作為hPPARα和/或hPPARγ激活劑的α－哌嗪取代的苯丙酸衍生物的製作方法

2023-06-01 13:23:36

專利名稱：作為hPPARα和/或hPPARγ激活劑的α－哌嗪取代的苯丙酸衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及α-哌嗪取代的苯丙酸衍生物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，它們的製備方法，含有它們的藥物組合物以及它們作為過氧化物酶體增殖因子活化受體(簡稱PPAR)的激動劑、尤其是對PPARγ和PPARα顯示出激動作用的雙重激動劑用於治療和/或預防糖尿病和高脂血症等代謝疾病的用途。
背景技術：
過氧化物酶體增殖因子活化受體(簡稱為PPAR)是與糖皮質激素受體、維甲酸受體和甲狀腺素受體等同屬於核內受體超家族的配體依賴型轉錄因子。迄今為止，人們已經發現三種PPAR亞型α、γ和δ(也稱β和NUC1)。它們是被不同的基因編碼的。而且，PPARγ還存在2種同工型PPARγ1和γ2。這2種蛋白質的區別在於它們的NH2-末端的30個胺基酸，它們是啟動子的交替使用和nRNA的差異剪接的結果(Vidal-Puig，J.Clin.Invest.，972553-2561，1996)。
PPARα主要在對脂類有極高分解代謝活性的組織如棕色脂肪組織和肝臟中表達，其次是在腎、心臟、骨骼肌中。(Endocnnology，1995，137，354)。它能正控制或負控制與脂肪酸代謝和胞內輸送有關的基因(例如醯基CoA合成酶、脂肪酸結合蛋白質和脂蛋白脂肪酶)以及與膽固醇和中性脂質的代謝有關的載脂蛋白(AI，AII，CIII)基因的表達。PPARγ主要存在於脂肪組織中，也少量存在於骨骼肌、肝臟、結腸、視網膜、免疫系統中。最近研究結果也提示其高度表達於巨噬細胞，包括動脈粥樣硬化的泡沫細胞中。其中，PPARγ2主要是在脂肪組織中專一性表達的，而PPARγ1則在各種組織中均有發現，其中在腎、腸和心臟表達最高。PPARγ主要調節涉及脂肪細胞分化以及胰島素敏感性基因的表達(J.Lipid.Res.，1996，37，907)。
PPARδ以神經細胞為中心在生物體內各組織中普遍表達。目前，關於PPARδ的生理學意義還不清楚。
噻唑烷二酮類藥物如曲格列酮、羅格列酮在臨床上顯示可增強II型糖尿病患者的胰島素作用，降低血清葡萄糖。已報導噻唑烷二酮為PPARγ的有效和選擇性的激活劑，並直接結合到PPARγ受體(J.M.Lehmann等，J.Biol.Chem.12953-12956，270(1995))。
貝特類(fibrates)藥物一向被廣泛用作高脂血症的治療藥，可降低血清甘油三酯(20-50％)、LDLc(10-15％)，並增加HDLc(10-15％)。實驗表明，fibrates對血清脂質的作用是通過PPARα的激活作用介導的，例如可參見，B.Staels等，Curr.Pharm.Des.，1-14，3(1)，(1997)。PPARα的激活引起增加脂肪酸分解代謝和降低肝臟中脂肪酸再次合成(引起甘油三酯合成和VLDL產生/分泌減少)的酶的轉錄。此外，PPARα激活降低apoC-III的產生。apoC-III(LPL活性的抑制劑)產生的減少增加了VLDL的清除(J.Auwerx等，Atherosclerosis，J59-S37，124(Suppl)，(1996))。
現有技術的研究結果表明，具有對PPARγ和PPARα兩者的雙重激動作用的藥物在降低糖尿病伴有的其他異常、尤其是升高甘油三酯中可具有附加的益處，例如可參見US5478852，WO98/05331。

發明內容
本發明的目的是尋找並開發具有PPARγ和PPARα激動活性的小分子化合物，所述化合物可用來治療hPPARγ和/或hPPARα介導的疾病、危險因子或病症。本發明人經研究發現，下列通式I的化合物具有對PPARγ和PPARα激動活性，從而可用於預防和/或治療與PPARγ和PPARα有關的疾病或症狀，如糖尿病或高血糖症。本發明進一步發現，通式I化合物還具有良好的降血脂作用。
因此，本發明的一方面涉及式I的化合物，其消旋體、旋光異構體或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，
其中R1和R2各自獨立地選自H，C1-C4的直鏈或支鏈烷基；R3選自Ar1，-SO2Ar1；Ar和Ar1各自獨立地選自芳香碳環或雜環，其中的環為單環、雙環或三環；每個環為5-6元環，雜環包含1-4個選自下面的雜原子O，S，N；環上無取代或被1-4個選自下面的取代基取代滷素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直鏈或支鏈烷基，C2-C6直鏈或支鏈烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4鏈烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；Y為H，滷素；n為1-4的整數。
本發明的另一方面涉及包含本發明化合物的藥物組合物，其含有至少一種通式I化合物的消旋體或旋光異構體或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及一或多種藥用載體或賦形劑。
本發明的另一方面涉及製備通式I化合物或者其藥學上可接受鹽或溶劑化物的方法。
本發明的另一方面涉及製備通式I化合物或者其藥學上可接受鹽或溶劑化物的中間體。
本發明的再一方面涉及本發明通式I化合物用於製備治療或預防hPPARγ和/或hPPARα介導的疾病、危險因子或病症的藥物的用途。
所述的hPPARγ和/或hPPARα介導的疾病、危險因子或病症包括高血糖症、脂代謝障礙脂血症、II型糖尿病包括相關的糖尿病性脂代謝障礙脂血症、I型糖尿病、高甘油三酯血症、X症候群、胰島素抗性、心力衰竭、高脂血症、高膽固醇血症、高血壓、心血管疾病包括動脈粥樣硬化以及患有如肥胖症、厭食症、貪食症和神經性厭食症患者的食慾和食物吸收的調節。
具體來說，在本發明的一個實施方案中，本發明涉及通式I化合物，其消旋體、旋光異構體或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 其中R1和R2各自獨立地選自H，C1-C4的直鏈或支鏈烷基；R3選自Ar1或-SO2Ar1；Ar和Ar1各自獨立地選自芳香碳環或雜環，其中的環為單環、雙環或三環；每個環為5-6元環，雜環包含1-4個選自下面的雜原子O，S，N；環上無取代或被1-4個選自下面的取代基取代滷素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直鏈或支鏈烷基，C2-C6直鏈或支鏈烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4鏈烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；Y為H，滷素；n為1-4的整數。
在本發明的一個優選實施方案中，通式I化合物為通式II所表示的S構型異構體，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 其中
連接於COOR1的碳原子為S構型；R1為氫，甲基；R3為Ar1或-SO2Ar1；Ar1為苯環，環上無取代或被1-5個選自下面的取代基取代滷素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直鏈或支鏈烷基，C2-C6直鏈或支鏈烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4鏈烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；Y為H，Br。
優選的本發明化合物選自(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-間-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙酸；(2S)-2-[4-(4-硝基-苯磺醯基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[4-(2-氟-苯磺醯基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[4-(4-氟-苯磺醯基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[4-苯磺醯基-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[4-(2-硝基-苯磺醯基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-間-氯-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-溴-苯基}-2-[4-(4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-溴-苯基}-2-[4-苯基-哌嗪-1-基]-丙酸；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
通式I化合物或者其藥用鹽或其溶劑化物可按以下方法製備方法一由下列式V化合物 其中Ar1的定義同通式I，與式III化合物反應， 其中Ar，R1，R2，Y和n的定義同通式I，得到R3＝Ar1的通式I化合物， 其中Ar1、Ar、R1、R2、Y、n的定義同通式I。
所述的式V化合物有市售，或可按文獻報導的方法(Palmer，B.D.等，Synth Commun 1987，17，601；GRAVATT，G.L.等，J.Med.Chem.1991，34(5)，1552-1560；GRAVATT，G.L.等，J.Med.Chem.1991，34(5)，1552-1560)由式IV化合物與對甲苯磺醯氯(TSC1)反應製得， 其中Ar1的定義同通式I。
方法二1)由上述式III化合物與二溴二乙胺氫溴酸鹽反應，得到式VI化合物， 其中Ar，R1，R2，Y和n的定義同通式I；2)使式VI化合物再與Ar1SO2Cl反應，得到R3＝芳磺醯基(-SO2Ar1)的通式I化合物。
其中Ar1、Ar、R1、R2、Y、n的定義同通式I。
如果需要，通式I的化合物可轉化成另一種形式的通式I的化合物，如R1＝C1-C4直鏈或支鏈烷基的通式I化合物和鹼金屬氫氧化物進行反應，得到R1＝H的通式I化合物。
本發明還涉及上述式III化合物的製備方法，其包括1)使市售或採用常規方法製備的芳基甲醯胺與式VII(R4為C1-C4烷基，R2定義同通式I)化合物反應，環合得到式VIII化合物，其中Ar和R2的定義同通式I，R4為C1-C4烷基。式VIII化合物再經四氫鋰鋁還原，得到式IX化合物，其中Ar和R2的定義同通式I。式VII化合物的製備可參見Chem.Pharm.Bull.(1986)，34(7)，2840-51；J.Med.Chem.(1992)，35(14)，2617-26。
2)使其中Y和n的定義同通式I的式X化合物，特別優選Y＝H或者n＝1、Y＝Br並且Br位於羥基鄰位的式X化合物先與R1OH(其中R1的定義同通式I，優選R1＝CH3)和二氯亞碸反應，接著與BOC2O反應，得到XI化合物，其中R，Y和n的定義同通式I。n＝1、Y＝Br並且Br位於羥基鄰位的式X化合物可由酪氨酸與溴素反應製得。
3)使步驟1)得到的IX化合物與步驟2)得到的XI化合物反應，得到式XII化合物， 其中R，R2，Ar，Y和n的定義同通式I，
式XII化合物再用三氟乙酸脫去保護基，得到式III化合物。
更具體地，通式I化合物的合成反應方案詳見下列反應路線和描述反應路線一式III化合物的合成 反應步驟一 式VII化合物與芳基甲醯胺在甲苯中回流反應6-30小時。濃縮，柱分離(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯系統)，得到棕色油狀的式VIII化合物。式VIII化合物和四氫鋰鋁(LiAlH4，購自天津市環威精細化工有限公司)室溫下於乙醚中，混合攪拌1-24小時。依次小心滴加水、氫氧化鈉水溶液及硫酸鎂攪拌0.1-1小時。過濾、濃縮、柱分離(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯系統)，得到白色固體狀式Ix化合物，其中R4為C1-C4烷基，Ar、R2同通式I的定義。
反應步驟二
使其中Y和n的定義同通式I的式X化合物、特別優選Y＝H或n＝1、Y＝Br並且Br位於羥基鄰位先與R1OH(優選R1＝CH3)和二氯亞碸混合回流1-10小時，濃縮。得到的殘留物與BOC2O在無水乙腈中三乙胺中催化下，室溫攪拌1-8小時，濃縮。加二氯甲烷溶解，依次用硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂乾燥。濃縮，乙醚重結晶，得到白色固體狀式XI化合物，其中Y，R1和n的定義同通式I。n＝1、Y＝Br並且Br位於羥基鄰位的式X化合物可由酪氨酸與溴素在冰醋酸中室溫反應0.5-48小時製得。
反應步驟三 使式IX的化合物與式XI的化合物在PPh3和DIAD的催化下，於無水四氫呋喃中，室溫反應1-30小時。濃縮，柱分離(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯系統)，得到棕色的油狀式XII化合物，其中，Ar，R1，R2，Y和n定義同通式I。式XII化合物再用三氟乙酸於二氯甲烷中室溫反應1-10小時。反應液用0.5％NaOH水溶液調PH值為中性，分出有機層，乾燥。濃縮，柱分離(洗脫劑氯仿/甲醇系統)，得到棕色油狀的式III化合物，其中，Ar，R1，R2，Y和n定義同通式I。
反應路線二其中R3＝Ar1的式I化合物的合成 將由市售獲得或按文獻報導的方法(Palmer，B.D.等，SynthCommun 1987，17，601；GRAVATT，G.L.等，J.Med.Chem.1991，34(5)，1552-1560；GRAVATT，G.L.等，J.Med.Chem.1991，34(5)，1552-1560)製得的其中Ar1的定義同通式I的式IV化合物、對甲苯磺醯氯(TSC1)和三乙胺溶於無水二氯甲烷中，0℃反應1-20小時。反應液依次水、飽和氯化鈉洗，乾燥。濃縮，乙醇重結晶，得到其中Ar1的定義同通式I的式V化合物。將式V化合物與按照上述反應路線一製得的式III化合物溶於HMPA(六甲基磷醯胺)，加入無水碳酸鈉，130-140℃反應1-10小時。柱分離(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯系統)，得到棕色油狀式I化合物，其中Ar1、Ar、R1、R2、Y、n的定義同通式I。
反應路線三其中R3＝SO2Ar1的式I化合物的合成 將二乙醇胺與48％HBr水溶液混合100-130℃反應6-12小時。反應過程中不斷水泵減壓蒸除水。濃縮，得到棕色油狀的二溴二乙胺氫溴酸鹽。二溴二乙胺氫溴酸鹽接著與按照上述反應路線一製得的式III化合物在無水碳酸鈉催化下於無水乙醇中，回流反應8-60小時。濃縮，二氯甲烷溶解，水洗，乾燥、濃縮、柱分離(洗脫劑氯仿/甲醇系統)，得到棕色粘稠狀式I化合物，Ar1、Ar、R1、R2、Y、n的定義同通式I。
如果需要，通式I的化合物可轉化成另一種形式的通式I的化合物，如R1＝C1-C4直鏈或支鏈烷基的通式I化合物和鹼金屬氫氧化物水溶液在有機溶劑如THF或乙醇中，室溫或回流反應0.1-20小時，經處理得到R1＝H的通式I化合物。
本領域技術人員應該認識到本發明式I化合物存在立體中心。當需要式I化合物為單一的對映體時，可以使用在所有可能的步驟中均處於單一對映異構體形式的反應物來製備，或者在單一對映異構體形式的試劑或催化劑的存在下進行反應來製備，或者通過常規方法拆分立體異構體混合物來製備。一些優選的方法包括使用微生物進行拆分，拆分與手性酸如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等任何可使用的酸形成的非對映異構體的鹽，或者拆分與手性鹼如番木鱉鹼(bracine)、金雞納樹生物鹼及其衍生物等形成的非對映異構體的鹽。常用的方法見Jaques等人編輯的「Enantiomers，Racemates and Resolution」(WileyInterscience，1981)。更具體地，式I的化合物可以通過用手性胺、胺基酸、由胺基酸衍生的氨基醇進行處理而轉化成非對映異構醯胺的1∶1的混合物；可以使用常規的反應條件將酸轉化成醯胺；非對映異構體可以通過分級結晶或色譜法進行分離，式I化合物的立體異構體可以通過水解純的非對映異構醯胺來製備。
根據本發明，通式I化合物可用於治療或預防hPPARγ和/或hPPARα介導的疾病、危險因子或病症。所述的hPPARγ和/或hPPARα介導的疾病、危險因子或病症包括有高血糖症、脂代謝障礙脂血症、II型糖尿病包括相關的糖尿病性脂代謝障礙脂血症、I型糖尿病、高甘油三酯血症、X症候群、胰島素抗性、心力衰竭、高脂血症、高膽固醇血症、高血壓、心血管疾病包括動脈粥樣硬化、患有如肥胖症、厭食症、貪食症和神經性厭食症患者的食慾和食物吸收的調節。本發明化合物特別適用於治療或預防高血糖症、脂代謝障礙脂血症、II型糖尿病包括相關的糖尿病性脂代謝障礙脂血症。
本發明化合物既可以其本身也可以其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的形式使用。式I化合物的藥學上可接收的鹽包括與藥學上可接受的無機酸或有機酸或者無機鹼或有機鹼形成的常規鹽以及季銨的酸加成鹽。合適的酸加成鹽的例子包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、甲酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、撲酸、丙二酸、羥基馬來酸、苯乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥基萘甲酸、氫碘酸、蘋果酸、鞣酸等形成的鹽。其它的酸，如草酸，雖然其本身並非藥學上可接受的，但可以用於製備用作中間體的鹽，以獲得本發明化合物及其藥學上可接受的鹽。合適的鹼加成鹽的例子包括與鈉、鋰、鉀、鎂、鋁、鈣、鋅、N，N』-二苄基乙二胺、氯代普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因形成的鹽。本文中涉及到本發明化合物時，包括式I化合物及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發明還包括本發明化合物的前藥，該前藥一經給藥，即在體內通過代謝過程進行化學轉化，變成具有活性的藥物。通常，這類前藥是本發明化合物的功能性衍生物，其在體內容易轉化成所需的式(1)的化合物。例如，在「Design Of Prodrugs」，H.Bund Saard，Elsevier編輯(1985)中描述了選擇和製備適宜前藥衍生物的常規方法。
本發明還包括本發明化合物的活性代謝產物。
本發明化合物既可單獨也可以藥物組合物的形式使用。本發明的藥物組合物包含有效劑量的本發明式I化合物、其消旋體、旋光異構體、或其可藥用鹽或溶劑化物以及一種或多種適宜的可藥用載體。本發明所述的藥用載體包括但不限於離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態氧化矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛脂。
本發明化合物的藥物組合物可以以下面的任意方式施用口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，局部用藥，非腸道用藥，如皮下、靜脈、肌內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內和顱內注射或輸入，或藉助一種外植儲器用藥。其中優選口服、腹膜內或靜脈內給藥方式。
當口服用藥時，本發明化合物可製成任意口服可接受的製劑形式，包括但不限於片劑、膠囊、水溶液或水懸浮液。其中，片劑使用的載體一般包括乳糖和玉米澱粉，另外也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊製劑使用的稀釋劑一般包括乳糖和乾燥玉米澱粉。水懸浮液製劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。如果需要，以上口服製劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑。
當局部用藥時，特別是治療局部外敷容易達到的患面或器官，如眼睛、皮膚或下腸道神經性疾病時，可根據不同的患面或器官將本發明化合物製成不同的局部用藥製劑形式，具體說明如下當眼部局部施用時，本發明化合物可配製成一種微粉化懸浮液或溶液的製劑形式，所使用載體為等滲的一定pH的無菌鹽水，其中可加入或不加防腐劑如氯化苄基烷醇鹽。對於眼用，也可將化合物製成膏劑形式如凡士林膏。
當皮膚局部施用時，本發明化合物可製成適當的軟膏、洗劑或霜劑製劑形式，其中將活性成分懸浮或溶解於一種或多種載體中。軟膏製劑可使用的載體包括但不限於礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑或霜劑可使用的載體包括但不限於礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本發明化合物還可以無菌注射製劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮液或無菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮髮油也可用作溶劑或懸浮介質，如單甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本發明化合物的使用劑量和使用方法取決於諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營養狀況、化合物的活性強度、服用時間、代謝速率、病症的嚴重程度以及診治醫師的主觀判斷。優選的使用劑量介於0.01～100mg/kg體重/天，其中最優劑量在5mg/kg-10mg/kg體重/天。
具體實施例方式
下面的實施例是本發明優選的說明性優選方案，對本發明不構成任何限制。
化合物熔點由RY-1型熔點儀測定，溫度未經校正。1H NMR光譜由Bruker ARX 400型或US Varian Ulity Inova 600型核磁儀測定。FAB質譜由Zabspect高分辨磁質譜儀測定。
製備實施例12-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙醇(中間體1)將4-溴-3-氧-戊酸甲酯(23.2g，0.11mol)和苯甲醯胺(20.1g，0.17mol)溶於160mL甲苯中，加熱回流，用分水器除去反應生成的水，反應9小時。濃縮，將得到的粗產物經矽膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到5.6g淺棕色油狀2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙酸甲酯，收率22％。
將2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙酸甲酯(2.3g，10mmol)溶於16mL乙醚，0℃下滴加至LiAlH4(0.38g，10mmol)在乙醚中的混懸液4mL中。室溫攪拌過夜。反應液依次小心加入0.4mL水、0.4mL的15％NaOH水溶液、1.2mL水及一勺無水硫酸鎂。過濾，濾液濃縮，得到1.6g淡黃色固體的2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙醇，收率80％。
MS[M]+＝231.2m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.78(m，2H)，7.43-7.42(m，3H)，3.94(t，2H)，2.74(t，2H)，2.34(s，3H)。
製備實施例2A(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(中間體2)0℃下，將二氯亞碸(8mL，0.11mmol)滴加至含L-酪氨酸(17.9g，0.1mmol)的甲醇(100mL)溶液中。回流3小時。濃縮。加入三乙胺(15mL)、乙腈(150mL)，再滴加BOC2O(23.3mL，0.11mmol)。室溫攪拌1.5小時。濃縮，加二氯甲烷(200mL)溶解，依次用1M硫酸氫鈉水溶液(200mL)、少量飽和碳酸鈉水溶液及水洗，有機相無水硫酸鎂乾燥。濃縮，得白色固體狀(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(26.0g，90％)。
MS[M]+＝295.4m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98-6.90(m，2H)，6.78-6.73(m，2H)，4.60-4.50(m，1H)，3.70(s，3H)，3.08-2.93(m，2H)，1.45(s，9H)。
製備實施例2B(2S)-3-(3-溴-4-羥基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯(中間體2B)0℃下，將含溴素(0.9g，5.5mmol)的冰醋酸溶液(8mL)滴加至L-酪氨酸(1.0g，5.5mmol)與冰醋酸的混濁液(10mL)中。室溫過夜。過濾，烘乾濾餅，得到1.7g黃色固體，直接用於下一步反應。
按照上述製備實施例2A所述方法進行反應，得到的粗產物經矽膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得0.8g白色固體狀(2S)-3-(3-溴-4-羥基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯，收率38.6％。
MS[M]+＝374.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37(d，1H)，7.10-7.05(dd，2H)，3.56(s，3H)，3.52-2.50(m，1H)，2.80-2.65(m，2H)，1.45(s，9H)。
製備實施例3A(2S)-2-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(中間體3A)將中間體1(10.1g，0.05mol)、中間體2A(14.7g，0.05mol)、三苯基磷(14.41g，0.055mol)溶於乾燥的四氫呋喃(180mL)，滴加含40％DIAD的甲苯溶液(74mL，0.14mmo l)。室溫攪拌20小時。濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得16.8g淺黃色油狀(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯，收率67％。
將(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(16.8g，0.035mol)、三氟乙酸(34mL)、二氯甲烷(340mL)混合室溫攪拌過夜。用0.5％氫氧化鈉水溶液調PH值至中性，有機層無水硫酸鈉乾燥。濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(氯仿/甲醇＝80/1)，得10.6g淺棕色油狀(2S)-2-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯，收率80％。
MS[M]+＝380.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.89(m，2H)，7.52-7.45(m，3H)，7.07(d，2H)，6.83(d，2H)，4.17(t，2H)，3.56(s，3H)，3.51-3.42(m，1H)，2.93(t，2H)，2.80-2.67(m，2H)，2.36(s，3H)，1.75(s，2H)。
製備實施例3B(2S)-2-氨基-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(中間體3B)按照與製備中間體3A相似的方法，將中間體2A替換為中間體2B，得到(2S)-2-氨基-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯。
MS[M]+＝459.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.89(m，2H)，7.52-7.48(m，3H)，7.37(d，1H)，7.10-7.05(dd，2H)，4.25(t，2H)，3.56(s，3H)，3.52-2.50(m，1H)，2.94(t，2H)，2.80-2.65(m，2H)，2.38(s，3H)，1.76(s，2H)。
製備實施例4(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-哌嗪-1-基-丙酸甲酯(中間體4)將二乙醇胺100g、40％氫溴酸水溶液1000mL混合，劇烈回流，同時水泵減壓不斷蒸出水，共反應10小時。濃縮，得297g淺棕色液體。
將上述淺棕色液體47.4g、中間體3A(4.5g，11.8mmol)、無水乙醇150mL混合回流過夜。冷卻至室溫，加碳酸鈉1.3g(11.8mmol)，再回流10小時。冷卻至室溫，過濾，蒸除乙醇。殘留物加氯仿溶解，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮，柱分離(氯仿/甲醇＝60/1)，得1.0g棕色固體，收率19％。
MS[M]+＝449.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98-7.96(m，2H)，7.46-7.38(m，3H)，7.06(d，2H)，6.81(d，2H)，2.70-2.61(m，2H)，2.60-2.51(m，2H)，2.36(s，3H).
實施例1(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-間-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙酸0℃、氮氣保護下，將2-[(2-羥基-乙基)-間-甲苯基-氨基]-乙醇(1.0g，5.13mmol)、對甲苯磺醯氯(2.0g，10.53mmol)、三乙胺(1.1g，10.89mmol)混合溶於無水二氯甲烷中，攪拌30分鐘。再置於冰箱中過夜。反應液用水、飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥。濃縮，加適量乙醇，自然靜置，析出白色固體0.9g。
將上述的白色固體、中間體3A(0.6g，1.58mmol)、碳酸氫鈉(0.27g，3.21mmol)混合於4mL六甲基磷醯胺(HMPA)中，加熱至134℃反應4小時。柱分離(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，濃縮得到無色粘稠狀物質。將稠狀物溶於四氫呋喃，滴加過量的1N氫氧化鋰水溶液，室溫攪拌過夜。加2N稀鹽酸調PH值至2-3，氯仿提取三次。有機相用無水硫酸鈉乾燥。濃縮，無水乙醇重結晶，得0.54g白色固體(20％)，mp205-207℃。
MS[M]+＝525.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95-7.90(m，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.20-7.04(m，3H)，6.90-6.58(m，5H)，4.18(t，2H，J＝6.6Hz)，3.45-3.44(m，1H)，3.20-3.00(m，4H)，2.90(t，2H)，2.90-2.64(m，6H)，2.35(s，3H)，2.22(s，3H)。
實施例2(2S)-2-[4-(4-硝基-苯磺醯基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸將中間體4(0.31g，0.69mmol)、4-硝基-苯磺醯氯(0.19g，0.86mmol)，三乙胺(0.21g，2.1mmol)，溶於無水二氯甲烷6mL中，室溫攪拌過夜。柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，濃縮得到0.15g棕色稠狀物。將棕色稠狀物溶於四氫呋喃，滴加過量的1N氫氧化鋰水溶液，室溫攪拌過夜。反應液用2N鹽酸調PH值至2-3，氯仿提取三次。有機相用飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉乾燥。濃縮，四氫呋喃重結晶，得0.13g黃色固體(30％)。mp205-207℃。
MS[M]+＝620.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43-8.41(m，2H)，8.02-8.00(m，2H)，7.88-7.86(m，2H)，7.48-7.46(m，3H)，7.08-7.06(d，2H)，6.81-6.79(d，2H)，4.17(t，2H)，3.56(m，1H)，3.10-2.86(m，12H)，2.32(s，3H)。
實施例3(2S)-2-[4-(2-氟-苯磺醯基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照與實施例2相似的方法，將其中的4-硝基-苯磺醯氯替換為2-氟-苯磺醯氯，得白色固狀的(2S)-2-[4-(2-氟-苯磺醯基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，總收率28％。mp170-172℃。
MS[M+H]+＝593.2m/e；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.79(brs，1H)，7.92-7.89(m，2H)，7.78-7.74(m，2H)，7.51-7.41(m，5H)，7.07-7.05(d，2H，J＝8.5Hz)，6.80-6.78(d，2H，J＝8.5Hz)，4.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.35(m，1H)，3.10-2.49(m，12H)，2.33(s，3H)。
實施例4(2S)-2-[4-(4-氟-苯磺醯基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照與實施例2相似的方法，將其中的4-硝基-苯磺醯氯替換為4-氟-苯磺醯氯，得白色固體的(2S)-2-[4-(4-氟-苯磺醯基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，總收率32％。mp198-200℃。
MS[M+H]+＝594.2m/e；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.80-7.95(m，4H)，7.55-7.45(m，5H)，7.10(d，2H)，6.80(d，2H)，4.80-4.70(m，1H)，4.15(t，2H，J＝6.6Hz)，3.10-2.82(m，12H)，2.30(s，3H)實施例5(2S)-2-[4-苯磺醯基-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照與實施例2相似的方法，將其中的4-硝基-苯磺醯氯替換為苯磺醯氯，得白色固體的(2S)-2-[4-苯磺醯基-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，總收率23％。mp180-182℃。
MS[M+H]+＝575.4m/e；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.93-7.90(m，2H)，7.60-7.59(m，2H)，7.51-7.44(m，5H)，7.06-7.04(d，2H，J＝8.7Hz)，6.80-6.77(d，2H，J＝8.7Hz)，4.14(t，2H，J＝6.6Hz)，3.50-3.40(m，1H)，3.10-2.78(m，12H)，2.40(s，3H)，2.35(s，3H)。
實施例6(2S)-2-[4-(2-硝基-苯磺醯基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照與實施例2相似的方法，由2-硝基-苯磺醯氯製得白色固體的(2S)-2-[4-(2-硝基-苯磺醯基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，總收率24％。mp171-173℃。
MS[M+H]+＝620.4m/e；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.42(brs，1H)，7.97-7.91(m，6H)，7.50-7.48(m，3H)，7.07(m，2H)，6.81-6.79(m，2H)，4.15(t，2H，J＝6.6Hz)，3.31(m，1H)，3.12(m，4H)，2.89-2.80(m，3H)，2.72(m，3H)，2.58(m，2H)，2.33(s，3H)。
實施例7(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-間-氯-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸按照與實施例1相似的方法，將其中的2-[(2-羥基-乙基)-間-甲苯基-氨基]-乙醇替換為2-[(2-羥基-乙基)-3-氯苯基-氨基]-乙醇，得白色固體的(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-間-氯-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸，總收率20％。mp138-139℃。
MS[M+H]+＝546.2m/e；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.91(m，2H)，7.53-7.48(m，3H)，7.26-7.15(m，3H)，6.97(s，1H)，6.93-6.83(m，5H)，4.20(t，2H，J＝6.6Hz)，3.80(m，1H)，3.34(m，4H)，3.12(m，5H)，2.98-2.90(m，3H)，2.35(s，3H)。
實施例8(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸按照與實施例1相似的方法，將其中的2-[(2-羥基-乙基)-間-甲苯基-氨基]-乙醇替換為2-[(2-羥基-乙基)-苯基-氨基]-乙醇，得白色固體的(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸，總收率27％。mp218-220℃。
MS[M+H]+＝512.3m/e；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.92-7.89(m，2H)，7.53-7.45(m，3H)，7.25-7.15(m，4H)，6.95-6.81(m，5H)，4.20(t，2H，J＝6.6Hz)，3.83-3.72(brs，1H)，3.30-2.90(m，12H)，2.36(s，3H)。
實施例9(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-溴-苯基}-2-[4-(4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙酸按照與實施例1相似的方法，將其中的中間體3A替換為中間體3B、2-[(2-羥基-乙基)-間-甲苯基-氨基]-乙醇替換為2-[(2-羥基-乙基)-(4-甲基-苯基)-氨基]-乙醇，得白色固體的(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-溴-苯基}-2-[4-(4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙酸，總收率24％。mp203-205℃。
MS[M+H]+＝525.2m/e；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.92-7.90(m，2H)，7.49-7.48(m，3H)，7.14-7.12(m，2H)，7.01-6.99(m，2H)，6.84-6.80(m，4H)，4.18(t，2H，J＝5.8Hz)，3.36-3.34(m，1H)，3.04-2.66(m，12H)，2.35(s，3H)，2.19(s，3H)。
實施例10(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-溴-苯基}-2-[4-苯基-哌嗪-1-基]-丙酸按照與實施例1相似的方法，將其中的中間體3A替換為中間體3B、2-[(2-羥基-乙基)-間-甲苯基-氨基]-乙醇替換為2-[(2-羥基-乙基)-苯基-氨基]-乙醇，得白色固體的(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-溴-苯基}-2-[4-苯基-哌嗪-1-基]-丙酸，總收率30％。mp220-222℃。
MS[M+H]+＝590.2m/e；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.94-7.90(m，2H)，7.51-7.47(m，4H)，7.26-7.22(m，3H)，7.10-6.82(m，4H)，4.26(t，2H，J＝6.4Hz)，3.85(brs，1H)，3.29-2.92(m，12H)，2.35(s，3H)。
實施例11激活人PPARα和PPARγ的活性測定對化合物在293-T細胞中瞬時轉染的功能效應進行篩選，以測定它們激活PPAR亞型的能力。採用預先建立嵌合受體系統比較受體亞型對相同的靶基因轉錄活性的影響。將人PPARα和PPARγ配體結合域各自與酵母轉錄因子GAL4 DNA結合域融合。再連接到哺乳動物的表達載體pM上，構建pM-hPPARα/GAL4和pM-PPARγ/GAL4兩種質粒。把GAL4DNA結合區與pB4-tk-luc連接，構成pB4-RES-tk-luc(一個含有GAL4DNA結合位點的螢火蟲螢光素酶的報告基因)。以pRL-CMV-Rluc作為內標校正轉染效率以及內源性影響。
將293-T細胞接種入48孔板，細胞密度為2-4×104個/孔，培養液為10％脫脂胎牛血清(FCS)的無酚紅無抗生素的1640培養基。48小時後，將培養液更換為5％脫脂FCS的無酚紅無抗生素的1640培養基，然後分別把兩種亞型的pM-hPPAR/GAL4、pB4-RES-tk-luc和pRL-CMV-Rluc三種質粒共轉染到293-T細胞中，給藥後24小時檢測螢光素酶的強度。以0.2‰DMSO作為空白對照。
化合物對PPARα的激動作用(10μM)及其EC50

化合物對PPARγ的激動作用(10μM)及其EC50

權利要求
1.通式(I)化合物，其消旋體、旋光異構體或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物， 其中R1和R2各自獨立地選自H，C1-C4的直鏈或支鏈烷基；R3選自Ar1或-SO2Ar1；Ar和Ar1各自獨立地選自芳香碳環或雜環，其中的環為單環、雙環或三環；每個為5-6元環，雜環包含1-4個選自下面的雜原子O，S，N；環上無取代或被1-4個選自下面的取代基取代滷素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直鏈或支鏈烷基，C2-C6直鏈或支鏈烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4鏈烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；Y為H，滷素；n為1-4的整數。
2.權利要求1的化合物，其為通式II所代表的S構型異構體， II其中連接於COOR1的碳原子為S構型；R1為氫，甲基；R3為Ar1或-SO2Ar1；Ar1為苯環，環上無取代或被1-5個選自下面的取代基取代滷素，硝基，羥基，羥甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直鏈或支鏈烷基，C2-C6直鏈或支鏈烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4鏈烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；Y為H，Br，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
3.權利要求1或2的化合物，其選自(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-間-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙酸；(2S)-2-[4-(4-硝基-苯磺醯基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[4-(2-氟-苯磺醯基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[4-(4-氟-苯磺醯基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[4-苯磺醯基-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[4-(2-硝基-苯磺醯基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-間-氯-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-溴-苯基}-2-[4-(4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-溴-苯基}-2-[4-苯基-哌嗪-1-基]-丙酸；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
4.藥物組合物，其含有權利要求1的化合物，其消旋體、旋光異構體或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種藥學上可接受的載體。
5.製備權利要求1所述化合物的方法，其包括1)使式IV化合物和對甲苯磺醯氯反應，得到式V化合物， 其中Ar1的定義同權利要求1；2)使步驟1)得到的式V化合物 其中Ar1的定義同權利要求1，與式III化合物反應， 其中R1，R2，Ar，Y和n的定義同權利要求1，得到R3＝Ar1的通式I化合物， 其中Ar1、Ar、R1、R2、Y、n的定義同權利要求1；或者1)使上述式III化合物與二溴二乙胺氫溴酸鹽反應，得到式VI化合物， 其中Ar，R1，R2，Y，n的定義同權利要求1，2)使步驟1)得到的式VI化合物與Ar1SO2Cl反應，得到R3＝-SO2Ar1的通式I化合物， 其中Ar1、Ar、R1、R2、Y、n的定義同權利要求1。
6.權利要求5所述化合物的方法，其進一步包括使其中R1＝C1-C4直鏈或支鏈烷基的通式I化合物和鹼金屬氫氧化物進行反應，得到R1＝H的通式I化合物。
7.權利要求5的方法，其中的式III化合物可按以下方法製備，包括1)使芳基甲醯胺與其中R4為C1-C4烷基，R2定義同權利要求1的式VII化合物反應，環合得到式VIII化合物，其中，Ar和R2的定義同權利要求1，R4為C1-C4烷基，使式VIII化合物經四氫鋰鋁還原得到式IX化合物，其中R2、Ar的定義同權利要求1； 2)使其中Y和n的定義同權利要求1的式X化合物與其中R1定義同權利要求1的R1OH反應，得到XI化合物，其中R1，Y和n的定義同權利要求1； 3)使步驟1)得到的IX化合物與步驟2)得到的XI化合物反應，得到式XII化合物， 其中Ar，Y，R1，R2和n的定義同權利要求1，式XII化合物經三氟乙酸脫去保護基，得到式III化合物， 其中Ar、R1、R2、Y、n的定義同權利要求1。
8.權利要求1所述的化合物用於製備治療hPPARα和hPPARγ介導的疾病、危險因子或病症的藥物的用途。
9.權利要求8的用途，其中所述疾病、危險因子或病症為高血糖症、脂代謝障礙脂血症或II型糖尿病包括相關的糖尿病性脂代謝障礙脂血症。
10.式III化合物， 其中Ar、R1、R2、Y、n的定義同權利要求1。
全文摘要
本發明涉及通式I化合物，其消旋體、旋光異構體或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及含有所述化合物的藥物組合物，通式I中各取代基的定義如權利要求書中所述，本發明還涉及通式I化合物的製備方法以及這些化合物用於製備治療高血糖症、脂代謝障礙脂血症、II型糖尿病包括相關的糖尿病性脂代謝障礙脂血症的藥物的用途。
文檔編號A61K31/496GK1702069SQ20041004257
公開日2005年11月30日 申請日期2004年5月24日 優先權日2004年5月24日
發明者李松, 周辛波, 王莉莉, 徐成, 阮承邁, 林翠芳, 肖軍海, 鄭志兵, 劉洪英, 謝雲德, 鍾武, 崔浩 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所