一種靛紅衍生物及其合成方法與流程

2023-06-06 08:52:41 1

本發明屬於有機合成領域，具體涉及一種靛紅衍生物及其合成方法。
背景技術：
：靛紅衍生物在有機合成中起著重要的作用，它不僅可以作為染料和醫藥中間體，生產藥物辛可芬、染料分散黃E-3G，其中N-苯基靛紅還可以應用於化學發光免疫分析試劑的合成。化學發光免疫分析(ChemiluminescenceImmunoassay，簡稱為CLIA)作為一種新型的標記免疫測定技術，應用於微量抗體或者抗原的檢測。這種分析方法與放射免疫(又稱為RIA)和酶免疫(又稱為EIA)相比有著明顯的優點：操作簡便、靈敏度高、快速且易於標準化操作，且實驗過程中不產生放射性物質。CLIA檢測技術已開發出多種類型的化學發光底物，最為常見的應用於生物學、醫學研究的主要有吖啶酯類、魯米諾及其衍生物等。其中吖啶酯和吖啶醯胺類吖啶衍生物作為免疫分析示蹤物有著更為優越的特點：發光迅速，量子產率高，穩定性好，無毒無需催化劑等，從而得到廣泛的應用。作為化學發光免疫分析試劑，9-[[4-[[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]羰基]-2,6-二甲基苯氧基]羰基]-10-(3-磺基丙基)-吖啶內鹽(NSP-DMAE-NHS)，9-[[[4-[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-4-氧代丁基][(4-甲基苯基)磺醯基]氨基]羰基]-10-(3-磺酸基丙基)-吖啶內鹽(NSP-SA-NHS)是經常使用的。因此，吖啶酯(NSP-DMAE-NHS)，吖啶磺醯胺(NSP-SA-NHS)的合成方法是比較有重要的，然而在合成NSP-DMAE-NHS，NSP-SA-NHS時，可以使用N-苯基靛紅作為原料通過一些列的化學反應，最終生成NSP-DMAE-NHS，NSP-SA-NHS。N-苯基靛紅的化學結構式如下所示：現有的合成技術中，基本使用二苯胺為底物原料，加入草醯氯反應得到中間體，再經過無水三氯化鋁催化合成N-苯基靛紅，然而在經過一系列化學合成步驟時，又產生了很多的副產物，尤其是二苯胺和草醯氯生成如下結構的副產物，使得目標產物產率大大降低。技術實現要素：本發明的目的在於克服現有技術中存在的問題，提供一種靛紅衍生物及其合成方法，降低副產物，提高目標產物產率。為了達到上述目的，本發明採用如下技術方案：包括以下步驟：(1)取N-取代吲哚酮加入溶劑中，再加入氧化劑，在90～140℃油浴反應至反應體系由澄清液變成紅棕色液體；(2)除去反應體系中的溶劑，得到粗產物，將粗產物依次進行萃取和分離，得到靛紅衍生物。進一步地，得到的靛紅衍生物的結構式為：其中的R1和步驟(1)中N-取代吲哚酮中的取代基均為甲基、乙基、苯基、對甲基苯基、對溴苯基或2,6-二氯苯基。進一步地，步驟(1)中的溶劑為二惡烷，且N-取代吲哚酮與二惡烷的比為1mmol：(5～20)mL。進一步地，步驟(1)中的N-取代吲哚酮與氧化劑的摩爾比為1：(1～2)。進一步地，步驟(1)中的氧化劑為SeO2。進一步地，步驟(1)中油浴反應8～12h。進一步地，步驟(2)中的萃取是向粗產物中加入乙酸乙酯溶解萃取兩次，合併有機相後用無水硫酸鎂乾燥。進一步地，步驟(2)中的分離是採用體積比為1:10的乙酸乙酯石油醚混合液作為洗脫劑過柱分離。本發明靛紅衍生物其結構式如下：R1為甲基、乙基、苯基、對甲基苯基、對溴苯基或2,6-二氯苯基。與現有技術相比，本發明具有以下有益的技術效果：本發明中提供了一種新的靛紅衍生物的合成方法，通過使用N-取代吲哚酮為原料，N-取代吲哚酮分子中含有一個亞甲基，且其鄰位為苯基，這樣的苄位亞甲基在氧化劑作用下，更能形成穩定的中間體，配合控制反應溫度，從而實現N-苯基吲哚酮在氧化劑的作用下氧化成目標產物靛紅衍生物，且有效減少副產物生成，最後通過萃取和分離進行提純。本發明合成線路簡單，簡化步驟，且有效避免的副產物的生成，充分利用了原子效率，提高了靛紅衍生物的產率，產率在84％以上，甚至高達90％。進一步地，本發明通過控制反應時間和氧化劑種類，利於增加產物產率。本發明的靛紅衍生物可以用於生物醫藥中間體等領域及化學發光試劑的製備，成本低。【具體實施方式】本發明對不同取代基的化合物進行了一系列的反應，R1可以為甲基，乙基，苯基，對甲基苯基，對溴苯基，2,6-二氯苯基。稱取N-取代吲哚酮1mmol放入100mL的圓底燒瓶中，用量筒量取5～20ml的二惡烷加入圓底燒瓶，之後再向其加入1～2mmol的二氧化硒(氧化劑SeO2)，在油浴中溫度控制在90～140℃加熱，反應體系由澄清液變成紅棕色液體，一般是反應持續8～12h後停止加熱冷卻到室溫。隨後旋蒸除去反應體系中的二惡烷，得到粗產物，向粗產物中加入10～30ml的乙酸乙酯直至溶解粗產物後，用分液漏鬥萃取2次，合併有機相，加入無水硫酸鎂乾燥。最後加入矽膠旋成乾粉末上柱，用極性的洗脫劑過柱，洗脫劑為體積比為1:10的乙酸乙酯石油醚混合液，得N-苯基靛紅磚紅色的固體。實施例1當R1為苯基時，產物名稱：N-苯基靛紅稱取N-苯基吲哚酮1mmol(209mg)放入100mL的圓底燒瓶中，用量筒量取15ml的二惡烷加入圓底燒瓶，之後再向其加入1mmol(111mg)的二氧化硒(SeO2)，在130℃的油浴中加熱回流，反應體系持續10h後停止加熱冷卻到室溫。隨後旋蒸除去反應體系中的二惡烷，在反應體系中加入20ml的乙酸乙酯溶解目標產物後，用分液漏鬥萃取2次，合併有機相，加入無水硫酸鎂乾燥。最後加入矽膠旋成乾粉末上柱，用乙酸乙酯石油醚混合液過柱，得N-苯基靛紅200.7mg磚紅色的固體，產率為90％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.59–7.52(m,3H),7.48–7.39(m,3H),7.17(td,J＝7.5,0.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ182.91(s),157.33(s),151.66(s),138.39(d,J＝2.9Hz),132.91(s),129.97(s),128.84(s),126.74(s),125.79(d,J＝43.2Hz),124.33(s),117.49(s),111.32(s).N-苯基吲哚酮製備N-苯基靛紅的合成路線：實施例2當R1為甲基時，產物名稱：N-甲基靛紅實驗中將之前加入的N-苯基吲哚酮換成N-甲基吲哚酮，其餘步驟和實施例1一樣，得紅色固體，產率為84％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.70–7.55(m,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝7.9Hz,1H),3.26(s,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ183.35(s),158.25(s),151.47(s),138.43(s),125.26(s),123.84(s),117.45(s),109.95(s),26.22(s).實施例3當R1為乙基時，產物名稱：N-乙基靛紅實驗中將之前加入的N-苯基吲哚酮換成N-乙基吲哚酮，其餘步驟和實施例1一樣，得紅色固體，產率為85％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.66–7.55(m,2H),7.12(td,J＝7.6,0.5Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),3.79(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ183.96(s),158.12(s),150.88(s),138.71(s),125.61(s),123.89(s),117.80(s),110.39(s),35.20(s),12.75(s).實施例4當R1為對溴苯基時，產物名稱：N-(4-溴苯基)靛紅實驗中將之前加入的N-苯基吲哚酮換成N-(4-溴苯基)吲哚酮，其餘步驟和實施例1一樣，得紅色固體，產率為89％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,2H),7.57(d,J＝1.3Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.20(dd,J＝7.9,7.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ182.39(s),157.15(s),151.08(s),138.44(s),133.20(s),131.93(s),129.97(s),127.57(s),126.02(s),125.79(s),124.59(s),122.50(s),117.56(s),111.13(s).實施例5當R1為對甲基苯基時，產物名稱：N-(4-甲基苯基)靛紅實驗中將之前加入的N-苯基吲哚酮換成N-(4-甲基苯基)吲哚酮，其餘步驟和實施例1一樣，得紅色固體，產率為85％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.46(s,1H),7.36–7.32(m,4H),7.28(d,J＝9.3Hz,3H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),2.42(s,3H),2.35(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ183.31(s),157.57(s),149.75(s),138.75(s),134.05(s),130.56(s),130.49(s),126.00(s),125.73(s),125.72(s),124.91(s),117.53(s),111.90(s),111.12(s),21.24(s),20.67(s).實施例6當R1為對2,6-二氯苯基時，產物名稱：N-(2,6-二氯苯基)靛紅實驗中將之前加入的N-苯基吲哚酮換成N-(2,6-二氯苯基)吲哚酮，其餘步驟和實施例1一樣，得紅色固體，產率為89％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.53–7.43(m,3H),7.36(dd,J＝8.9,7.3Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ181.63(s),156.56(s),150.19(s),138.65(s),135.33(s),131.50(s),129.21(s),128.85(s),125.88(s),124.57(s),117.67(s),111.19(s).實施例7稱取N-苯基吲哚酮1mmol放入100mL的圓底燒瓶中，用量筒量取5ml的二惡烷加入圓底燒瓶，之後再向其加入1.5mmol的SeO2，在100℃的油浴中加熱回流，反應體系持續12h後停止加熱冷卻到室溫。隨後旋蒸除去反應體系中的二惡烷，在反應體系中加入10ml的乙酸乙酯溶解目標產物後，用分液漏鬥萃取2次，合併有機相，加入無水硫酸鎂乾燥。最後後加入矽膠旋成乾粉末上柱，用乙酸乙酯石油醚混合液過柱，得N-苯基靛紅磚紅色的固體，產率為88％。實施例8稱取N-苯基吲哚酮1mmol放入100mL的圓底燒瓶中，用量筒量取20ml的二惡烷加入圓底燒瓶，之後再向其加入2mmol的SeO2，在140℃的油浴中加熱回流，反應體系持續8h後停止加熱冷卻到室溫。隨後旋蒸除去反應體系中的二惡烷，在反應體系中加入30ml的乙酸乙酯溶解目標產物後，用分液漏鬥萃取2次，合併有機相，加入無水硫酸鎂乾燥。最後後加入矽膠旋成乾粉末上柱，用乙酸乙酯石油醚混合液過柱，得N-苯基靛紅磚紅色的固體，產率為87％。實施例9改變油浴反應溫度，依次為25、60、90、140和160℃，其它條件與實施例1相同，其產率結果如下表1所示。表1不同溫度對反應產率在影響結果溫度(℃)產率(％)25060090821408616050由表1可知，本發明中隨反應溫度的增加，產率先增加後降低，其在高溫環境下，目標產物結構不穩定，因此本發明在90～140℃反應時能夠得到較高產率的產物，產率在82～90％。實施例10改變油浴反應時間，依次為4、6、8、12和14h，其它條件與實施例1相同，其產率結果如下表2所示。表2不同時間對反應產率在影響結果時間(h)產率(％)406588412901490.2由表1可知，本發明中在8～12h反應時能夠得到較高產率的產物，但是隨著反應時間增加，在12h後產率基本持平，為節約能耗，本發明中選擇反應時間為8～12h。實施例11改變氧化劑種類，分別為Oxone和TBHP與溴化銅按摩爾比為1:2的混合物，氧化劑其它條件與實施例1相同，其產率結果如下表3所示。表3不同時間對反應產率在影響結果氧化劑產率(％)Oxone+溴化銅32TBHP+溴化銅35由實施例1和表3可知，本發明中使用的氧化劑能夠顯著增加產物產率。本發明中提供了一種新的N-苯基靛紅的合成方法，使用N-取代吲哚酮為原料，二氧化硒為氧化劑，N-苯基吲哚酮在二氧化硒的作用下氧化成目標產物靛紅衍生物且無副產物生成。這樣的合成線路可以明顯降低在合成靛紅衍生物過程中產生的副產物，充分利用了原子效率，提高了N-苯基靛紅的產率。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp