匹多莫德注射液及其生產方法
2023-06-17 21:54:21 1
專利名稱：匹多莫德注射液及其生產方法
技術領域：
本發明屬於藥品注射劑的生產方法，具體涉及匹多莫德注射液的生產方法。
背景技術：
人體的免疫力包括特異性免疫(指人體對某種病原體所具有的針對性的抵抗力)和非特異性免疫，它直接影響著人體的健康。實際生活中，由於這樣或那樣的原因，往往引起各類人群的免疫力低下。半歲以上的幼兒外原性免疫球蛋白血濃度降低，免疫系統尚未發育完全，氣候變化時常出現反覆發作的上呼吸道感染，一定程度上影響兒童的身體成長及心理髮育。老年人免疫系統生理性退化，細胞免疫功能低下，易發生反覆發作的呼吸道感染、癌症等各種免疫缺陷性疾病。此外，現代生活中緊張快節奏的生活方式，也將不可避免地影響人的神經內分泌系統及免疫系統的功能。同時，許多疾病與免疫功能異常互為因果。如感染、腫瘤、慢性支氣管炎等與免疫功能低下有關，而這些疾病也可進一步降低免疫功能。治療時，抗生素和抗病毒藥合用免疫促進劑可以減輕症狀、加快疾病的治癒。
20世紀80年代後期，匹多莫德由義大利POLI化學工業公司成功合成，並於1993年獲準上市用於臨床。匹多莫德(pidotimod)的化學名為(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氫噻唑-4-羧酸，分子結構如下 分子式C9H12N2O4S，分子量244.26。匹多莫德是人工合成的二肽類藥物，是一種安全有效的免疫功能促進劑，能促進非特異性免疫反應，又能促進特異性免疫反應。它可促進巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細胞；促進有絲分裂原引起的淋巴細胞增值，使免疫功能低下時降低的輔助性T細胞(CD4+)與抑制性T細胞(CD8+)的比值升高恢復正常；通過刺激白介素-2和γ-幹擾素促進細胞免疫反應。臨床實驗均表明匹多莫德雖無直接的抗菌及抗病毒活性，但通過促進肌體的免疫功能對細菌(肺炎鏈球菌，大腸桿菌，綠膿桿菌，變形桿菌等)和病毒(流感病毒，單純皰疹病毒，鼠腦心肌炎病毒及門果病毒等)感染髮揮顯著的療效。臨床上主要用於治療上下呼吸道反覆感染、耳鼻喉科反覆感染、泌尿系統感染及輔助治療惡性腫瘤等免疫功能缺陷方面的疾病，是一種療效顯著的免疫促進劑。靜脈注射匹多莫德適用於不便口服給藥的患者，而且起效快，生物利用度高。
鑑於以上所述，匹多莫德是一個安全有效的免疫功能促進劑，為伴有免疫功能缺陷的各類患者提供一個安全有效的治療藥物。
目前市場上只有匹多莫德的有口服液、散劑、顆粒劑、片劑等，尚沒有匹多莫德注射液。
發明內容
本發明的目的在於提供一種匹多莫德注射液的生產方法，提出一種匹多莫德的新製劑。
採用的技術方案是匹多莫德注射液，是由匹多莫德藥物和藥物載體製備成的供注射的穩定的溶液劑；pH值為6.0-8.0；每包裝單位注射液的體積為2-500ml，含匹多莫德100-800mg。
上述的藥物載體為注射用鹼、pH調節劑、注射用水；1-8g匹多莫德加注射用水20-5000ml，加注射用鹼0.1-1.0g；pH值調節劑為酸或鹼。
上述的藥物載體為注射用鹼、pH值調節劑、注射用水和等滲調節劑；1-8g匹多莫德加注射用水20-5000ml，加注射用鹼0.1-1.0g，等滲調節劑0-0.9g，pH值調節劑為酸或鹼。
上述的注射用鹼為氫氧化鈉，所述的等滲調節劑為氯化鈉。
匹多莫德注射液的生產方法，包括下述步驟A、將1-8g的匹多莫德原料加入注射用水20-5000ml；B、加入可注射用的鹼0.1-1.0g，使匹多莫德成鹽來增加其溶解度，再加入注射用水至20-5000ml；C、按重量百分比加入0.1％的活性炭除熱源，攪拌30-60分鐘後，用濾紙過濾，濾液用酸或鹼調節pH值為6.0-8.0，再用0.22μm微孔濾膜過濾；D、用2-500ml容器分裝後，用流通蒸汽滅菌，即為成品。
上述的匹多莫德注射液的生產方法中，在加入可注射用的鹼0.1-1.0g，使匹多莫德溶解後，可再加入等滲調節劑0-0.9g。
匹多莫德與氫氧化鈉成鹽後具有很好的水溶性及與匹多莫德完全一致的藥理作用。由於匹多莫德本身為酸性化合物，同時在酸鹼性條件下易降解為穀氨酸和噻唑烷酸，將溶液的pH值調節為近中性，使產品質量穩定。
用本發明的匹多莫德注射液可供靜脈注射用藥，無溶血、無血管刺激性和過敏反應，且療效快。
具體實施例方式
實施例一匹多莫德注射液的生產方法，以全量5000ml注射液為例，其特徵是取400g匹多莫德藥物，加入2500g注射用水，加入72g氫氧化鈉使其溶解，加入40g氯化鈉，再加入注射用水至5000ml，然後加入5g活性炭，攪拌30分鐘後過濾，調節pH值為6.0-8.0後，再用0.22μm微孔濾膜過濾，按設定規格分裝後，經流通蒸汽滅菌後即得。
實施例二匹多莫德注射液的生產方法，以全量5000ml注射液為例，其特徵是取400g匹多莫德藥物，加入4000ml注射用水，加入72g氫氧化鈉使其溶解，再加入注射用水至5000ml，然後加入5g活性炭，攪拌後用濾紙過濾，調節pH值為6.0-8.0後，再用0.22μm微孔濾膜過濾，按設定規格分裝後，經流通蒸汽滅菌後即得。
藥物試驗1、不同pH值對匹多莫德注射液影響試驗表1不同pH值對匹多莫德注射液影響試驗結果
上表表明溶液pH值近中性時注射液穩定性良好。
2、不同活性炭用量對匹多莫德注射液的影響試驗表2不同活性炭用量對匹多莫德注射液的影響試驗結果
上表表明溶液中加入0.1％的活性炭對注射液中匹多莫德的含量無明顯影響。
3、不同滅菌條件對匹多莫德注射液的影響試驗表3不同滅菌條件對匹多莫德注射液的影響試驗結果
上表表明可採用100℃45min流通蒸汽滅菌。
4、光、熱對匹多莫德注射液的影響試驗表4光、熱對匹多莫德注射液的影響試驗結果
上表表明光、熱對注射液中匹多莫德的含量無明顯影響。
5、三批放大試驗結果表55ml400mg三批大樣試驗結果
以上三批均符合質量標準，可見工藝證明合理可行。
穩定性研究的試驗資料本品為匹多莫德的滅菌水溶液，含匹多莫德(C9H12N2O4S)應為標示量的90.0％-110.0％。
一、試驗條件與方法1、加速試驗取三批樣品，置40℃恆溫箱中進行試驗，於試驗第1、2、3，6個月取樣，按穩定性檢測項目進行檢測。
2、長期試驗取三批樣品，置25℃條件下進行試驗，於試驗第3，6個月取樣，按穩定性檢測項目進行檢測。
二、檢測項目外觀性狀檢查試驗樣品外觀色澤及澄明度變化。
含量測定測定試驗樣品中匹多莫德的含量。
有關物質的檢查檢測試驗樣品中的有關物質。
澄明度與顏色檢查試驗樣品澄明度與顏色變化。
pH值測定測定試驗樣品的pH值。
熱源檢查試驗樣品中的熱源。
無菌檢查試驗樣品中的無菌情況。
三、試驗結果1、加速試驗三批樣品，經40℃加速試驗6個月，上述檢測指標無明顯變化，質量基本穩定，試驗結果見表6。
2、長期試驗三批樣品，經25℃長期試驗6個月，上述檢測指標均無明顯變化，質量基本穩定，試驗結果見表7。
四、結論匹多莫德注射液經加速試驗6個月和長期試驗6個月，外觀形狀、含量、有關物資及pH值等均無明顯變化。
表6匹多莫德注射液加速試驗結果
表7匹多莫德注射液長期試驗結果
匹多莫德注射液特殊安全性試驗試驗目的檢驗匹多莫德注射液靜脈給藥有無血管刺激、過敏、溶血反應。
試驗材料1、受試藥物匹多莫德注射液，規格5ml400mg，批號200503012、動物豚鼠，雄性，體重250～350g；大耳白兔，體重1.8～2.5kg，雌雄兼用；由瀋陽雙義實驗動物研究所提供，動物生產許可證SCXK[遼]2003-0012號；Wistar大鼠，體重90～180g，雄性(根據試驗不同，選用不同體重大鼠)，由瀋陽藥科大學試驗動物中心提供，動物生產許可證SCXK[遼]2003-008號。
3、試驗方法與結果3.1、血管刺激性試驗取2.0～2.5kg家兔6隻，隨機分為2組，每組3隻。分別為匹多莫德注射液組和NS對照組3隻家兔耳靜脈滴注匹多莫德注射液38mg/10ml/kg，3隻家兔耳靜脈滴注等容積的生理鹽水10mL/kg，10分鐘內滴完，每日一次，連續3天，每天給藥前及給藥後肉眼觀察注射處及遠離注射處的血管反應，結果給藥後未見血管有異常反應，與對照組血管比較無明顯差別。依照表1標準對血管刺激性進行評分，為0分。末次給藥後48小時，將家兔處死，於注射處和遠離注射處約5cm處各取一段血管，固定於10％的甲醛溶液中，石蠟包埋，HE氏染色，光鏡檢查(40×3.2)，觀察其病理組織學改變。病理組織學檢查結果表明匹多莫德注射液連續給藥3天，家兔注射處血管和遠離注射處血管組織均未見明顯異常改變，與生理鹽水對照組家兔血管比較無明顯差別(附病理組織學檢查報告)，結論為無血管刺激性。
表1、血管刺激性肉眼觀察評分標準
結果判斷標準≤0.5無刺激性，≤2.5輕微刺激性，≤4.5中刺激性，≤6.0重刺激性。
表2、血管刺激性光鏡觀察評分標準
結果判斷標準≤0.5無刺激性，≤2.5輕微刺激性，≤4.5中刺激性，≤6.0重刺激性。
3.2過敏試驗取雄性豚鼠，體重300～350g，24隻，隨機分為4組，6隻/組。分別為生理鹽水空白對照組，匹多莫德注射液小劑量組(60mg/kg)，大劑量組(120mg/kg)，陽性對照組(1％蛋清)。實驗組腹腔注射匹多莫德注射液0.15ml/100g，隔日一次，共5次，陽性對照組同法注射等容量1％新鮮蛋清，空白對照組同法注射等容量生理鹽水。末次給藥後12天，分別靜脈注射生理鹽水、1％新鮮蛋清及與致敏濃度相同的匹多莫德注射液0.3ml/100g，給藥後立即觀察動物有無噴嚏、搔鼻、乾嘔或咳嗽、豎毛、抽搐、呼吸困難、大小便失禁、休克和死亡等過敏反應，觀察1小時，結果見表3。匹多莫德注射液和生理鹽水組，無一過敏症狀，蛋清陽性對照組100％休克。
表3匹多莫德注射液豚鼠過敏試驗
注(-)無過敏反應；(+)有過敏反應
3.3體外溶血試驗家兔耳中央動脈採血，依文獻方法2，玻璃珠攪拌去纖維蛋白，用生理鹽水洗滌後離心(1000rpm，15min)，反覆數次直至上清液無紅色，然後按體積比用生理鹽水配成2.0％紅血球混懸液供試驗用。
每組取試管7支，按表4、5所示各管分別加入匹多莫德注射液(靜滴濃度及該濃度4倍量)不同體積藥液和紅血球混懸液，管6不加藥，加生理鹽水作空白對照，管7加蒸餾水作完全溶血對照。輕輕搖勻後，各管置37℃水浴中放置3小時，分別於15min、30min、45min、1.0h、2.0h、3.0h各記錄一次，共6次。依照文獻標準[3]肉眼觀察有無溶血現象。末次觀察後，將各試管充分振搖，觀察有無沉澱和凝集現象，結果見表4～5。匹多莫德注射液體外溶血試驗未見溶血及血球凝集現象，與生理鹽水比較，無明顯差別。蒸餾水組則完全溶血，產生紅色透明溶液。
表4.匹多莫德注射液(1.6mg/ml)的體外溶血試驗
判斷(-)表示無溶血現象，無凝集，無沉澱反應；(+)表示完全溶血。
表5.匹多莫德注射液(6.4mg/ml)的體外溶血試驗
判斷(-)表示無溶血現象，無凝集，無沉澱反應；(+)表示完全溶血。
表6、紅細胞溶血、凝集判斷標準
3.4大鼠被動過敏反應致敏取95-100g健康Wistar大鼠，12隻，雄性，每組3隻，分別為空白對照組，匹多莫德注射液小劑量組(72mg/kg)、大劑量組(288mg/kg)、陽性對照組(10mg/kg，卵白蛋白組)，給藥劑量10ml/kg，第一天各組大鼠尾靜脈分別給予相應藥物、生理鹽水和卵白蛋白溶液，同時腹腔注射百日咳疫苗(僅1次)，1.5ml/只，隔日致敏一次，連續5次，末次致敏後12天，各組大鼠眼眶靜脈叢取血，2000轉/min，10min，分離血清，-20℃備用。
激發另取健康160-180g Wistar大鼠，隨機分為4組，6隻/組，各組分別於臨用時用NS稀釋成1∶2，1∶8，1∶32三個濃度的抗血清供激發試驗用，在預先脫毛大鼠頸背部皮內注射不同稀釋度1∶2，1∶8，1∶32的抗血清0.1ml/點，每隻大鼠3個點(從頭到尾分別為1∶2，1∶8，1∶32)各點間距約為25mm左右。經48h後，各組靜脈注射相應的藥物和卵白蛋白的0.5％伊文思蘭溶液2ml攻擊，30min後處死大鼠，剪取背部皮膚，測量皮膚內層的斑點大小，根據指導原則判斷標準，每點橫豎兩直徑之和的平均直徑大於5mm者可認為有過敏反應。結果見表7。匹多莫德注射液未見被動皮膚過敏反應。
表7匹多莫德注射液大鼠被動皮膚過敏實驗
4、結論匹多莫德注射液無溶血、血管刺激性及過敏反應，可供靜脈試用給藥。
權利要求
1.匹多莫德注射液，其特徵在於由匹多莫德藥物和藥物載體製備成的供注射的穩定的溶液劑；pH值為6.0-8.0；每包裝單位注射液的體積為2-500ml，含匹多莫德100-800mg。
2.根據權利要求1所述的匹多莫德注射液，其特徵在於所述的藥物載體為注射用鹼、pH調節劑、注射用水；1-8g匹多莫德加注射用水20-5000ml，加注射用鹼0.1-1.0g；pH值調節劑為酸或鹼。
3.根據權利要求1所述的匹多莫德注射液，其特徵在於所述的藥物載體為注射用鹼、pH值調節劑、注射用水和等滲調節劑；1-8g匹多莫德加注射用水20-5000ml，加注射用鹼0.1-1.0g，等滲調節劑0-0.9g，pH值調節劑為酸或鹼。
4.根據權利要求2或3所述的匹多莫德注射液，其特徵在於所述的注射用鹼為氫氧化鈉，所述的等滲調節劑為氯化鈉。
5.根據權利要求1所述的匹多莫德注射液的生產方法，其特徵在於包括下述步驟A、將1-8g的匹多莫德原料加入注射用水20-5000ml；B、加入可注射用的鹼0.1-1.0g，使匹多莫德成鹽來增加其溶解度，再加入注射用水至20-5000ml；C、按重量百分比加入0.1％的活性炭除熱源，攪拌30-60分鐘後，用濾紙過濾，濾液用酸或鹼調節pH值為6.0-8.0，再用0.22μm微孔濾膜過濾；D、用2-500ml容器分裝後，用流通蒸汽滅菌，即為成品。
6.根據權利要求5所述的匹多莫德注射液的生產方法，其特徵是在加入可注射用的鹼0.1-1.0g，使匹多莫德溶解後，加入等滲調節劑0-0.9g。
7.根據權利要求5所述的匹多莫德注射液的生產方法，以全量5000ml注射液為例，其特徵是取400g匹多莫德藥物，加入2500g注射用水，加入72g氫氧化鈉使其溶解，加入40g氯化鈉，再加入注射用水至5000ml，然後加入5g活性炭，攪拌30分鐘後過濾，調節pH值為6.0-8.0後，再用0.22μm微孔濾膜過濾，按設定規格分裝後，經流通蒸汽滅菌後即得。
8.根據權利要求6所述的匹多莫德注射液的生產方法，以全量5000ml注射液為例，其特徵是取400g匹多莫德藥物，加入4000ml注射用水，加入72g氫氧化鈉使其溶解，再加入注射用水至5000ml，然後加入5g活性炭，攪拌後用濾紙過濾，調節pH值為6.0-8.0後，再用0.22μm微孔濾膜過濾，按設定規格分裝後，經流通蒸汽滅菌後即得。
全文摘要
匹多莫德注射液，其要點在於由匹多莫德藥物和藥物載體製備成的供注射的穩定的溶液劑；pH值為6.0－8.0；每包裝單位注射液的體積為2－500ml，含匹多莫德100－800mg。匹多莫德與氫氧化鈉成鹽後具有很好的水溶性及與匹多莫德完全一致的藥理作用。由於匹多莫德本身為酸性化合物，同時在酸鹼性條件下易降解為穀氨酸和噻唑烷酸，將溶液的pH值調節為近中性，使產品質量穩定。用本發明的匹多莫德注射液可供靜脈注射用藥，無溶血、無血管刺激性和過敏反應，且療效快。
文檔編號A61K9/08GK101062404SQ200710011308
公開日2007年10月31日 申請日期2007年5月16日 優先權日2007年5月16日
發明者何仲貴, 馬佔之, 孫鐳芹, 李志強, 李冰 申請人:瀋陽雙鼎製藥有限公司, 瀋陽藥大製劑新技術有限公司