乳香在製備治療痛風的藥物中的用途的製作方法
2023-06-12 15:59:31
專利名稱：乳香在製備治療痛風的藥物中的用途的製作方法
技術領域：
本發明提供了乳香的藥用新用途，具體地，是在製備治療痛風的藥物中的用途，屬中藥領域。
背景技術：
痛風是由於長期血尿酸增高所致。其發生主要與高尿酸血症有關，高尿酸血症也是痛風的生化標誌。目前對高尿酸血症的治療主要有以抑制尿酸生成和促進尿酸排洩的二大類西藥。而痛風的治療除與高尿酸血症一樣，選用抑制尿酸生成和促進尿酸排洩二大類藥物外，還根據痛風急性發作時出現痛風性關節炎選用針對痛風性關節炎藥物，如秋水仙鹼(colchicine)、非甾體抗炎藥(NSAIDs)和腎上腺皮質激素以及促腎上腺皮質激素(ACTH)類藥物。促進尿酸排洩以降低血尿酸的西藥臨床上常選用丙磺舒；抑制尿酸生成的藥西藥則以別嘌呤醇為代表藥物。秋水仙鹼是治療急性痛風性關節炎的特效藥，該藥使用歷史悠久，在痛風急性發作的24h內服用療效最好。該藥為有絲分裂抑制劑，能與微管蛋白結合形成二聚體，阻止有絲分裂紡錘體的形成，同時可抑制微管蛋白合成，影響胞內細胞器移動和物質轉運，阻止超化因子的釋放以及細胞的變形和移動，從而抑制局部組織的中性粒細胞、單核細胞釋放白三烯B4、糖蛋白化學趨化因子、白細胞介素-1(IL-1)等炎症因子，抑制炎症細胞的變形和趨化，緩解或終止炎症反應。但秋水仙鹼的有效劑量與中毒量非常接近，有較大的不良反應，服藥後80％患者在臨床症狀完全緩解之前可有噁心嘔吐、腹瀉腹痛、厭食等，且該藥還可引起白細胞減少、血小板減少等骨髓抑制表現以及脫髮、肝腎功能損害、精神抑鬱等，個別患者可出現上行性麻痺，呼吸抑制等嚴重不良反應而導致死亡。腎上腺皮素激素或促腎上腺皮質激素(ACTH)能抑制非感染性炎症，減輕充血水腫，抑制炎症細胞向炎症部位移動，阻止炎症介質如激肽類、組織胺、慢反應物質等反應；抑制吞噬細胞的吞噬功能，穩定溶酶體膜，阻止補體參與炎症反應；還可影響免疫反應的多環節起免疫抑制作用；降低網狀內皮系統消除顆粒或細胞作用；可使淋巴細胞溶解；降低自身免疫性抗體水平，以控制炎症，緩解疼痛。但該類藥具有一般皮質激素的不良反應，因而只用於急性痛風反覆發作十分嚴重，使用其他藥物治療無效或不能耐受者，且容易出現症狀「反跳」現象。非甾體抗炎藥(Nonsteroid anti-infiammatorydrugs，NSAIDs)的主要機理在於對花生四烯酸(arachidonic acid，AA)代謝作用的影響。痛風性關節炎尿酸鹽結晶刺激細胞膜時可釋放出AA，經環氧化酶作用產生大量代謝產物——前列腺素，其中PGE2和PGE1具有較強烈的擴張血管、降低血管張力作用；可提高血管通透性，加強緩激肽和組胺引起的水腫；刺激白細胞的趨化性；抑制血小板聚集；刺激T細胞產生破骨細胞活化因子而刺激骨吸收。在生成前列腺素同時產生超氧離子、羥自由基、環氧自由基和過氧化氫等，引起組織損傷。此外，AA在脂氧化酶的作用下，嗜中性粒細胞產生LTB4；單核細胞和巨噬細胞產生LTB4和LTC4；嗜鹼性粒細胞、嗜酸性粒細胞及某些肥大細胞主要產生白三烯硫化多肽，這些物質均是很強的致炎因子。同時，在脂氧化酶代謝過程中產生許多過氧化氫脂肪酸，對環氧化酶有很強的刺激作用而影響環氧化酶途徑的代謝，加強炎症的產生。NSAIDs不僅可抑制環氧化酶-1(cycloxygenase-1，COX-1)、環氧化酶-2(cycloxygenase-2，COX-2)，而且還可降低脂氧化酶代謝的作用，從而達到其抗炎作用。但大多NSAIDs因易誘發潰瘍穿孔和較強的胃刺激，且可引起水、鈉瀦留而見水腫、高血壓，特別是可引起致死性再生障礙性貧血和粒細胞缺乏症以及對肝腎功能的障礙，如保泰松等。促尿酸排洩的藥物丙磺胺雖能促進腎小管排泌尿酸，以減輕高尿酸血症，但本品亦具有一般磺胺類藥物的副作用。而黃嘌呤抑制劑別嘌呤醇雖可減少體內尿酸的生成及合成，以減輕高尿酸血症，但卻有抑制骨髓功能以及有較大的胃腸反應和過敏性藥疹等副作用。由於治療痛風的西藥存在以上不良反應，若大量或長期服用，極易對人體造成較為嚴重的毒副作用，而使其臨床應用受到較大限制。
乳香，性溫，味苦、辛。為活血化瘀藥，用於調氣活血，舒筋止痛，排膿消腫。可治血瘀諸痛。a.血分瘀滯，心腹諸痛。b.婦女血瘀，閉經，痛經，癥瘕。c.風溼痺證，肢節疼痛；外傷瘀腫作痛。還可用於瘡瘍初起，紅腫熱痛；或瘡瘍潰破，久不收口；以及瘰癧、痰核堅硬不消者。目前已有報導乳香可殺滅幽門螺旋桿菌，另有報導乳香提取物誘導急性非淋巴細胞性白血病細胞凋亡的實驗研究、乳香誘導急性早幼粒細胞白血病細胞凋亡與細胞周期改變(齊振華，湖南醫科大學學報990108)，目前尚無乳香治療痛風的相關報導。
發明內容
本發明提供了乳香的藥物新用途，具體地，是製備治療痛風的藥物中的用途。本發明還提供了含有乳香或提取物的治療痛風的藥物組合物，本發明還提供了該藥物組合物的製備方法。
本發明提供了乳香在製備治療痛風的藥物中的用途。
其中，所述的藥物是治療高尿酸血症的藥物中的用途。
進一步地，所述的乳香是橄欖科植物卡氏乳香樹Boswellia carterii Birdwood及同屬其它數種植物皮部切傷後滲出的油膠樹脂。
本發明還提供了一種治療痛風的藥物組合物，它是由乳香原生藥粉或其提取物為活性成分加上藥學上可接受的輔料或輔料性成分製備而成的藥劑。
其中，所述的乳香提取物為乳香水提取物或乙醇提取物。
進一步地，所述的乙醇為90％～98％的乙醇。
其中，所述的藥劑是膠囊劑、口服液、顆粒劑、片劑、注射劑。
本發明還提供了該藥物組合物的製備方法，它包括如下步驟a、稱取原料乳香；b、將乳香粉碎或將乳香加水或90％～98％乙醇提取，濃縮，得乳香提取物；c、將乳香提取物或粉末加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備而成藥學上可接受的製劑。
其中，步驟b所述的乙醇為95％乙醇，提取方法為回流提取。
本發明還提供了該藥物組合物在製備治療高尿酸血症的藥物中的用途。本發明實驗證明乳香有較好的降低血尿酸作用，同時，乳香作為活血止痛藥，在臨床上廣泛使用，針對痛風一病，乳香既可針對痛風的生化基礎高尿酸血症以降低血尿酸，又可針對痛風急性發作——痛風性關節炎局部關節紅腫疼痛，發揮其良好的抗炎鎮痛、活血化瘀作用。如現代藥理實驗研究發現該藥有較好的抗炎、鎮痛、改善微循環和血流變學作用。實驗表明，各種乳香酸對多種急性炎症和慢性炎症模型具有抗炎活性，可抑制角叉菜誘導的大鼠和小鼠足腫脹，對組胺誘導大鼠後肢腫脹亦有較好抑制作用，還可抑制醋酸誘導的小鼠炎症。對慢性炎症亦有抑制活性，乳香酸能抑制佐劑誘導的大鼠多發性關節炎，明顯降低繼發性損傷，控制免疫機制引起的損傷；同時還可抑制大鼠佐劑關節炎慢性炎症引起的SGOT、SGPT和鹼性磷酸酶水平的升高。還能抑制甲醛誘導的大鼠關節炎、牛血清白蛋白誘導的兔關節炎以及尿酸鈉誘導的狗痛風關節。所含乳香酸類化合物具有抗炎、抗關節炎及抗補體活性。其刺激抗體的產生同甾體抗炎藥物作用相似。乳香有一定鎮痛作用，其鎮痛的有效成分為乙酸正辛酯。以乳香組成的方劑，在臨床上可改善病人的甲狀微循環和紅細胞聚集狀，能顯著降低高血黏度和血漿黏度；並能釋放β血小板微球蛋白，調節血栓素β2和前列素(TXB2和PGI)的平衡。綜上所述可見乳香一藥具有降低血尿酸、抗炎、鎮痛、改善微循環和血液流變學等多種作用，既可針對痛風的生化基礎——高尿酸血症以降低血尿酸；又可針對痛風性關節炎以抗炎、鎮痛、改善微循環和血流變學。且將乳香為主要原料製備的藥物安全性高，質量穩定，為臨床提供了一種新的選擇。
顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。
具體實施例方式
實施例1本發明藥明原料乳香的提取方法醇提物的製備加入10倍量95％乙醇，回流提取2次，每次2小時，過濾，合併兩次濾液，回收乙醇，濃縮並乾燥成浸膏，備用。
實施例2本發明藥明原料乳香的提取方法水提物的製備加入10倍量水煎煮2次，每次2小時，過濾，合併兩次濾液，濃縮並乾燥成浸膏，備用。
實施例3本發明藥物原料乳香的提取方法醇提物的製備加入10倍量95％乙醇，回流提取2次，每次2小時，過濾，合併兩次濾液，回收乙醇，濃縮並乾燥成浸膏，備用。
水提物的製備加入10倍量水煎煮2次，每次2小時，過濾，合併兩次濾液，濃縮並乾燥成浸膏，備用。
合併以上浸膏，混勻，用0.5％CMC-Na溶液配成每毫升含1克生藥的混懸液，備用。
實施例4本發明藥明原料乳香的提取方法醇提物的製備加入10倍量90％乙醇，回流提取2次，每次2小時，過濾，合併兩次濾液，回收乙醇，濃縮並乾燥成浸膏，備用。
實施例5本發明藥明原料乳香的提取方法醇提物的製備加入10倍量98％乙醇，回流提取2次，每次2小時，過濾，合併兩次濾液，回收乙醇，濃縮並乾燥成浸膏，備用。
實施例6本發明藥物的製備取實施例1製備的醇提取物，加入澱粉，制粒、整粒，製得顆粒劑。
實施例7本發明藥物的製備取實施例2製備的水提取物，加入澱粉，制粒、整粒，裝膠囊，得膠囊劑。
實施例8本發明藥物的製備取實施例3製備的提取物，加入澱粉，制粒、整粒，壓片，得片劑。
實施例8本發明藥物的製備取實施例3製備的提取物，進一步精製、純化，加入pH調節劑、滲透壓調節劑，製備成注射劑。
以下通過具體地藥效學試驗證明本發明的有益效果。
試驗例1乳香對高尿酸血症動物模型血尿酸的影響1.實驗材料及試劑1.1實驗動物
昆明種小鼠，雄性，體重23-25g，由成都中醫藥大學實驗動物研究中心提供，動物合格證號11號1.2實驗材料藥材購自成都五塊石藥材市場，由成都中醫藥大學郭平副教授鑑定。所用劑量均以生藥量來計算，相當於臨床用量的10倍，水提物與醇提物相混合，(1g水提+1g醇提＝2g生藥)。
陽性藥物別嘌呤醇片，由重慶青羊藥業有限公司提供，批准文號國藥準字H50021422，臨用前用0.5％CMC-Na配製。
氧嗪酸鉀鹽(K-oxonate)，Aldrich公司生產，Lot03510DO-483。
尿酸檢測試劑盒(URO-PAP法)，四川省邁克科技有限責任公司，批號1104121。
1.3實驗儀器小鼠稱量天平DT5009(0.1g/500g)，常熟市衡器廠生產；7560MC紫外分光光度計，上海精密科學儀器有限公司生產；80-2B低速臺式離心機，上海安亭科學儀器廠生產。
2、實驗用藥的製備由實施例3的方法製備3.實驗方法與結果取昆明種小鼠80隻，隨機分為4組。按組給藥7天，每天一次。末次給藥2小時後，除空白組外，其餘各組動物腹腔注射氧嗪酸鉀鹽300mg/kg造成小鼠高尿酸血症，空白組注射等量0.5％CMC-Na。注射後2h後，各組動物摘眼球取血，3000r/min離心10min，取血清用試劑盒測血尿酸值，進行組間差異性比較。實驗結果表明，與空白組比較，模型組血尿酸水平明顯升高(p＜0.05)；與模型組比較，陽性組和乳香組均顯著降低氧嗪酸鉀鹽所致高尿酸血症小鼠的血尿酸水平(p＜0.05)。實驗結果見表1。
表1乳香對高尿酸血症小鼠血尿酸水平的影響(X±S)
注☆與空白組比較p＜0.05 **與模型組比較p＜0.05試驗例2乳香對正常小鼠尿酸的影響1.實驗材料及試劑1.1實驗動物昆明種小鼠，雄性，體重23--25g，由成都中醫藥大學實驗動物研究中心提供，動物合格證號11號1.2實驗材料藥材購自成都五塊石藥材市場，由成都中醫藥大學郭平副教授鑑定。所用劑量均以生藥量來計算，相當於臨床用量的10倍，水提物與醇提物相混合，(1g水提+1g醇提＝2g生藥)，按實施例3方法製備。
陽性藥物別嘌呤醇片，由重慶青羊藥業有限公司提供，批准文號國藥準字H50021422，臨用前用0.5％CMC-Na配成所需濃度。
氧嗪酸鉀鹽(K-oxonate)，Aldrich公司生產Lot03510DO-483。
尿酸檢測試劑盒(URO-PAP法)四川省邁克科技有限責任公司，批號1104121。
1.3實驗儀器小鼠稱量天平DT5009(0.1g/500g)，常熟市衡器廠生產；7560MC紫外分光光度計，上海精密科學儀器有限公司生產；80-2B低速臺式離心機，上海安亭科學儀器廠生產。
2.實驗用藥的製備由實施例3製備
3.實驗方法與結果取昆明種小鼠33隻，隨機分為3組。按組給藥7天，每天一次。末次給藥1小時後，各組動物摘眼球取血，3000r/min離心10min，取血清用試劑盒測血尿酸值，進行組間差異性比較。實驗結果表明，陽性組以及乳香組與空白組比較，均可顯著降低正常小鼠血尿酸水平。實驗結果見表2表2乳香對正常小鼠血尿酸水平的影響(X±S)
注*與空白組比較p＜0.05綜上所述，高尿酸血症屬代謝性疾病難以根治，目前對高尿酸血症有效的西藥若長期服用，極易對人體造成較為嚴重的毒副作用，而使其臨床應用受到較大限制。對藥物的篩選以及實驗研究中證實乳香有良好的降低高尿酸血症作用，對高尿酸血症有一定治療作用。通過上述實驗結果表明乳香的水提及醇提混合液對正常小鼠以及氧嗪酸鉀鹽造模所致高尿酸血症模型小鼠的血尿酸均有良好的抑制作用。上述研究結果為乳香及含有原料乳香的藥物臨床治療高尿酸血症提供了一定的藥效學依據。
權利要求
1.乳香在製備治療痛風的藥物中的用途。
2.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於所述的藥物是治療高尿酸血症的藥物。
3.根據權利要求1或2所述的用途，其特徵在於所述的乳香是橄欖科植物卡氏乳香樹Boswellia carterii Birdwood及同屬植物皮部切傷後滲出的油膠樹脂。
4.一種治療痛風的藥物組合物，它是由乳香原生藥粉或其提取物為活性成分加上藥學上可接受的輔料或輔料性成分製備而成的藥劑。
5.根據權利要求4所述的治療痛風的藥物組合物，其特徵在於所述的乳香提取物為乳香水提取物或乙醇提取物。
6.根據權利要求5所述的治療痛風的藥物組合物，其特徵在於所述的乙醇為90％～98％的乙醇。
7.根據權利要求4所述的治療痛風的藥物組合物，其特徵在於所述的藥劑是膠囊劑、口服液、顆粒劑、片劑、注射劑。
8.一種製備權利要求4所述的藥物組合物的方法，它包括如下步驟a、稱取原料乳香；b、將乳香粉碎或將乳香加水或90％～98％乙醇提取，濃縮，得乳香提取物；c、將乳香提取物或原生藥粉加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備而成藥學上可接受的製劑。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於步驟b所述的乙醇為95％乙醇，提取方法為回流提取。
10.權利要求4所述的藥物組合物在製備治療高尿酸血症的藥物中的用途。
全文摘要
本發明提供了乳香的藥物新用途。具體地說，是乳香在製備治療痛風的藥物中的用途。本發明還提供了含有乳香為原料的治療痛風的藥物組合物及其製備方法。本發明藥物質量穩定，安全性高，為臨床提供了一種新的選擇。
文檔編號A61P19/06GK1872130SQ200510021019
公開日2006年12月6日 申請日期2005年6月2日 優先權日2005年6月2日
發明者張廷模, 孫曉波 申請人:成都中醫藥大學