一種鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑及其製備方法
2023-06-12 17:03:16
專利名稱：一種鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸氨溴索的製劑技術領域，尤其涉及一種鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑及其製備方法。
背景技術：
鹽酸氨溴索(Ambroxo 1 hydrochloride)又名鹽酸溴環己胺醇，是一種新的黏痰溶解藥，能促進支氣管纖毛排空運動，有利於氣道分泌物排出。臨床上主要用於急慢性呼吸道疾患，特別是慢性支氣管炎的祛痰治療。其祛痰作用強，是國內外臨床上廣泛使用的祛痰藥之一。鹽酸氨溴索除具有強大的黏液溶解作用外，其最大特點在於它能刺激肺泡II型細胞，促進肺泡表面活性物質的合成和分泌，從而有力地增強黏液轉運，促進排痰。另外還具有清除氧自由基，減少炎性介質，對肺功能具有獨特的保護作用。目前已上市的有鹽酸氨溴索片劑、膠囊劑、糖漿劑、緩釋膠囊等等鹽酸氨溴索緩釋製劑的專利一種鹽酸氨溴索緩釋微丸及製備方法(專利號200910082237)，其採用擠出-滾圓法製備素丸，素丸粒徑為Imm 2mm，包緩釋薄膜衣。鹽酸氨溴索液體緩釋製劑及其製備方法(專利號200310105M9. 0)，採用離子交換樹脂載藥，乙基纖維素或丙烯酸樹脂包衣。鹽酸氨溴索對於急慢性呼吸道疾病有很好的效果，祛痰作用強，已上市售的片劑、 膠囊劑、緩釋膠囊等對於老人、兒童和有吞咽困難的患者存在服藥順應性差的問題，糖漿劑存在穩定性差，易變質，不宜長期貯存的問題。
發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的缺點和不足，提供一種鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑，作用持久、生物利用度高、服藥次數少，能夠解決老人、兒童和吞咽困難患者服藥順應性差的難題。基於此，本發明還提供一種鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑的製備方法。為解決以上技術問題，本發明的技術方案是一種鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑，按重量百分比計，由緩釋微丸20% 60%、助懸劑39. 9% 79. 5%、矯味劑0. 0. 5%製成所述包衣小丸由載藥丸芯、外覆緩釋包衣層製成，所述載藥丸芯包括重量百分比為10% 30%的鹽酸氨溴索以及70% 90%的藥用輔料。其中，緩釋包衣層由緩釋包衣材料以及添加劑製成，所述緩釋包衣材料包括甲基丙烯酸樹脂共聚物、EudragitNE30D、EudragitRS30D、EudragitRL30D、乙基纖維素、蘇麗絲中的一種或兩種以上的混合物。其中，添加劑包括抗粘劑、致孔劑、增塑劑。其中，所述抗粘劑為滑石粉，所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000、 羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物，所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物。其中，緩釋包衣層的包衣增重為20% 80%。
其中，按重量百分比計，所述緩釋包衣層中，抗粘劑為緩釋包衣材料乾重的50% 100%，致孔劑為緩釋包衣材料乾重的3% 30%，增塑劑為緩釋包衣材料乾重的10% 30%。其中，所述助懸劑為微晶纖維素-交聯羧甲基纖維素鈉、黃原膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、卡波姆中的一種或兩種以上的混合物。其中，所述矯味劑為阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉中的一種或兩種以上的混合物。本發明提供的鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑的製備方法，包括如下步驟1)將質量百分比為10% 30%的鹽酸氨溴索以及70% 90%的藥用輔料混合均勻，用適量粘合劑制軟材，製成載藥丸芯，而後乾燥，篩選出小於80目的載藥丸芯，備用；或者採用離心造丸的方法，將粘合劑噴到鹽酸氨溴索及藥用輔料粉末表面，在離心力的作用下，逐漸形成載藥丸芯，篩選出小於80目的載藥丸芯，備用；2)將篩選出的載藥丸芯，採用側噴或底噴的方法包緩釋薄膜衣，形成緩釋微丸；3)將緩釋微丸在30°C 50°C下熟化10 14小時。4)將熟化後的緩釋微丸與助懸劑、矯味劑按以下重量比混合均勻緩釋微丸20% 60%、助懸劑39. 9% 79. 5%、矯味劑0. 0. 5%。其中，步驟2)中，將微丸置於流化床中，包緩釋薄膜衣，形成載藥丸芯；其中，步驟2)具體為將載藥丸芯置於流化床中，採用底噴的方式，將配置好的緩釋包衣液噴到載藥丸芯的表面，緩釋包衣材料為甲基丙烯酸樹脂聚合物EudragitNE30D、 EudragitRS30D、EudragitRL30D、乙基纖維素中的一種或幾種混合物，包衣增重為20 % 80%，根據包衣材料的不同，包衣液中需加入抗粘劑、增塑劑、致孔劑，其用量按照緩釋包衣材料的乾重計算，抗粘劑用量為50% 100%，增塑劑用量為10% 20%，致孔劑用量為 3% 30%。包衣過程中的設備參數，進風量為20 30HZ，進風溫度為25 35°C，霧化壓力為1. Obar,噴液速度為2 4g/min。步驟幻中，熟化採用恆溫乾燥箱，即將緩釋微丸置入恆溫乾燥箱中，將熟化的包衣微丸與助懸劑、矯味劑混合均勻。本發明的鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑由載藥丸芯、緩釋衣層、助懸劑、矯味劑組成， 能夠M小時持續釋藥，本品加適量溫水即可衝服，特別適合老人、小孩、吞咽有困難的人群急慢性呼吸道疾患的祛痰治療，增加了患者服藥的順應性。本發明的鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑解決了現有技術中相關製劑存在的弊端，其由許多細小的包衣的緩釋微丸組成，加入助懸劑、矯味劑，溫水攪拌均勻即可服用，提高了患者服藥的順從性，解決了老人、兒童和有吞咽困難的患者，由於加入了矯味劑，味道好，特別適合兒童服用，由於沒有加入含糖的輔料，不升糖，更適合有糖尿病患者的服用。粒徑均勻， 釋藥穩定，對胃腸道的刺激性更小，能夠M小時持續釋藥，生物利用度高。本發明的製劑採用藥用輔料優選為賦型劑，優選採用採用擠出-滾圓的方法製備，解決了傳統緩釋幹混懸劑採用樹脂上藥溶劑殘留的問題，提高了患者服藥的安全性。本發明的緩釋幹混懸劑能夠M小時接近恆速釋藥，血藥濃度平穩，解決了具有吞咽困難的患者的服藥疾苦。本發明採用擠出-滾圓的方法或上藥法製備載藥丸芯，粒徑小於80目以上，而後採用流化床包緩釋衣層，與現有的緩釋幹混懸劑的製備方法相比，工藝簡單，易於工業化大生產，且避免使用有機溶劑，安全性更高。
圖1為本發明實施例一 實施例三所得製劑體外釋放度的釋放曲線圖。
具體實施例方式為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案，下面結合附圖和具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。實施例一1、載藥丸芯的製備載藥丸芯各組分的配比如下
組分重量(g)
鹽酸氨溴索60
澱粉40微晶纖維素100水120在其他實施例中，鹽酸溴索、澱粉、微晶纖維素的配比也可為鹽酸溴索20g、澱粉 80g、微晶纖維素IOOg ；或者鹽酸溴索50g、澱粉50g、微晶纖維素100g。製備過程將鹽酸氨溴索與澱粉、微晶纖維素採用等量遞增的方法混合均勻，採用水溶液作為粘合劑製成軟材，採用擠出-滾圓機制微丸，篩板粒徑為0. 2mm，而後在50°C的烘箱中乾燥，過篩，選取小於80目的微丸，進行下一步的包衣過程。2、包緩釋衣層
組分重量(g)
鹽酸氣臭索丸芯200 蘇麗絲(又稱乙基纖維素水分散體)180
滑石粉25
水495 包衣過程將處方量的蘇麗絲加入到水中，使其充分分散，攪拌30min，形成緩釋包衣液，備用；將載藥丸芯置於流化床中，設置各項工藝參數，實驗過程中不斷調整各參數， 保證流化的狀態，而後採用配製好的緩釋包衣液進行包衣，包衣增重至15 %，將包衣後的緩釋微丸置於40°C烘箱中熟化12小時。
上述的工藝參數設置如下進風量可在20HZ 30HZ中設定，如可為20HZ、22HZ、 MHZ、26HZ、28HZ、30HZ，本實施例中設定為21HZ ；進風溫度可在25°C 35°C的範圍中設置， 如可為25°C、26°C、28°C、30°C、32°C、35°C，本實施例中設定為35°C ；霧化壓力=LObar ；噴液速度可在2g/min 4g/min的範圍中設置，如可為2g/min、3g/min、3. 4g/min\4g/min，本實施設定為2g/min。3、助懸劑、矯味劑加入
權利要求
1.一種鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑，其特徵在於，按重量百分比計，由緩釋微丸20% 60%、助懸劑39. 9% 79. 5%、矯味劑0. 0. 5%製成，所述緩釋微丸由載藥丸芯外覆緩釋包衣層製成，所述載藥丸芯包括重量百分比為10 % 30 %的鹽酸氨溴索以及70 % 90%的藥用輔料。
2.根據權利要求1所述的鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑，其特徵在於，所述藥用輔料為乳糖、澱粉、微晶纖維素中的一種或兩種以上的混合物。
3.根據權利要求1所述的鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑，其特徵在於，緩釋包衣層由緩釋包衣材料以及添加劑製成，所述緩釋包衣材料包括甲基丙烯酸樹脂共聚物、 EudragitNE30D、EudragitRS30D、EudragitRL30D、乙基纖維素、蘇麗絲中的一種或兩種以上的混合物。
4.根據權利要求3所述的鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑，其特徵在於，所述添加劑包括抗粘劑、致孔劑、增塑劑。
5.根據權利要求4所述的鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑，其特徵在於，所述抗粘劑為滑石粉，所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物，所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物。
6.根據權利要求1所述的鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑，其特徵在於，緩釋包衣層的包衣增重為20% 80%。
7.根據權利要求4所述的鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑，其特徵在於，按重量百分比計，所述緩釋包衣層中，抗粘劑為緩釋包衣材料乾重的50 % 100 %，致孔劑為緩釋包衣材料乾重的3% 30%，增塑劑為緩釋包衣材料乾重的10% 30%。
8.根據權利要求1所述的鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑，其特徵在於，所述助懸劑為微晶纖維素-交聯羧甲基纖維素鈉、黃原膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、卡波姆中的一種或兩種以上的混合物。
9.根據權利要求1所述的鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑，其特徵在於，所述矯味劑為阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉中的一種或兩種以上的混合物。
10.一種鹽酸氮溴索緩釋幹混懸劑的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟1)將重量百分比為10% 30%的鹽酸氨溴索以及70% 90%的藥用輔料混合均勻， 用適量粘合劑制軟材，製成載藥丸芯，而後乾燥，篩選出小於80目的載藥丸芯，備用；或者採用離心造丸的方法，將粘合劑噴到鹽酸氨溴索及藥用輔料粉末表面，在離心力的作用下， 逐漸形成載藥丸芯，篩選出小於80目的載藥丸芯，備用；2)將篩選出的載藥丸芯，採用側噴或底噴的方法包緩釋薄膜衣，形成緩釋微丸；3)將緩釋微丸在30°C 50°C下熟化10 14小時。4)將熟化後的緩釋微丸與助懸劑、矯味劑按以下重量比混合均勻緩釋微丸20% 60%、助懸劑39. 9% 79. 5%、矯味劑0. 0. 5%。
全文摘要
本發明公開一種鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑，按重量百分比計，由緩釋微丸20％～60％、助懸劑39.9％～79.5％、矯味劑0.1％～0.5％製成，所述緩釋微丸由載藥丸芯外覆緩釋包衣層製成，所述載藥丸芯包括重量百分比為10％～30％的鹽酸氨溴索以及70％～90％的藥用輔料。本發明的鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑能夠24小時持續釋藥，本品加適量溫水即可衝服，特別適合老人、小孩、吞咽有困難的人群急慢性呼吸道疾患的祛痰治療，增加了患者服藥的順應性。本發明還公開一種鹽酸氨溴索緩釋幹混懸劑的製備方法。
文檔編號A61K47/36GK102266293SQ20111020505
公開日2011年12月7日 申請日期2011年7月21日 優先權日2011年7月21日
發明者曲金棟, 陳華兆, 黎煒烘, 黎秉富 申請人:佛山市隆信醫藥科技有限公司