶衍生物均可通過本發明的方法製備，但是該方法特別適用於製備非索非那定(F)，該化合物是以商品名「Allegra_」在美國銷售的非鎮靜型抗組胺藥的活性成分 因此，用於本發明方法的特別優選的新的合成中間體(它們可用於製備非索非那定(F))是式VIII、VIIIa和IX的化合物 其中烷基含有1-6個碳原子且X+是路易斯酸。
對於式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的製備，本發明的方法包括a)將式19的原料化合物 用式18的化合物 在可以有效生成式XI的區域異構體混合物的條件下進行醯化 b)從區域異構體混合物中回收式III化合物 c)用式17的哌啶化合物 將步驟b)的化合物轉化成式VI的哌啶衍生物
d)任選地還原步驟c)的哌啶衍生物得到式I化合物 e)任選地還原步驟c)的哌啶衍生物得到式VII的哌啶衍生物； 以及，f)任選地氧化步驟d的哌啶衍生物得到式II的哌啶衍生物
其中所有取代基均如前所定義。
包括在該方法中的是製備非索非那定(F)的方法，該化合物是以商品名「Allegra_」在美國銷售的非鎮靜型抗組胺藥的活性成分，該方法包括a)將式21的原料化合物 用式20的化合物 在可以有效生成式25的區域異構體混合物的條件下進行醯化 b)從區域異構體混合物中回收式VIII化合物
c)用式23的哌啶化合物 將步驟b)的化合物轉化成式IX的哌啶衍生物 d)還原步驟c)的哌啶衍生物以提供式24的哌啶衍生物； 以及，e)將式24的哌啶衍生物的CO2烷基部分轉化成CO2H部分以生成非索非那定(F)
其中烷基含有1-6個碳原子。
在流程圖A中概括了製備式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的新方法以及用於製備式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的新中間體III、IIIa和VI。在流程圖A中，所有取代基如前所定義，除非另有說明。
流程圖A
流程圖A提供了製備式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的常規合成方法以及用於製備式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的新中間體III、IIIa和VI。
在步驟a中，將式(19)的原料化合物在本領域已知的標準Friedel-Crafts條件下用式(18)的二元酸酐醯化，生成式XI的區域異構體的第一種混合物，通常是約60％對位、40％間位異構體的形式。步驟a的醯化反應條件是通常用於Friedel-Crafts醯化反應的那些條件。式(18)化合物的例子是取代的琥珀酸酐、戊二酸酐、取代的戊二酸酐、高級二元酸的聚合酸酐、馬來酸酐或取代的馬來酸酐。
例如，將步驟a的醯化反應用路易斯酸諸如AlCl3在無水非質子溶劑諸如二硫化碳、四氯乙烷、二氯甲烷、硝基苯或無水非質子溶劑的混合物中催化。反應通常在約0℃至所用溶劑的回流溫度下、優選約0℃至約25℃下進行約1至約18小時、優選約12至約18小時。
在步驟b1、步驟b2和步驟b3中，將式III化合物從式XI的區域異構體的第一種混合物中回收。該回收按照如下描述進行首先，在步驟b1中，形成式XIa的區域異構體的鹽的第二種混合物 其中X+是路易斯酸且R3和A如前所定義；其次，在步驟b2中，從式XIa的區域異構體的鹽的第二種混合物中結晶出式IIIa的鹽 其中X+是路易斯酸且A和R3如前所定義。該結晶通過本領域已知的分級結晶技術進行。用於分級結晶的適宜溶劑包括醇溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇；酮溶劑諸如丙酮或甲基乙基酮；含酯溶劑諸如乙酸乙酯或乙酸異丙酯；醚溶劑諸如四氫呋喃；和乙腈。優選的溶劑是異丙醇。用於分級結晶的適宜鹽類包括鹼金屬鹽類或優選的式NR10R11R12的銨鹽，其中R10、R11和R12是氫或含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可以在任何位置被苯環或取代的苯環所取代。在該形式的鹽類中，優選苯乙胺。通過過濾分離出純的區域異構體，然後在步驟b3中通過本領域已知的方法將其轉化成游離酸得到式III化合物。該轉化通常利用酸進行處理來完成。
在步驟c中，將式III化合物在可以有效形成式VI的哌啶衍生物的條件下偶聯到式17的哌啶衍生物上。這樣的偶聯在本領域是已知的。該方法通常包括將游離羧基用諸如1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)、對硝基酚之類的試劑活化，或者形成醯氯或混合酸酐，然後加入伯胺或仲胺。這些反應在無水非質子溶劑諸如乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃或二甲基甲醯胺中進行，優選的溶劑是四氫呋喃。該反應通常在約0℃至所用溶劑的回流溫度下、優選約0℃至約25℃下進行約0.5至約12小時、優選約2至約12小時。
在任選的步驟d中，將式VI的哌啶衍生物的醯氨基和酮部分還原得到式I的哌啶衍生物。還原可以用硼烷複合物諸如硼烷-二甲硫、硼烷-四氫呋喃在適宜的溶劑中進行。或者，如果需要光學活性的衍生物，可通過加入適當的催化劑諸如基於硼雜噁唑烷(oxaborolidine)的催化劑來進行不對稱還原。還原在無水非質子溶劑諸如四氫呋喃或二噁烷中進行。優選的溶劑是四氫呋喃。還原通常在約25℃至溶劑的回流溫度下進行。常用的反應時間是約0.5小時至約48小時，優選約12至約48小時。在還原過程中由硼烷複合物形成的氨基-硼烷複合物在本領域是已知的，並且通常通過複合物與酸的反應或通過將TMEDA(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)加入到複合物的醚溶液中或通過在質子性介質中加熱來進行裂解。該反應在醇溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇中進行。優選的溶劑是乙醇。反應在25℃至溶劑的回流溫度下進行，反應時間為約0.5至約24小時，優選約12至約24小時。
在任選的步驟e中，將式VI的哌啶衍生物的酮部分選擇性地還原而沒有影響醯胺部分，從而生成式VII的哌啶衍生物。選擇性還原通常用硼氫化鈉在低級醇溶劑諸如甲醇、乙醇或異丙醇中來完成。反應在約25℃至溶劑的回流溫度下進行。反應時間通常是約0.5小時至約12小時。
在任選的步驟f中，將式I的哌啶衍生物的羥基部分氧化生成式II的哌啶衍生物。
在流程圖B中概括了用於製備非索非那定(F)的新方法和新的中間體VIII、VIIIa和IX，非索非那定是以商品名「Allegra_」在美國銷售的非鎮靜型抗組胺藥的活性成分。在流程圖B中，所有取代基均如前所定義，除非另有說明。
流程圖B
流程圖B提供了製備非索非那定(F)的常規合成方法和新的中間體VIII、VIIIa和IX，非索非那定是以商品名「Allegra_」在美國銷售的非鎮靜型抗組胺藥的活性成分。
在步驟a中，將式(21)的原料化合物在本領域已知的標準Friedel-Crafts條件下用式(18)的琥珀酸酐醯化，生成式25的區域異構體的第一種混合物，通常是約60％對位、40％間位異構體的形式。步驟a的醯化反應條件是通常用於Friedel-Crafts醯化反應的那些條件。
例如，將步驟a的醯化反應用路易斯酸諸如AlCl3在無水非質子溶劑諸如二硫化碳、四氯乙烷、二氯甲烷、硝基苯或無水非質子溶劑的混合物中催化。反應通常在約0℃至所用溶劑的回流溫度下、優選約0℃至約25℃下進行約1至約18小時、優選約2至約18小時。
在步驟b1、步驟b2和步驟b3中，將式VIII化合物從式25的區域異構體的第一種混合物中回收。該回收按照如下描述進行首先，在步驟b1中，形成式25的區域異構體的鹽的第二種混合物 其中X+是路易斯酸且烷基如前所定義；其次，在步驟b2中，從式25a的區域異構體的鹽的第二種混合物中結晶出式VIIIa的鹽 其中X+是路易斯酸且烷基如前所定義。該結晶通過本領域已知的分級結晶技術進行。用於分級結晶的適宜溶劑包括醇溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇；酮溶劑諸如丙酮或甲基乙基酮；含酯溶劑諸如乙酸乙酯或乙酸異丙酯；醚溶劑諸如四氫呋喃；和乙腈。優選的溶劑是異丙醇。用於分級結晶的適宜鹽類包括鹼金屬鹽類或優選的式NR10R11R12的銨鹽，其中R10、R11和R12是氫或含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可以在任何位置被苯環或取代的苯環所取代。在該形式的鹽類中，優選苯乙胺， 在步驟b1之後提供式25a′的化合物並且在步驟b2之後提供式VIIIa′的化合物 通過過濾分離出純的區域異構體，然後在步驟b3中通過本領域已知的方法將其轉化成游離酸得到式VIII化合物。該轉化通常利用酸進行處理來完成。
在步驟c中，將式VIII化合物在可以有效形成式IX的哌啶衍生物的條件下偶聯到式23的哌啶衍生物上。這樣的偶聯在本領域是已知的。該方法通常包括將游離羧基用諸如1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)、對硝基酚之類的試劑活化，或者形成醯氯或混合酸酐，然後加入伯胺或仲胺。這些反應在無水非質子溶劑諸如乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃或二甲基甲醯胺中進行，優選的溶劑是四氫呋喃。該反應通常在約0℃至所用溶劑的回流溫度下、優選約0℃至約25℃下進行約0.5至約12小時、優選約2至約12小時。
在步驟d中，將式IX的哌啶衍生物的醯氨基和酮部分還原得到式24的哌啶衍生物。還原可以用硼烷複合物諸如硼烷-二甲硫、硼烷-四氫呋喃在適宜的溶劑中進行。或者，如果需要光學活性的衍生物，可通過加入適當的催化劑諸如基於硼雜噁唑烷的催化劑來進行不對稱還原。還原在無水非質子溶劑諸如四氫呋喃或二噁烷中進行。優選的溶劑是四氫呋喃。還原通常在約25℃至溶劑的回流溫度下進行。常用的反應時間是約0.5小時至約48小時，優選約12至約48小時。在還原過程中由硼烷複合物形成的氨基-硼烷複合物在本領域是已知的，並且通常通過複合物與酸的反應或通過將TMEDA(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)加入到複合物的醚溶液中或通過在質子性介質中加熱來進行裂解。該反應在醇溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇中進行。優選的溶劑是乙醇。反應在25℃至溶劑的回流溫度下進行，反應時間為約0.5至約24小時，優選約12至約24小時。
在步驟e中，通過本領域技術人員已知的技術和方法將式24的哌啶衍生物的酯部分轉化成羧酸以得到非索非那定(F)。例如，將酯部分用適宜的非親核性的鹼諸如本領域已知的甲醇鈉的甲醇溶液進行水解。本領域已知的用於酯分解的其它方法包括碳酸鉀的甲醇溶液、甲醇氨、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈉/吡啶的甲醇溶液、氰化鉀的乙醇溶液和氫氧化鈉的含水醇溶液，優選氫氧化鉀。反應通常在含水低級醇溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、2-乙氧基乙醇或乙二醇或吡啶中在約室溫至約溶劑的回流溫度下進行，反應時間為約_小時至約100小時。
如下實施例給出了流程圖A和B所示的典型合成方法。這些實施例僅應理解成是說明性的，並不想以任何方式限制本發明的範圍。本文中所使用的如下術語具有所示的含義「g」是指克；「mmol」是指毫摩爾；「mL」是指毫升；「bp」是指沸點；「mp」是指熔點；「℃」是指攝氏度；「mmHg」是指毫米汞柱；「μL」是指微升；「μg」是指微克且「μM」是指微摩爾。
實施例1流程圖B，步驟a4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸(25)的製備方法1在攪拌及氮氣氛下，將氯化鋁(144g，1.08摩爾)加入到1L反應罐中的200mL二硫化碳中。將混合物冷卻至0℃至5℃，然後一次性加入琥珀酸酐(20)(26.0g，0.260摩爾)之後，。在20分鐘內將α，α-二甲基苯基乙酸甲酯(21)(40.0g，0.224摩爾)滴加到反應混合物中。加入後，將冰浴除去並將混合物升溫至室溫。2.75小時後，傾析出二硫化碳並丟棄。將硬的反應產物分批置於濃鹽酸(150mL)和碎冰(1000g)中。將產物用乙酸乙酯(2×400mL)萃取並用水(2×300mL)、鹽水(1×300mL)洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾然後真空除去乙酸乙酯得到淺黃色油狀的標題化合物(25)，為60∶40(對位∶間位)混合物。
方法2在氮氣氛下將琥珀酸酐(20)(2g，0.050摩爾)加入到攪拌中的無水二氯甲烷(25mL)和硝基苯(5mL)的溶液中。將反應混合物冷卻至0℃-5℃並在30分鐘內以5g的增量加入氯化鋁(20g，0.150摩爾)。在20分鐘內將α，α-二甲基苯基乙酸甲酯(21)(5.6g，0.031摩爾)滴加到反應混合物中。4小時後，除去冰浴然後使反應在室溫下進行16小時。通過緩慢倒入濃鹽酸(50mL)和碎冰(300g)中來終止反應。在攪拌下加入乙酸乙酯(400mL)。分離出有機相併用稀鹽水(3×300mL)洗滌。通過用含鹽水(50mL)的飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)萃取將產物從有機相中除去。將水層通過緩慢倒入濃鹽酸(50ml)和冰(300g)中來進行酸化。利用乙酸乙酯(200mL)從酸化後的反應液中回收產物。將有機相用水(400mL)、鹽水(100mL)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。真空蒸除溶劑得到黃色油狀的標題化合物(25)(4.5g，0.016摩爾)，80.4％的收率。
方法3在攪拌及氮氣氛下將琥珀酸酐(16g，0.0160摩爾)加入到無水二硫化碳(110mL)中。將反應混合物冷卻至0℃-5℃然後在30分鐘內以18g的增量加入氯化鋁(72g，0.540摩爾)。在30分鐘內將α，α-二甲基苯基乙酸甲酯(21)(19.7g，0.111摩爾)滴加到反應混合物中。4小時後，從不溶性反應產物中傾析出二硫化碳，取出不溶性反應產物並小心地用濃鹽酸(100mL)和碎冰(500g)分解。在攪拌下加入乙酸乙酯(600mL)。分離出有機相併用稀鹽水(3×400mL)洗滌。通過用含鹽水(50mL)的飽和碳酸氫鈉水溶液(2×200mL)萃取將產物以其鈉鹽的形式從有機相中除去。將水層通過緩慢倒入濃鹽酸(100mL)和冰(600g)中來進行酸化。利用乙酸乙酯(300mL)從酸化後的反應液中回收產物。將有機相用水(2×300mL)、鹽水(200mL)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。真空蒸除溶劑得到澄清油狀的標題化合物(25)(22g，0.079摩爾)，71.2％的收率。
實施例2流程圖B，步驟b14-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽(25a′)的製備方法1將實施例1，方法1得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸的混合物(25)溶於150mL二乙醚並冷卻至5℃。在10分鐘內向該溶液(假設100％收率，62.5g，0.224摩爾)中滴加苯乙胺(28.5g，29.5mL，0.235摩爾，1.05當量)。將懸浮液置於冰箱中過夜。將不溶性的苯乙胺鹽通過真空過濾收集並用75mL新鮮的冷的二乙醚衝洗得到72.0g(經過兩步-實施例1，方法1和實施例2，方法1得到的收率為80.5％，經HPLC檢測其純度為94.7％)白色固體狀的標題化合物(25a′)。
方法2向實施例1，方法2得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸(25)(22.0g，0.079摩爾，1.0當量)的100mL二乙醚溶液中加入苯乙胺(10.5g，10.9mL，0.087摩爾，1.1當量)。將不溶性的苯乙胺鹽通過真空過濾收集並用25mL新鮮的二乙醚衝洗得到30.0g(95％的收率)混合的異構體苯乙胺鹽(25a′)。
實施例3
流程圖B，步驟b24-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽(VIIIa′)的製備方法1將實施例2，方法1得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽的混合物(25a′)(71.0g)用2.1L熱異丙醇結晶然後通過真空過濾收集得到36.9g(52％收率)91∶9(對位∶間位)異構體混合物。將收集的固體(36.9g)用1100mL熱異丙醇重結晶然後通過真空過濾收集得到30.0g(81.3％的收率，42.3％的總收率，按照原有混合物計，70.4％的對位異構體的總回收率)4-[4-(甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽(VIIIa′)。(注釋考慮到最大收率和結晶速度，推薦在冷卻至室溫後將該溶液用純物質接種，然後置於-10℃下)。
方法2將實施例2，方法2得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽的混合物(25a′)(30.0g)用1升熱異丙醇結晶然後通過真空過濾收集得到12.8g(43％的收率)85∶15(對位∶間位)異構體混合物。將收集的固體(12.8g)用375mL熱異丙醇重結晶然後通過真空過濾收集得到10.2g(80％的收率，34％的總收率，按照原有混合物計)標題化合物(VIIIa′)。
實施例4流程圖B，步驟b34-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸(VIII)的製備方法1將實施例3，方法1得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽(VIIIa′)(30.0g)溶於800mL溫水並用濃鹽酸酸化至pH2。將水層用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。將有機相用水(1×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮得到20.5g(轉化成游離酸的收率為98.1％)白色結晶固體狀的標題化合物(VIII)(經HPLC檢測其純度為99.8％)。(注釋不需要如實施例1中那樣分離出鹽。可將實施例1得到的粗品油直接溶於異丙醇，然後加入苯乙胺。在-10℃下進行結晶，總收率稍有降低。)MH+279.2。
方法2將實施例3，方法2得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺鹽(VIIIa′)(10.2g)溶於200mL溫水並用濃鹽酸酸化至pH2。將水層用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。將有機相用水(1×50mL)、鹽水(1×50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮得到6.8g(96％的收率)澄清油狀的標題化合物(VIII)，其在放置時固化。
實施例5流程圖B，步驟c2-(4-{4-[4-(羥基-二苯基-甲基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁醯基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(IX)的製備方法1將實施例4，方法1得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸(VIII)(20.0g，0.0719摩爾)溶於250mL無水四氫呋喃，向其中一次性加入三乙基胺(7.28g，10.02mL，0.0719摩爾)。將含有溶液的燒瓶放置在室溫水浴中。在1分鐘內向該溶液中滴加氯甲酸乙酯(7.02g，6.19mL，0.0647摩爾)的THF(60mL)溶液。加入後，將混合物在室溫下攪拌15分鐘。在2分鐘內向該混合物中加入α，α-二苯基-4-哌啶基甲醇(23)(19.2g，0.0719摩爾)的THF(120mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空蒸除溶劑並將殘餘物加入到600mL乙酸乙酯中。將有機相用水(1×200mL)、稀酸(1×200mL)、_飽和碳酸鉀(2×200mL)、水(1×200mL)、鹽水(1×200mL)洗滌，用MgSO4處理，過濾，濃縮然後在高真空下乾燥得到白色固體狀的標題化合物(IX)(29.2g，85.6％的收率，經HPLC檢測其純度為98.2％)。MH+528.4。
方法2將實施例4，方法2得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸(VIII)(6.8g，0.024摩爾)和對硝基苯酚(6.7g，0.048摩爾)溶於乙酸乙酯(300mL)並在冰浴中冷卻至0℃。將1，3-二環己基碳二亞胺(9.9g，0.048摩爾)一次性加入到冰冷的溶液中。將混合物在0℃下攪拌1小時，然後升溫至室溫並將混合物攪拌7小時。然後將氮雜環醇(23)(7.1g，0.026摩爾)一次性加入到混合物中。將混合物過夜攪拌15小時。將反應混合物通過Whatman 541濾紙過濾除去沉澱的1，3-二環己基脲。將濾液用_飽和的K2CO3(3×100mL)、水(2×100mL)、稀酸(1×100mL)、水(1×75mL)、鹽水(1×100mL)洗滌並用MgSO4處理，過濾然後濃縮得到黃色油(10.9g，86％的收率)。產物的純度足以進行下一步反應，或者，如果需要，通過用乙腈結晶可得到更純的樣品(6ml/g，～80％的回收率)。
實施例6流程圖B，步驟d4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(24)的製備方法1將實施例5，方法1得到的2-(4-{4-[4-(羥基-二苯基-甲基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁醯基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(IX)(28.0g，0.0531摩爾)溶於300mL乾燥的THF。在5分鐘內向攪拌中的溶液中滴加硼烷-二甲硫複合物(0.136摩爾，12.92mL)。將混合物加熱回流60分鐘，然後在15分鐘內冷卻至室溫。加入甲醇(200mL)(開始的50mL滴加)並將混合物攪拌30分鐘。將混合物真空濃縮得到白色固體。將殘餘物溶於300mL變性乙醇並加熱回流26小時。真空蒸除乙醇並將反應產物加入到乙酸乙酯(1×500mL)中。將有機相用水(3×200mL)、鹽水(1×200mL)洗滌，用MgSO4處理，過濾並真空濃縮得到26.4g(96.6％，經HPLC檢測其純度為91.0％)白色固體狀的標題化合物(24)。MH+516.6。
方法2將實施例5，方法2得到的2-(4-{4-[4-(羥基-二苯基-甲基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁醯基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(IX)(5.28g，0.01摩爾)溶於75mL乾燥的THF。在5分鐘內向攪拌中的溶液中滴加硼烷-二甲硫複合物(0.027摩爾，2.65mL)。將混合物加熱回流45分鐘，然後冷卻至室溫。加入甲醇(40mL)(開始時要緩慢加入)並將混合物攪拌30分鐘。真空蒸除溶劑得到固體，將該固體溶於乙酸乙酯(500mL)並用水(1×200mL)、_飽和的K2CO3(1×200mL)、水(1×200mL)、鹽水(1×200mL)洗滌，用MgSO4處理，過濾並真空濃縮得到白色固體。將該白色固體溶於60mL甲醇，向其中加入30mL 37％的甲醛。將混合物回流18小時。真空蒸除甲醇(或者，將反應液用水稀釋5倍來代替除去甲醇)並將反應產物用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。將有機相用水(2×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌，用MgSO4處理，過濾並真空濃縮得到4.7g(91％)白色固體狀的標題化合物(24)，其純度足以進行下一步反應。
實施例7流程圖B，步驟e4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸(F)的製備方法1將實施例6，方法1的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(24)(20.0g，0.0388摩爾)溶於200mL甲醇。向該溶液中加入氫氧化鈉溶液(8.5g在85mL水中的溶液)。將反應混合物(開始是渾濁的，然後變位澄清)加熱回流3小時，然後冷卻至室溫。將溶液用乙酸(13.8mL)酸化至pH 4-5。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將沉澱物通過真空過濾收集並真空乾燥得到3.30g(85％收率)白色固體狀的標題化合物非索非那定(F)。通過HPLC評估其純度為99.9％。經HPLC確定，其保留時間和光譜與非索非那定標準品相符。MH+502.4。
方法2將實施例6，方法2的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(4.0g，0.0078摩爾)溶於80mL甲醇。向該溶液中加入氫氧化鈉溶液(2.8g在24mL水中的溶液)。將反應混合物加熱回流3小時，然後冷卻至室溫。將溶液用乙酸酸化至pH 4-5，然後加入40mL甲醇。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將沉澱物通過真空過濾收集。將沉澱物真空乾燥得到3.3g(85％)白色固體狀的標題化合物非索非那定(F)。通過HPLC評估其純度為99.9％。經HPLC確定，其保留時間和光譜與非索非那定標準品相符。MH+502.4。
實施例8流程圖A，任選的步驟f4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的製備將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(2.05g，0.00398mol)溶於100mL丙酮並在冰浴中冷卻。向該溶液中滴加Jones試劑(通過Feiser和Feiser的方法製得)，直至出現持久的紅色。將反應升溫至室溫，然後在室溫下攪拌18小時。將混合物真空濃縮得到綠色固體。將殘餘物在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)之間進行分配。分離出有機層，用水(3×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌，用MgSO4處理，過濾並真空濃縮得到淺綠色固體。通過柱色譜純化得到1.25g(61％收率)白色固體狀的標題化合物。MH+514.6。
權利要求
1.下式化合物 其中烷基含有1-6個碳原子。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中烷基是甲基。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中烷基是乙基。
4.下式化合物 其中X+是路易斯酸且烷基是1-6個碳原子。
5.根據權利要求4所述的化合物，其中X+是
6.根據權利要求5所述的化合物，其中烷基是甲基。
7.根據權利要求5所述的化合物，其中烷基是乙基。
8.下式化合物 其中烷基含有1-6個碳原子。
9.根據權利要求8所述的化合物，其中烷基是甲基。
10.根據權利要求8所述的化合物，其中烷基是乙基。
11.製備下式的哌啶衍生物的方法 其中烷基含有1-6個碳原子，該方法包括提供下式化合物 其中烷基含有1-6個碳原子，然後用下式的哌啶化合物將該化合物轉化成哌啶衍生物
12.根據權利要求11所述的方法，其中提供所述的化合物包括a)將下式的原料化合物 其中烷基含有1-6個碳原子，用下式的化合物 在可以有效生成下式的區域異構體混合物的條件下進行醯化 其中烷基含有1-6個碳原子；然後b)從區域異構體混合物中回收下式的化合物 其中烷基含有1-6個碳原子。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述的回收包括結晶化下式的區域異構體的鹽 其中烷基含有1-6個碳原子且X+是路易斯酸。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述的回收包括結晶化下式的區域異構體的鹽 其中烷基含有1-6個碳原子。
15.根據權利要求12所述的方法，其中烷基是甲基。
16.根據權利要求12所述的方法，其中烷基是乙基。
17.製備下式化合物的方法 其中R是COOH或COO烷基且烷基含有1-6個碳原子，該方法包括將下式化合物還原
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述的還原利用硼烷-二甲硫進行。
19.製備下式的哌啶衍生物的方法 其中烷基含有1-6個碳原子，該方法包括提供下式化合物 其中烷基含有1-6個碳原子，然後用下式的哌啶化合物將該化合物轉化成哌啶衍生物
20.根據權利要求19所述的方法，其中提供所述的化合物包括a)將下式的原料化合物 其中烷基含有1-6個碳原子，用下式的化合物 在可以有效生成下式的區域異構體混合物的條件下進行醯化 其中烷基含有1-6個碳原子；然後b)從區域異構體混合物中回收下式的化合物 其中烷基含有1-6個碳原子。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述的回收包括結晶化下式的區域異構體的鹽 其中烷基含有1-6個碳原子且X+是路易斯酸。
22.根據權利要求21所述的方法，其中所述的回收包括結晶化下式的區域異構體的鹽 其中烷基含有1-6個碳原子。
23.根據權利要求19所述的方法，其中烷基是甲基。
24.根據權利要求19所述的方法，其中烷基是乙基。
25.製備下式化合物的方法 其中烷基含有1-6個碳原子，該方法包括a)將下式的原料化合物 其中烷基含有1-6個碳原子，用下式的化合物 在可以有效生成下式的區域異構體混合物的條件下進行醯化 其中烷基含有1-6個碳原子；然後b)從區域異構體混合物中回收下式的化合物 其中烷基含有1-6個碳原子；c)用下式的哌啶化合物 將步驟b)的化合物轉化成下式的哌啶衍生物 其中烷基含有1-6個碳原子；然後，d)還原步驟c)中所製備的哌啶衍生物。
27.根據權利要求26所述的方法，其中步驟d)中所述的還原利用硼烷-二甲硫進行。
28.根據權利要求26所述的方法，其中步驟b)中所述的回收包括結晶化下式的區域異構體的鹽 其中烷基含有1-6個碳原子且X+是路易斯酸。
29.根據權利要求28所述的方法，其中步驟b)中所述的回收包括結晶化下式的區域異構體的鹽 其中烷基含有1-6個碳原子。
30.根據權利要求26所述的方法，其中烷基是甲基。
31.根據權利要求26所述的方法，其中烷基是乙基。
32.製備下式化合物的方法 該方法包括a)將下式的原料化合物 其中烷基含有1-6個碳原子，用下式的化合物 在可以有效生成下式的區域異構體混合物的條件下進行醯化 其中烷基含有1-6個碳原子；b)從區域異構體混合物中回收下式的化合物 c)用下式的哌啶化合物 將步驟b)的化合物轉化成下式的哌啶衍生物 其中烷基含有1-6個碳原子，然後，d)還原步驟c)的哌啶衍生物以提供下式的哌啶衍生物 其中烷基含有1-6個碳原子；然後e)將CO2烷基部分轉化成CO2H部分。
32.根據權利要求31所述的方法，其中步驟d)中所述的還原利用硼烷-二甲硫進行。
33.根據權利要求32所述的方法，其中步驟b)中所述的回收包括結晶化下式的區域異構體的鹽 其中烷基含有1-6個碳原子且X+是路易斯酸。
34.根據權利要求33所述的方法，其中步驟b)中所述的回收包括結晶化下式的區域異構體的鹽 其中烷基含有1-6個碳原子。
35.根據權利要求30所述的方法，其中烷基是甲基。
36.根據權利要求29所述的方法，其中烷基是乙基。
全文摘要
本發明涉及製備某些哌啶衍生物、包括非索非那定(F)的方法(參見流程圖)，非索非那定是以商品名「Allegra」在美國銷售的非鎮靜型抗組胺藥的活性成分。本發明還涉及用於本發明方法的新的合成中間體。
文檔編號A61K31/445GK1516689SQ02811931
公開日2004年7月28日 申請日期2002年6月12日 優先權日2001年6月15日
發明者C·施洛德, R·赫德爾斯頓, R·查爾斯, C 施洛德, 露 苟 申請人:安萬特醫藥德國有限公司