骨關節炎治療劑及預防劑的製作方法
2023-06-26 11:50:06 1
專利名稱：骨關節炎治療劑及預防劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分的骨關節炎及由骨關節炎引發的關節炎(滑膜炎)的治療劑及預防劑等。
背景技術：
骨關節炎(osteoarthritis (OA))是因年齡增長或機械性應力，發生關節軟骨表面退變、隨之在關節邊緣增殖新的軟骨、關節變形、適合性的破綻，進而發展成關節滑膜炎症的疾病。另一方面，作為代表性的關節症的風溼性關節炎(rheumatoid arthritis (RA)), 因免疫異常或感染症的原因，炎症性細胞溼潤滑膜，進而隨著血管新生，滑膜纖維芽細胞增殖亢進，形成炎症性滑膜肉芽組織，骨或軟骨被破壞，關節發生不可逆的障礙。因此，風溼性關節炎(RA)是稱為炎症性疾病的自身免疫疾病，而骨關節炎(OA)被稱為非炎症性疾病。因此，通常認為風溼性關節炎的治療中使用的治療藥對骨關節炎沒有治療效果。目前，正在以風溼性關節炎(RA)的治療為目的開發各種醫藥組合物。作為其中之一，可以舉出抗Fas抗體(特開2004-59582號公報(參見專利文獻1))。但是，報告了雖然抗 Fas抗體對採自風溼性關節炎(RA)患者的滑膜細胞有凋亡誘導效果，但對從骨關節炎(OA) 患者採集的滑膜細胞沒有凋亡誘導效果(NAKAJIMA et al.，「AP0PT0SIS AND FUNCTIONAL FAS ANTIGEN IN RHEUMATOID ARTHRITIS SYNOVICYTES", ARTHRITIS&RHEUMATISM, 38 (4), 1995，p485-p491 (參見非專利文獻1)。另一方面，骨關節炎的治療中開始使用有抗炎症 鎮痛效果的非留體類藥劑 (NSAIDs)。另外，除此之外，進行通過注射等減少關節液或注射腎上腺皮質激素劑或硫酸軟骨素鈉、透明質酸(hyaluronic acid(HA))等關節軟骨的保護劑的治療。另外，作為對上述關節變性疾病的治療藥，使用作為信號級聯放大體系拮抗劑的 P21活性化激酶(PAK)拮抗劑(特表2007-537134號公報(參見專利文獻幻)或包含反義聚核苷酸、核酶及小分子幹擾RNA等的醫藥組合物(特表2008-516593號公報(參見專利文獻幻)，但現狀是無法得到充分的效果。除此之外，在現在進行的治療藥開發中，開發以軟骨再生促進因子(白介素 (IL)-I等)為目的的治療藥、嘗試將誘導軟骨修復 再生的因子用作藥劑，但現狀是沒有得到滿意的結果。現有技術文獻專利文獻專利文獻1 特開2004-59582號公報專利文獻2 特表2007-537134號公報專利文獻3 特表2008-516593號公報專利文獻4 特開平8-40897號公報專利文獻5 特開2006-151843號公報專利文獻6 特開2007-51077號公報
非專利文獻非專利文獻1 :NAKAJIMA et al.，「AP0PT0SIS AND FUNCTIONAL FAS ANTIGEN IN RHEUMATOID ARTHRITIS SYNOVICYTES", ARTHRITIS&RHEUMATISM,38(4)，1995, p485-p491非專利文獻2 ARTHRITIS RHEUM, 2001, VOL. 44，NO. 8，P. 1800-180
發明內容
發明所要解決的課題本發明的目的在於提供對骨關節炎及骨關節炎性關節炎(滑膜炎)的治療劑及預防劑。進而，本發明的目的在於提供參與關節病的軟骨基質分解酶產生抑制劑、軟骨基質合成改善劑及對骨關節炎中誘導的巨噬細胞的凋亡誘導劑。用於解決課題的手段本發明基於通過使用IgM型抗Fas抗體能夠抑制骨關節炎中軟骨變性的發現。具體而言，本發明基於通過使用IgM型抗Fas抗體能夠抑制軟骨基質分解酶產生的發現。另外，本發明基於通過使用IgM型抗Fas抗體能夠改善軟骨基質產生能力的發現。另外，本發明基於能夠促進骨關節炎誘導的巨噬細胞的凋亡的發現。能夠對骨關節炎使用IgM型抗 Fas抗體是本次首次得到的發現。本發明的第1方面涉及一種含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分的治療劑或預防劑，用於骨關節炎分類為初期階段到發展期階段的疾病的治療或預防。從骨關節炎的初期階段到發展期階段的各階段根據骨關節炎的ICRS(英國綜合醫療記錄服務)分類、 Kellgren-Lawrence分類、Outerbridge分類或修正Mankin評分分類。如果根據上述分類從骨關節炎的初期階段到發展期階段進行分類，則本發明的藥劑的目標疾病為(1)骨關節炎的ICRS分類中分類為等級1 3的疾病，(2)骨關節炎的Kellgren-Lawrence分類中分類為等級1 3的疾病，(3)骨關節炎的Outerbridge分類中分類為等級1 3的疾病，或 (4)骨關節炎的修正Mankin評分中分類為評分1 7的疾病。在骨關節炎中，分類為上述等級或評分的疾病作為病狀伴隨軟骨變性。如後所述， 本發明的IgM型抗體能夠抑制軟骨變性。因此，含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分的本發明的藥劑能夠有效地治療或預防伴隨軟骨變性的疾病。即，本發明的藥劑能夠有效地治療或預防分類為從骨關節炎的初期階段到發展期階段的疾病。另外，如後述的實施例所示，IgM型抗Fas抗體能夠抑制作為軟骨變性的介質的基質金屬蛋白酶(MMP)-I及MMP-3的產生。MMP是軟骨基質分解酶的1種。軟骨基質分解酶使得關節軟骨分解，所以能夠成為引發骨關節炎或使骨關節炎的症狀惡化的原因。因此，因為IgM型抗Fas抗體能夠抑制MMP的產生，所以能夠有效用作伴隨軟骨變性的疾病的治療劑或預防劑。另外，如後述的實施例所示，IgM型抗Fas抗體能夠改善軟骨基質蛋白聚糖的合成能力。骨關節炎中，關節軟骨被破壞也構成骨關節炎的原因。通過改善作為軟骨基質的蛋白聚糖的合成能力，被破壞的關節軟骨再生。因此，本發明的藥劑能夠有效地預防或治療伴隨軟骨變性的分類為從骨關節炎的初期階段到發展期階段的疾病。即，本發明還提供含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分的軟骨破壞抑制劑。本發明的第1方面的優選方案是上述藥劑，其中IgM型抗Fas抗體是肽的抗體，所述肽由與Fas抗原的細胞外結構域(序列編號1的第沈 173位的胺基酸序列)相同或
4取代、缺失、附加或插入了 1個胺基酸殘基的胺基酸序列構成。本發明的第1方面的優選方案是上述任一項所述的藥劑，其中，IgM型抗Fas抗體為CHll或7C11。如後述的實施例所示，CHll或7C11能夠有效果地抑制MMPl及MMP3的產生。CHll能夠改善作為軟骨基質的蛋白聚糖的合成能力。因此，包含IgM型抗Fas抗體的本發明的藥劑能夠優選作用於治療或預防伴隨軟骨變性的分類為從骨關節炎的初期階段到發展期階段的疾病的治療劑或預防劑。本發明的第2方面涉及含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分的骨關節炎性關節炎治療劑或預防劑。如後述的實施例所示，IgM型抗Fas抗體能夠抑制巨噬細胞導致的炎症性細胞因子的產生。另外，IgM型抗Fas抗體抑制參與免疫應答的MMPl及3的產生。因此， 第2方面的藥劑優選用作軟骨細胞骨關節炎性關節炎的治療劑及預防劑。本發明的第2方面的優選方案是上述藥劑，其中，IgM型抗Fas抗體是肽的抗體， 所述肽由與Fas抗原的細胞外結構域(序列編號1的第沈 173位的胺基酸序列)相同或取代、缺失、附加或插入了 1個胺基酸殘基的胺基酸序列構成。本發明的第2方面的優選方案是上述任一項所述的藥劑，其中，IgM型抗Fas抗體為CHll或7C11。如後述的實施例所示，CHll或7C11抑制由巨噬細胞導致的炎症性細胞因子的產生。另外，CHll或7C11抑制參與免疫應答的MMPl及MMP3的產生。因此，上述藥劑能夠優選用作軟骨細胞骨關節炎性關節炎的治療劑及預防劑。本發明的第3方面是含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分的軟骨基質分解酶產生抑制劑。如後述的實施例所示，IgM型抗Fas抗體優選為CHll或7C11。如實施例所證實， 本發明的IgM型抗Fas抗體能夠有效地抑制軟骨基質分解酶的產生。因此，本發明的藥劑能夠優選用作軟骨基質分解酶產生抑制劑。本發明的第4方面是含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分的軟骨基質產生劑。如後述的實施例所示，IgM型抗Fas抗體優選為CHll。如實施例所證實，本發明的IgM型抗 Fas抗體能夠改善軟骨基質(蛋白聚糖)的再生能力。因此，本發明的藥劑能夠優選用作軟骨基質產生劑。本發明的第5方面是含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分的對骨關節炎誘導的巨噬細胞的凋亡誘導劑。如後述的實施例所示，IgM型抗Fas抗體優選為CHll或7C11。如實施例所證實，本發明的IgM型抗Fas抗體能夠誘導由骨關節炎誘導的巨噬細胞的凋亡。因此，本發明的藥劑能夠優選用作對由骨關節炎誘導的巨噬細胞的凋亡誘導劑。發明效果根據本發明，能夠提供對骨關節炎及骨關節炎性關節炎(滑膜炎)的治療劑及預防劑。進而，本發明能夠提供參與關節病等的軟骨基質分解酶產生抑制劑、軟骨基質合成改善劑及由骨關節炎誘導的巨噬細胞的凋亡誘導劑。
[圖1]圖1是表示每個ICRS等級的關節軟骨的病態的圖。圖IA表示等級0的正常狀態的軟骨。圖IB表示等級1的軟骨表層出現緩和的凹坑的狀態的軟骨。圖IC表示在等級1的軟骨的表層出現裂紋或龜裂的狀態。圖ID表示等級2的軟骨缺損擴張至軟骨的 50%以下深度的狀態。圖IE表示等級3的軟骨缺損擴張至軟骨的50%以上深度的狀態。圖IF表示等級3的軟骨缺損擴張至鈣化層的狀態。圖IH表示發生等級3的腫脹的狀態。 圖II及圖IJ表示等級4的病變擴張至軟骨下骨的狀態。[圖2]圖2是代表IgM型抗Fas抗體對軟骨細胞的基質金屬蛋白酶(MMP)的產生能力的影響圖表。圖2A是代表IgM型抗Fas抗體對軟骨細胞的MMPl產生能力的影響的圖表。圖2B是代表IgM型抗Fas抗體對軟骨細胞的MMP3產生能力的影響的圖表。[圖3]圖3是代表IgM型抗Fas抗體產生的對軟骨基質(蛋白聚糖)產生能力下降的效果的圖表。[圖4]圖4是代表IgM型抗Fas抗體的凋亡抑制效果的圖表。[圖5]圖5是代表IgM型抗Fas抗體或IgG型抗Fas抗體對軟骨細胞的基質金屬蛋白酶(MMP)的產生能力的影響的圖表。圖5A是代表IgM型抗Fas抗體或IgG型抗!^s 抗體對軟骨細胞的MMPl產生能力的影響的圖表。圖5B是代表IgM型抗Fas抗體或IgG型抗Fas抗體對軟骨細胞的MMP3產生能力的影響的圖表。[圖6]圖6是代表IgM型抗Fas抗體或IgG型抗Fas抗體的凋亡抑制效果的圖表。[圖7]圖7是代表骨關節炎模型大鼠的關節症病理組織評分的圖表。圖7A是表示番紅0染色的結果。圖7B表示軟骨細胞缺損的結果。圖7C表示軟骨結構的結果。[圖8]圖8是代表處置後第12周的骨關節炎模型大鼠的膝關節組織病理標本的照片。圖8A 圖8F表示骨關節炎模型大鼠的膝關節組織病理標本的對照。圖8G 圖8J 表示CH-Il低用量給藥組(CH-11 :1.0ng/ml給藥)的骨關節炎模型大鼠的膝關節組織病理標本。圖8K 圖8N表示CH-Il高用量給藥組(CH-11 :10. Ong/ml給藥)的骨關節炎模型大鼠的膝關節組織病理標本。圖80表示骨關節炎模型大鼠的膝關節組織病理標本的對照。 圖8P表示CH-Il低用量給藥組(CH-11 1. Ong/ml給藥)的骨關節炎模型大鼠的膝關節組織病理標本。[圖9]圖9是代表處置後第M周的骨關節炎模型大鼠的膝關節組織病理標本的圖的照片。圖9A 圖9H表示對照的骨關節炎模型大鼠的膝關節組織病理標本。圖91 圖9L表示CH-Il低用量給藥組(CH-11 :1. Ong/ml給藥)的骨關節炎模型大鼠的膝關節組織病理標本。圖9M 圖9P表示CH-Il高用量給藥組(CH-11 :10. Ong/ml給藥)的骨關節炎模型大鼠的膝關節組織病理標本。圖9B、圖9D、圖9F、圖9H、圖91、圖9K、圖9M及圖90 分別是在圖9A、圖9C、圖9E、圖9G、圖9J、圖9L、圖9N及圖9P中將被四角包圍的部分的放大照片。
具體實施例方式以下說明本發明。本發明的第1方面涉及含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分的用於治療或預防分類為骨關節炎的初期階段至發展期階段的疾病的治療劑或預防劑。骨關節炎是在指間關節、第1腕掌關節、頸椎或腰椎的椎間板、第1中足趾節關節、髖關節、膝關節發生的疾病。本發明的藥劑能夠用於上述部位。上述部位中，本發明的藥劑優選用於髖關節、膝關節或膝軟骨。本發明的藥劑的目標疾病在骨關節炎中是分類為伴隨軟骨變性的發病初期階段至發展期階段的疾病。骨關節炎的階段基於其病態如下表1 4所示進行分類。以下，對於骨關節炎的階段，使用下述表1 表4所示的骨關節炎的進行度分類基準進行說明。表1 在骨關節炎中根據 ICRSanternational Cartilage Repair Society)的軟骨缺損分級(以下也稱為「ICRS分類」)。[表 1]表1 ICRS 分類
權利要求
1.用於治療或預防骨關節炎的ICRS分類中分類為等級1 3中的任一等級的疾病的治療劑或預防劑，其中，含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分。
2.如權利要求1所述的治療劑或預防劑，其中，上述IgM型抗Fas抗體是對Fas抗原的細胞外結構域的IgM型抗Fas抗體。
3.如權利要求1所述的治療劑或預防劑，其中，上述IgM型抗Fas抗體為CHll或7C11。
4.用於或預防骨關節炎的Kellgren-Lawrence分類中分類為等級1 3中的任一等級的疾病的治療劑或預防劑，其中，含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分。
5.如權利要求4所述的治療劑或預防劑，其中，上述IgM型抗Fas抗體為對Fas抗原的細胞外結構域的IgM型抗Fas抗體。
6.如權利要求4所述的治療劑或預防劑，其中，上述IgM型抗Fas抗體是CHll或7C11。
7.用於治療或預防骨關節炎的Outerbridge分類中分類為等級1 3中的任一等級的疾病的治療劑或預防劑，其中，含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分。
8.如權利要求7所述的治療劑或預防劑，其中，上述IgM型抗Fas抗體是對Fas抗原的細胞外結構域的IgM型抗Fas抗體。
9.如權利要求7所述的治療劑或預防劑，其中，上述IgM型抗Fas抗體是CHll或7C11。
10.一種軟骨破壞抑制劑，其中，含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分。
11.如權利要求10所述的軟骨破壞抑制劑，用於治療或預防骨關節炎的ICRS分類中分類為等級1 3中的任一等級的疾病。
12.如權利要求10所述的治療劑或預防劑，其中，上述IgM型抗Fas抗體是對Fas抗原的細胞外結構域的IgM型抗Fas抗體。
13.如權利要求10所述的治療劑或預防劑，其中，上述IgM型抗Fas抗體是CHll或 7C11。
14.一種骨關節炎性關節炎治療劑或預防劑，其中，含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分。
15.如權利要求14所述的骨關節炎性關節炎治療劑或預防劑，其中，上述IgM型抗!^s 抗體是對Fas抗原的細胞外結構域的IgM型抗Fas抗體。
16.如權利要求14所述的骨關節炎性關節炎治療劑或預防劑，其中，上述IgM型抗Fas 抗體是CHll或7C11。
17.一種軟骨基質分解酶產生抑制劑，其中，含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分。
18.如權利要求17所述的軟骨基質分解酶產生抑制劑，其中，上述IgM型抗Fas抗體是 CHll 或 7C11。
19.一種軟骨基質產生劑，其中，含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分。
20.如權利要求19所述的軟骨基質產生劑，其中，上述IgM型抗Fas抗體是CHll或 7C11。
21.一種骨關節炎中的軟骨變性的抑制劑，其中，含有IgM型抗Fas抗體作為有效成分。
22.如權利要求21所述的藥劑，其中，上述IgM型抗Fas抗體是CHll或7C11。
23.一種基質金屬蛋白酶1及基質金屬蛋白酶3的產生抑制劑，其中，含有IgM型抗!^s 抗體作為有效成分。
24.如權利要求23所述的藥劑，其中，上述IgM型抗Fas抗體是CHll或7C11。
全文摘要
本發明的目的在於提供對骨關節炎及骨關節炎性關節炎(滑膜炎)的治療劑及預防劑。本發明基於通過使用IgM型抗Fas抗體能夠緩和骨關節炎的症狀的認知。具體而言，本發明基於通過使用IgM型抗Fas抗體能夠抑制軟骨基質分解酶產生的認知。另外，本發明基於通過使用IgM型抗Fas抗體能夠改善軟骨基質產生能力。
文檔編號A61P29/00GK102170905SQ20098013858
公開日2011年8月31日 申請日期2009年7月31日 優先權日2008年8月1日
發明者遊道和雄, 西岡久壽樹 申請人:阿克西斯股份有限公司