治療慢性心衰的藥物製劑及其製備方法
2023-06-18 09:49:51 2
治療慢性心衰的藥物製劑及其製備方法
【專利摘要】本發明屬中藥製劑領域，涉及治療慢性心衰的中藥顆粒劑及其製備方法。本發明以鹿角膠、淫羊藿、女貞子、補骨脂、山茱萸和陳皮為主要原料藥經微波乾燥或真空乾燥得幹浸膏後採用幹法制粒或溼法制粒製得複方鹿角顆粒劑。本發明採用真空乾燥或微波乾燥法製得的浸膏粉利於制粒，輔料加入量少，日服用量少，能提高病人依從性，尤其是在減少輔料用量的同時，能明顯提高所述顆粒製劑的防潮性能，製得的顆粒成品率不低於90%。製得的顆粒劑具有調補陰陽、溫腎強心的功能，特別適用於中醫辨證屬腎虛的慢性心力衰竭。本發明的製備方法工藝簡便、生產效率高、成本低、利於連續化和自動化生產。
【專利說明】治療慢性心衰的藥物製劑及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬中藥製劑領域，涉及治療慢性心衰的中藥藥物，具體涉及一種用於治療慢性心衰的中藥顆粒劑及其製備方法。
【背景技術】
[0002]慢性心衰是心功能異常導致心泵血量長期不能滿足組織代謝需要的病理生理狀態，為各種心血管疾病發展至嚴重階段的臨床症候群。慢性心衰已成為臨床常見病、多發病，其嚴重危害患者健康，據統計報導，患者的5年存活率與惡性腫瘤相仿。目前，臨床治療中多採用單獨或聯合使用血管緊張素轉換酶抑制劑、醛固酮抑制劑、利尿藥等西藥進行治療，雖取得一定療效，但副作用較多，且心衰病程長，易復發，單純的西藥治療對一些頑固性心衰難以從根本上糾正，故效果並不理想。由於中醫治病中的強調辨證施治、標本同治等的特點，當前中藥在心力衰竭治療中的作用已經得到了廣泛的認可。
[0003]現有技術中來源於臨床驗方的複方鹿角顆粒(又名鹿角方、心盛製劑)組方，其根據祖國醫學「水火既濟、心腎相關」的理論，以及「久病歸腎」、「治心之所以治腎，而治腎正所以治心」的學術思想，用補腎強心法治療充血性心力衰竭，經臨床應用十餘年，其治療慢性心衰療效較確切。研究顯示，該複方鹿角顆粒治療慢性心衰的作用機制涉及了不同系統，與其調節氧化/亞硝化應激、ET-1/N0穩態，調節BNP/腎素一血管緊張素一醛固酮系統，進而影響心肌肌漿網鈣處理相關蛋白和膠原蛋白的表達，從而達到改善心功能和抑制心肌纖維化的進程有關。
[0004]專利ZL 200510024018.6公開了鹿角方(心盛製劑)顆粒劑的製備方法，其中浸膏粉是採用噴霧乾燥方法製得；但本申請發明人在後續生產中發現，噴霧乾燥得到的浸膏粉在制粒時極易吸潮，且對制粒時的環境要求苛刻，導致成型工藝操作較困難，製成的顆粒在乾燥時易塌床，成品引溼性 較強，影響到製劑的質量，必須通過加入大量的輔料才能解決上述問題，但因此加大了服用劑量。
【發明內容】
[0005]本發明的目的是克服現有技術的缺陷和不足，提供一種治療慢性心衰的藥物製劑及其製備方法，尤其涉及一種製備複方鹿角顆粒的方法。本發明對現有技術製備方法中存在的問題進行改進，提供一種活性成分含量高，製劑工藝簡便，生產可控性好，重複性好的複方鹿角顆粒的製備方法。
[0006]本發明所述的複方鹿角顆粒製劑以鹿角膠、淫羊藿、女貞子、補骨脂、山茱萸和陳皮為主要原料藥，其中各主要原料藥的重量份組成為，
[0007]鹿角膠2~4份、淫羊藿25~35份、女貞子25~35份、補骨脂15~25份、山茱萸10~20份和陳皮10-20份，餘為輔料；
[0008]本發明中，優選各主要原料藥的重量份為:鹿角膠3份，淫羊藿30份，女貞子30份，補骨脂20份，山茱萸15份和陳皮15份，餘為輔料。[0009]本發明針對在製備複方鹿角顆粒的後續成型工藝中所存在的下述問題，如:提取液在噴霧乾燥過程中黏壁現象較嚴重，物料損耗大，須事先加入一定量的輔料才可順利進行噴霧乾燥，但得到的浸膏粉在放置過程中極易吸潮，且對後期制粒時的環境要求苛刻，導致成型工藝操作較困難，在大生產中製成的顆粒在乾燥時易塌床，製成的顆粒引溼性較強，須通過加入較多的輔料進行解決上述問題，但導致了服用劑量的加大，等等；本發明通過反覆實驗，以浸膏粉的含水量、乾燥時間、生產耗能、指標成分含量等因素為考察指標，將本發明上述組方提得的浸膏不加任何輔料在特定適宜的參數條件下直接進行微波真空乾燥或真空帶式乾燥，經檢測，結果表明，用所述兩種乾燥方法對浸膏進行乾燥，因其加熱均勻、乾燥速度快，製得的浸膏粉含水量低，流動性好，不易吸潮且有效成分能得到最大程度保留，提高了浸膏粉的穩定性，便於保存，能滿足後續製劑制粒工藝的要求。
[0010]具體的，本發明通過下述方法製備複方鹿角顆粒，其包括步驟:將處方量的淫羊藿、女貞子、補骨脂、山茱萸和陳皮藥材經過提取，濃縮，離心，再濃縮後得到浸膏；浸膏經微波乾燥或真空乾燥得幹浸膏，粉碎，與處方量的鹿角膠粉以及輔料混勻，採用幹法制粒或溼法制粒，製得複方鹿角顆粒；
[0011]經檢測，結果表明，本發明製得的複方鹿角顆粒中的強心有效成分淫羊藿苷轉移率不低於62%，馬錢苷轉移率不低於52%。
[0012]更具體的，本發明的製備複方鹿角顆粒的方法，其特徵在於，採用幹法制粒或溼法制粒，其中，
[0013](I)幹法制粒
[0014]按配方的重量份取鹿角膠，粉碎，過100目篩得鹿角膠粉，備用；取配方中其它重量份原料藥加10倍量水煎煮提取2~3次，合併提取液，濾過，將濾液濃縮至相對密度1.02~1.04 (90°C)左右，放冷，離心，取上清液再濃縮至相對密度為1.1~1.2 (90°C)左右的浸膏，經真空微波乾燥法或真·空乾燥法製得浸膏粉；將鹿角膠粉與浸膏粉混合得藥粉後，加入輔料，按藥粉80、5%，輔料5~20%的重量配比，混勻，幹法制粒，製得複方鹿角顆粒；
[0015]所述的輔料選自糊精，或乳糖，或糊精和微粉矽膠的混合物，或乳糖和微粉矽膠的混合物，或者糊精、乳糖和微粉矽膠的混合物；
[0016]所述的輔料中，糊精0~20%，乳糖0~20%，微粉矽膠(Tl% ；
[0017]上述真空微波乾燥法乾燥浸膏中，在真空條件下，優選參數為將熱的浸膏液(6(T90°C)放入微波真空乾燥機內，乾燥溫度為50°C~55°C ;在此條件下，水分均勻迅速揮發，得到浸膏粉疏鬆易粉碎，得率高，含水量較低；本發明的實施例中，以使用W-1I型微波真空乾燥機為例，當轉動頻率35,轉速2rpm,浸膏裝載量為IOkg左右,乾燥時間約需65^80min ；
[0018]上述的真空乾燥法乾燥浸膏中，適宜的浸膏相對密度為1.2 (90°C)左右，在真空條件下，真空乾燥溫度為50°C~70°C溫度，乾燥效果好，得到的浸膏粉疏鬆易粉碎，得率高，含水量較低，不易吸溼；若採用帶式真空乾燥，乾燥時間更短，乾燥效果更好；
[0019]或
[0020](2)溼法制粒
[0021]按配方的重量份取鹿角膠，粉碎，過100目篩得鹿角膠粉，備用；取配方中其它重量份原料藥加10倍量水煎煮提取2~3次，合併提取液，濾過，將濾液濃縮至相對密度1.02~1.04 (90°C)左右，放冷，離心，取上清液再濃縮至相對密度為1.1~1.2 (90°C)左右的浸膏，經真空微波乾燥法或真空乾燥法得到浸膏粉；將所述的鹿角膠粉與浸膏粉按比例混勻得藥粉後，以藥粉:輔料=廣2: I混勻，以60-75%乙醇為粘合劑，按常法制粒，製得複方鹿角顆粒；
[0022]上述製備方法中，加入的輔料為糊精、乳糖的任意一種或者兩種。
[0023]本發明製得的複方鹿角顆粒，經檢測，在色譜柱Kromasil C18 (4.6mmX250mm,5 μ m)、流動相為乙腈-水(30: 70 )、檢測波長270nm、流速I.0mL/min、柱溫25°C的HPLC條件下測定複方鹿角顆粒中淫羊藿苷含量；在色譜柱Diamonsil C18 (4.6mmX 200mm, 5 μ m)、流動相為乙腈-水(15: 85)、檢測波長240nm、流速1.0ml/min、柱溫25°C的HPLC條件下測定複方鹿角顆粒中馬錢苷含量，分別計算轉移率；結果顯示，載藥量最高可達95%，強心有效成分轉移率高，其中有效成分淫羊藿苷轉移率不低於62%，馬錢苷的轉移率不低於52%。
[0024]本發明製得的複方鹿角顆粒可用於各種原因引起的慢性心力衰竭，具有調補陰陽、溫腎強心的功能，尤其適用於治療中醫辨證屬腎虛的慢性心力衰竭；按中醫辨證腎虛標準以及西醫Framingham心力衰竭診斷標準,用本發明製得的複方鹿角顆粒與對入組病人進行臨床研究，每組40例，以專利ZL 200510024018.6公開的「心盛製劑」為對照，結果表明:本發明的複方鹿角顆粒與現有技術的「心盛製劑」效果無明顯差異，本發明製劑能顯著改善CHF患者的NYHA心功能分級，服用本發明製劑後，能顯著改善CHF患者的IVST、PWT、EF、CO、FS、LVMI (P < 0.05)，尤其是IVST、PWT、LVMI的降低，同時結合患者心胸比例的改善，說明本發明的複方鹿角顆粒能增強心肌收縮功能(改善心肌的生物學功能)，且日服用量少，能提高病人依從性。
[0025]本發明採用 真空乾燥或微波乾燥法製得的浸膏粉利於制粒，輔料加入量少，日服用量少，能提高病人依從性；本發明的製備方法工藝簡便、生產效率高、成本低、利於連續化和自動化生產。尤其是本 發明的制粒方法在減少輔料用量的同時，能明顯提高所述顆粒製劑的防潮性能，製得的顆粒成品率不低於90%。
[0026]本發明的主要原料藥均可通過市售渠道獲得。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0027]圖1為微波乾燥藥物輔料的吸溼曲線，其中，
[0028]曲線1:浸膏粉，曲線2:乳糖:浸膏粉(I: I)，曲線3:糊精:浸膏粉(I: I),
[0029]曲線4:硬脂酸鎂:浸膏粉(I: I)，曲線5:可溶性澱粉:浸膏粉(I: I),
[0030]曲線6:乳糖:糊精:浸膏粉(1: 2: 3)，曲線7:乳糖:糊精:浸膏粉(1:4: 5)。
[0031]圖2為真空乾燥藥物輔料的吸溼曲線，其中，
[0032]曲線1:浸膏粉，曲線2:乳糖:浸膏粉(I: I)，曲線3:糊精:浸膏粉(I: I),
[0033]曲線4:可溶性澱粉:浸膏粉(I: I)，曲線5:微粉矽膠:浸膏粉(I: I),
[0034]曲線6:乳糖:糊精:浸膏粉(1: 2: 3)，曲線7:乳糖:糊精:浸膏粉(1:4: 5)。
[0035]圖3為本發明所述複方鹿角顆粒的HPLC指紋圖譜。【具體實施方式】
[0036]下述實驗例用於對本發明作進一步解釋:
[0037]實驗例I
[0038]1、不同乾燥方法得到的浸膏粉粉體情況
[0039]中藥浸膏粉具有粉體的特性，其粒徑、流動性、密度、吸溼性、黏性等性質對製劑處方設計、工藝選擇和成品的品質均有影響；其中吸溼性、堆密度和流動性對粉體的可壓性、制粒效果、顆粒裝量差異均有較大影響。
[0040]本發明在乾燥浸膏時分別試用了真空微波乾燥以及真空乾燥方法，並與噴霧乾燥方法進行了比較。
[0041]取配方中除鹿角膠外的其它原料加10倍量的水，提取2次，每次0.5小時；合併提取液，濾過，將濾液濃縮至相對密度1.02^1.04 (900C )，放冷，離心，取上清液濃縮至相對密度為1.1 (90°C)的浸膏，平均分成三等份；第一份浸膏採取真空微波乾燥方法，第二份浸膏用真空乾燥方法，第三份浸膏加入浸膏液1/16量的2%PVC經混勻後噴霧乾燥，分別得到浸膏粉；對所得的三種浸膏粉的粉體特性和指標成分含量進行測定，結果如表1、表2所示。
[0042]表1三種乾燥方法粉體特性比較
[0043]
【權利要求】
1.一種治療慢性心衰的藥物製劑，其特徵在於，以鹿角膠、淫羊藿、女貞子、補骨脂、山茱萸和陳皮為主要原料藥製成複方鹿角顆粒劑，其中各主要原料藥的重量份組成為， 鹿角膠2~4份、淫羊藿25~35份、女貞子25~35份、補骨脂15~25份、山茱萸10~20份和陳皮10-20份，餘為輔料。
2.根據權利要求1所述的複方鹿角顆粒，其特徵在於，所述各主要原料藥的重量份為:鹿角膠3份，淫羊藿30份，女貞子30份，補骨脂20份，山茱萸15份和陳皮15份，餘為輔料。
3.一種製備權利要求1所述治療慢性心衰的藥物製劑的方法，其特徵在於，採用幹法制粒或溼法制粒製備複方鹿角顆粒劑，其中， (1)幹法制粒 按配方重量份取鹿角膠，粉碎，過100目篩得鹿角膠粉，備用；取配方中其它重量份原料藥加10倍量水煎煮提取2~3次，合併提取液，濾過，將濾液濃縮至相對密度1.02~1.0490°C，放冷，離心，取上清液再濃縮至相對密度為1.1-1.290°C的浸膏，經真空微波乾燥法或真空乾燥法製得浸膏粉；將鹿角膠粉與浸膏粉混合得藥粉後，加入輔料，按藥粉80^95%,輔料5~20%的重量配比，混勻，幹法制粒，製得複方鹿角顆粒劑； 或 (2)溼法制粒 按配方重量份取鹿角膠，粉碎，過100目篩得鹿角膠粉，備用；取配方中其它重量份原料藥加10倍量水煎煮提取2~3次，合併提取液，濾過，將濾液濃縮至相對密度1.02~1.0490°C，放冷，離心，取上清液再濃縮至相對密度為1.1-1.290°C的浸膏，經真空微波乾燥法或真空乾燥法得到浸膏粉；將所述的鹿角膠粉與浸膏粉按比例混勻得藥粉後，以藥粉:輔料為廣2: I混勻，以60-75%乙醇為粘合劑，按常法制粒，製得複方鹿角顆粒劑。
4.按權利要求3所述的方法，其特徵在於，所述幹法制粒中，所述的輔料選自糊精，或乳糖，或糊精和微粉矽膠的混合物，或乳糖和微粉矽膠的混合物，或者糊精、乳糖和微粉矽膠的混合物。
5.按權利要求4所述的方法，其特徵在於，所述幹法制粒中，所述的輔料中，糊精為0~20%，乳糖為0~20%，微粉矽膠為0~1%。
6.按權利要求3所述的方法，其特徵在於，所述幹法制粒中，真空微波乾燥法中的參數為將6(T90°C的浸膏液放入微波真空乾燥機內，乾燥溫度為50°C~55°C ;用W-1I型微波真空乾燥機，轉動頻率35，轉速2rpm，浸膏裝載量為10kg，乾燥時間為65~80min ； 真空乾燥法中，浸膏相對密度為1.290°C，真空乾燥溫度為50°C~70°C。
7.按權利要求3所述的方法，其特徵在於，所述溼法制粒中，所述的輔料選自糊精、乳糖的任意一種或者兩種。
8.按權利要求3所述的方法，其特徵在於，所述製得的複方鹿角顆粒，其載藥量最高為95%，有效成分淫羊藿苷轉移率不低於62%，馬錢苷的轉移率不低於52%。
【文檔編號】A61K36/752GK103705608SQ201210378633
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年10月7日 優先權日:2012年10月7日
【發明者】劉力, 徐德生, 胡婉英, 張建偉 申請人:上海中醫藥大學附屬曙光醫院