一氧化氮合酶抑制劑及其製備方法和用途的製作方法

2023-06-01 16:40:56

專利名稱：一氧化氮合酶抑制劑及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的異硫脲類化合物、它們的製備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫療用途，特別是作為一氧化氮合酶抑制劑的用途。
近年來在研究NOS抑制劑方面取得了不少進展，其中，含有異硫脲結構的化合物具有較好的NOS抑制活性(Southan GJ，Szabo C.Biochem Pharmacol.1996，51383-394)。1997年，Shearer BG等(Shearer BG，et al.J Med Chem.1997，40(12)1901-1905)報導S-乙基-N-取代苯基異硫脲具有較強的NOS抑制作用，且對nNOS具有選擇性，但它們在體內消除迅速，影響了其應用價值。
本發明設計併合成的一系列含有(取代)苯並咪(噻)唑-2-巰基的異硫脲類化合物，通式如下 其中R1可以表示氫、氯、溴、甲基或甲氧基；R2表示氫、C1-4的烷基或苯基；R3表示C1-4的烷基、烯丙基或(取代)苄基；X表示氮或硫。
優選的化合物為R1表示氫、氯或甲氧基；R2表示氫、甲基、丙基或苯基；R3表示甲基、乙基、正丁基、烯丙基、苄基或取代苄基(取代基可以為2-Cl、2-Br、2-CN、2-NO2、4-Cl、4-Br、4-CN、4-NO2、3，4-亞甲二氧基)；X表示氮或硫。
更為優選的化合物為R1表示氫或甲氧基，R2表示甲基或正丙基，R3表示甲基、乙基、正丁基、苄基或4-氰基苄基。
根據本發明，藥學上可接受的鹽包括與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸、苯磺酸上述通式的化合物及其藥學上可接受的鹽可以是S-甲基-N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-1)S-乙基-N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-2)S-正丁基-N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-3)S-烯丙基-N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-4)S-苄基-N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-5)S-對氯苄基-N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-6)S-對氰基苄基-N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-7)S-對硝基苄基-N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-8)S-(3，4-二甲氧基苄基)-N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-9)S-(3，4-亞甲二氧基苄基)-N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-10)S-甲基-N-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-11)S-乙基-N-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-12)S-正丁基-N-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-13)S-烯丙基-N-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-14)S-苄基-N-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-15)S-對氯苄基-N-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-16)S-對氰基苄基-N-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-17)S-對硝基苄基-N-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-18)S-(3，4-亞甲二氧基苄基)-N-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-19)S-甲基-1-甲基-3-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-20)S-乙基-1-甲基-3-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-21)S-正丁基-1-甲基-3-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-22)S-甲基-1-正丙基-3-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-23)S-乙基-1-正丙基-3-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-24)S-正丁基-1-正丙基-3-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-25)S-甲基-1-苯基-3-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-26)S-乙基-1-苯基-3-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-27)S-正丁基-1-苯基-3-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-28)S-烯丙基-1-苯基-4-[3-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-29)S-甲基-1-甲基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-30)S-乙基-1-甲基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-31)S-正丁基-1-甲基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-32)S-烯丙基-1-甲基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-33)S-苄基-1-甲基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-34)S-對氰基苄基-1-甲基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-35)S-對硝基苄基-1-甲基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-36)S-甲基-1-正丙基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-37)S-乙基-1-正丙基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-38)S-正丁基-1-正丙基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-39)S-烯丙基-1-正丙基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-40)S-甲基-1-甲基-3-[4-(5-甲氧基苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-41)S-正丁基-1-甲基-3-[4-(5-甲氧基苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-42)S-苄基-1-甲基-3-[4-(5-甲氧基苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-43)S-乙基-1-正丙基-3-[4-(5-甲氧基苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-44)S-正丁基-1-正丙基-3-[4-(5-甲氧基苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-45)S-乙基-1-苯基-3-[4-(5-甲氧基苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-46)S-正丁基-1-苯基-3-[4-(5-甲氧基苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-47)S-甲基-1-甲基-3-[4-(5-氯苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-48)S-正丁基-1-甲基-3-[4-(5-氯苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-49)S-對硝基苄基-1-甲基-3-[4-(5-氯苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-50)S-乙基-1-正丙基-3-[4-(5-氯苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-51)S-正丁基-1-正丙基-3-[4-(5-氯苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-52)通式(I)化合物的製備方法如下當R2為氫，R3為C1-4的烷基、烯丙基、苄基或取代苄基時，製備方法如下 當R2為C1-4的烷基或苯基，R3為C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代苄基時，製備方法如下 其中X表示氮或硫，溶劑A是非質子極性溶劑，溶劑B是丙酮或乙腈，溶劑C是丙酮、C1-4醇、乙腈或N，N-二甲基甲醯胺，Y代表滷素。
上述製備方法中非質子極性溶劑優選乙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸。
藥理測試結果表明，通式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽對體外巨噬細胞中iNOS均有不同程度的抑制作用，因此，式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽可以用於治療與iNOS抑制劑有關的臨床病症。這些病症包括敗血性休克、腸炎、風溼性關節炎、糖尿病、大腦缺血損傷和早老性痴呆等。
部分化合物的藥理活性測試方法如下取昆明種雌性小鼠10隻，腹腔注射2％滑石粉混懸液0.4ml/只，48h後，腹腔注射BCG(卡介苗，bacillus calmette-guerin)0.4ml和rTNF 10萬單位，5d後，將小鼠頸椎脫臼處死，立即腹腔注射5ml 37℃預熱的HBSS溶液，輕揉腹部3～5min。用75％酒精消毒腹部皮膚，剪開一個小口，吸出腹腔內液體，再用1ml HBSS溶液(Hank’s balanced salt solution withoutCa2+，Mg2+)衝洗腹腔一次。將吸出的液體和衝洗液合併，轉移至矽化的離心管中，10000rpm離心5min，棄上清液，沉澱之細胞用25ml預熱的DMEM培養基重懸，轉移至24孔細胞培養板上(1ml/孔)，37℃，5％CO2培養4h後，顯微鏡下可見貼壁的巨噬細胞。仔細吸去培養孔中的DMEM培養基，輕輕沿孔壁加入37℃預熱的HBSS溶液1ml/孔，然後加入每孔0.1mol/L L-arginine，LPS 20ug，rTNF100單位，給藥孔每孔加入10ul藥液，對照孔加入10ul溶劑。37℃，5％CO2培養20h，每孔取培養上清液500ul，-70℃保存。
取上述保存樣品，室溫下融化，按試劑盒方法測定NO含量。樣品中NO的含量，代表巨噬細胞中iNOS的活性。由給藥孔的NO含量和對照孔的NO含量，按下式計算iNOS活性抑制的百分率 由3個濃度藥物的iNOS活性抑制率，用Logit法計算出每個藥物的IC50值。
以上藥理活性測試方法參照文獻報導的方法(Zhu D.Y，Li R.，Liu G.Q.etal..Life Sci，1999，65(14)PL221-231)。部分化合物藥理測試結果如下CompoundIC50(mol/L) Compound IC50(mol/L)氨基胍 2.3×10-6I-21 8.9×10-5I-1 9.1×10-6I-22 ＞10-5I-2 2.2×10-5I-23 1.2×10-6I-3 6.7×10-6I-24 7.9×10-6I-4 8.5×10-6I-25 3.3×10-6I-5 1.3×10-5I-26 3.6×10-5I-6 9.3×10-6I-27 8.1×10-5I-7 2.2×10-5I-28 7.5×10-6I-8 8.7×10-6I-29 2.1×10-5
I-9 1.8×10-5I-30 3.0×10-7I-108.7×10-6I-31 3.2×10-7I-114.0×10-5I-32 5.0×10-7*I-127.7×10-6I-33 6.2×10-6I-137.7×10-5I-34 4.4×10-7*I-143.9×10-5I-35 1.6×10-7*I-158.2×10-5I-36 6.5×10-6I-163.4×10-5I-37 6.5×10-5I-179.1×10-5I-38 1.9×10-6*I-183.4×10-5I-39 8.7×10-8*I-192.1×10-5I-40 1.1×10-6*I-206.6×10-6氨基胍陽性對照藥，iNOS選擇性抑制劑，目前處於III期臨床研究階段，用於治療糖尿病。
一種治療與NO合酶抑制劑有關的疾病的藥物組合物，其中含有治療有效量的通式(I)化合物和藥學上可接受的載體。所述藥物組合物可以是片劑、膠囊、注射劑等製劑學上常規的製劑形式。
例1S-甲基-N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-1)的製備2-(4-硝基苯硫基)苯並咪唑(III-1)將2-巰基苯並咪唑9.5g(63.3mmol)，無水乙腈60ml，粉末氫氧化鈉2.53g(63.3mmol)，對硝基氯苯9.98g(63.3mmol)和PEG-400 1.0g加入耐壓瓶中，電磁攪拌下置於120℃油浴中反應28h，冷卻，抽濾，冷乙腈洗滌二次，再水洗至pH7，得黃色固體(III-1)15.1g(87.9％)，mp 185～186℃。1HNMR(90MHz，CDCl3+DMSO-d6)，δ(ppm)7.17～7.32(2H，m，ArH)，7.47～7.62(4H，m，ArH)，8.04～8.20(2H，m，ArH)2-(4-氨基苯硫基)苯並咪唑(IV-1)將還原鐵粉10g(179mmol)和95％乙醇200ml加入三頸瓶中，機械攪拌下滴加10％HCl 8.4ml，10min後，加入化合物(III-1)11.3g(41.7mmol)，升溫至55℃，反應4h，用40％NaOH調pH8.5～9.5，加活性炭脫色10min，趁熱抽濾，鐵泥用95％乙醇洗滌二次，濾液減壓濃縮，得淡黃色晶體(IV-1)9.3g(92.5％)，mp 234～237℃。1HNMR(90MHz，CD3COCD3)，δ(ppm)5.11(3H，br s，NH)，6.68～6.78(2H，m，ArH)，7.04～7.14(2H，m，ArH)，7.32～7.41(4H，m，ArH)1-苯甲醯基-3-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(V-1)將硫氰酸銨2.36g(31.0mmol)和無水丙酮20ml加入三頸瓶中，機械攪拌下於5min內滴入苯甲醯氯3.54g(25.2mmol)，回流20min後，緩慢滴加化合物(IV-1)5.0g(20.7mmol)與無水丙酮50ml組成的懸浮液，繼續回流12h，冷卻，抽濾，依次用丙酮和水洗滌，得黃色固體(V-1)8.2g(97.8％)，mp 216～218℃。1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)5.64(1H，s，NH)，6.91～8.16(13H，m，ArH)，11.5(1H，s，-C6H5-NH-CS-)，12.9(1H，s，-NH-CO-C6H5)N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VI-1)將化合物(V-1)8.1g(200mmol)，THF 90ml，2mol/L NaOH 22ml混合，攪拌回流5.5h，減壓蒸除THF，加水22ml，反應液趁熱經活性炭濾過，濾液用1mol/LHCl調pH8.5，抽濾，水洗得淡黃色固體(VI-1)4.6g(76.5％)，mp 196～198℃。IR(cm-1)3340，3265，3169(NH)，3075，3052(ArH)，1619，1587，1518，1495(C＝C，C＝N)，1404(咪唑)，813(ArH，對二取代)，744(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)7.08～7.23(2H，m，ArH)，7.14～7.53(8H，m，ArH+NH2)，9.83(2H，br s，NH)MS(LC/MSD(+)70V，m/z)323.0([M+Na]+)，301.1([M+H]+，base peak)將化合物(VI-1)0.6g(2.0mmol)和無水丙酮8ml混合，攪拌下滴加碘甲烷0.375ml(0.855g，6.0mmol)，回流6h，冷卻，抽濾，丙酮洗滌得淡黃色晶體(I-1)0.8g(90.5％)，mp 186～187℃。IR(cm-1)3300(NH)，3126～2710(NH3+)，3098(ArH)，2953，2835(CH)，1704(C＝N)，1629，1583，1552(C＝C，C＝N)，1425，1403(咪唑)，748(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)2.12(3H，s，-S-CH3)，7.15～7.68(8H，m，ArH)，7.68～9.60(4H，br，+NH3+NH)MS(SCI 70eV，m/z)315(M+1)，298(M-16)，284，142(base peak)Anal(C15H14N4S2·HI；C％，H％，N％)Req 40.73，3.42，12.67 Found 40.56，3.50，12.44例2S-乙基-N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-2)的製備以化合物(VI-1)和碘乙烷(摩爾比1∶3)為原料，類似化合物(I-1)的方法，得淡黃色晶體(I-2，54.8％)，mp148～150℃。IR(cm-1)3443，3407(NH)，3135～2835(+NH3)，3082(ArH)，2977，2930(CH)，1628，1546，1524(C＝C，C＝N)，1426，1403(咪唑)，1269(-SCH2-)，749(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)1.38(3H，t，J＝7.33Hz，-S-CH2-CH3)，3.30(2H，q，J＝7.08Hz，-S-CH2-)，7.16～7.58(8H，m，ArH)，7.58～9.80(4H，br，+NH3+NH)MS(SCI 70eV，m/z)329(M+1)，312(M-16)，284，254，242(base peak)Anal(C16H16N4S2.HI；C％，H％，N％)Req 42.11，3.75，12.28 Found 41.89，3.84，12.06例3S-正丁基-N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-3)的製備以化合物(VI-1)和碘代正丁烷(摩爾比1∶3)為原料，類似化合物(I-1)的方法，得淡黃色晶體(I-3，62％)，mp 176～177℃IR(cm-1)3149～2734(+NH3)，3077(ArH)，2958，2928(CH)，1627，1587，1544，1516(C＝C，C＝N)，1422，1407(咪唑)，1269(-SCH2-)，737(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)0.95(3H，t，J＝6.48Hz，-S-(CH2)3-CH3)，1.33～1.77(4H，m，-S-CH2-CH2CH2-CH3)，3.26(2H，t，J＝7.02Hz，-S-CH2-)，7.14～7.67(8H，m，ArH)，7.7～10.0(4H，br，+NH3+NH)MS(SCI 70eV m/z)357(M+1)，284，242，184，57(base peak)Anal(C18H20N4S2·HI；C％，H％，N％)Req 44.63，4.37，11.57 Found 44.36，4.55，11.29例4S-烯丙基-N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-4)的製備以化合物(VI-1)和烯丙基溴(摩爾比1∶1.2)為原料，類似化合物(I-1)的方法，得淡黃色晶體(I-4，35.6％)，mp 184～186℃IR(cm-1)3444(NH)，3140～2710(+NH3)，2970(CH)，1635，1582，1554(C＝C，C＝N)，1423，1403(咪唑)，1269(-SCH2-)，745(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)4.07(2H，d，J＝6.75Hz，-S-CH2-)，5.23～5.57(2H，m，＝CH2)，5.7～6.1(1H，m，-S-CH2-CH＝CH2)，7.25～7.80(8H，m，ArH)，8.78(4H，br s，+NH3+NH)MS(SCI 70eV，m/z)341(M+1)，324(M-16)，284(base peak)，242Anal(C17H16N4S2·HBr；C％，H％，N％)Req 48.46，4.07，13.30 Found 48.13，4.09，13.17例5S-對氰基苄基-N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-7)的製備以化合物(VI-1)和對氰基溴苄(摩爾比1∶1.2)為原料，類似化合物(I-1)的方法，得粗品，用甲醇重結晶得白色晶體(I-7，60.5％)，mp 182～184℃IR(cm-1)3461，3289(NH)，3110～2770(+NH3)，3062(ArH)，2955(CH)，2237(CN)，1636，1583，1553，1500(C＝C，C＝N)，1440，1401(咪唑)，1267(-SCH2-)，738(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)4.76(2H，s，-S-CH2-)，7.15～7.92(12H，m，ArH)，7.92～10.8(4H，br，+NH3+NH)MS(LC/MSD(+)70V，m/z)416.1([M+H]+，base peak)Anal(C22H17N5S2·HBr；C％，H％，N％)Req 53.23，3.65，14.11 Found 52.96，3.63，13.78例6S-對硝基苄基-N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-8)的製備以化合物(VI-1)和對硝基溴苄(摩爾比1∶1.2)為原料，類似化合物(I-1)的方法，得淡黃色晶體(I-8，87.2％)，mp 186～188℃IR(cm-1)3380，3276(NH)，3 168～2700(+NH3)，3072(ArH)，2967，2851(CH)，1624，1600，1577(C＝C，C＝N)，1520，1342(NO2)，1413(咪唑)，1267(-SCH2-)，855(ArH，對二取代)，746(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)4.78(2H，s，-S-CH2-)，5.69(4H，br，+NH3+NH)，7.14～7.30(4H，m，ArH)，7.48～7.78(6H，m，ArH)，8.07～8.26(2H，m，ArH)MS(LC/MSD(+)70V，m/z)436.1([M+H]+，base peak)Anal(C21H18BrN5O2S2；C％，H％，N％)Req 48.84，3.51，13.56 Found 48.68，3.49，13.16例7S-(3，4-亞甲二氧基苄基)-N-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-10)的製備以化合物(VI-1)和3，4-亞甲二氧基氯苄(摩爾比1∶1.2)為原料，類似化合物(I-1)的方法，得粗品，用無水甲醇精製得白色晶體(I-10，53.1％)，mp192～193℃IR(cm-1)3430(NH)，3140～2765(+NH3)，3070(ArH)，2949，2893(CH)，1651，1590，1559，1502，1488(C＝C，C＝N)，1417，1403(咪唑)，1269(-SCH2-)，1249，1039(ArOR)，822(ArH，對二取代)，747(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)4.59(2H，s，-S-CH2-)，5.99(2H，s，-O-CH2-O-)，6.82～7.65(11H，m，ArH)，7.65～10.2(4H，br，+NH3+NH)MS(ESI(+)70V，m/z)457.0([M+Na]+)，435.1([M+H]+，base peak)Anal(C22H18N4O2S2·HCl；C％，H％，N％)Req 56.10，4.07，11.90 Found 55.89，3.87，11.64
例8S-甲基-N-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-11)的製備2-(4-硝基苯巰基)苯並噻唑(III-2)將2-巰基苯並噻唑7.7g(46.0mmol)、無水乙腈37ml、粉末氫氧化鈉1.9g(47.5mmol)、對硝基氯苯7.25g(46.0mmol)和PEG-400 0.9g加入耐壓瓶中，電磁攪拌下置於120℃油浴中反應20h，冷卻，抽濾，冷乙腈洗滌二次，再用水洗至pH7，得桔黃色固體(III-2)11.1g(83.6％)，mp 114～116℃1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)7.35～7.50(2H，m，ArH)，7.70～7.98(4H，m，ArH)，8.17～8.30(2H，m，ArH)2-(4-氨基苯巰基)苯並噻唑(IV-2)將還原鐵粉6.9g(123mmol)和95％乙醇150ml加入三頸瓶中，機械攪拌下滴加10％HCl 6ml，10min後，加入化合物(III-2)8.4g(29.1mmol)，升溫至55℃，反應3.5h，用40％NaOH調pH8.5～9.5，加活性炭脫色10min，趁熱抽濾，鐵泥用95％乙醇洗滌二次，濾液減壓濃縮，得淡黃色晶體(IV-2)6.9g(91.7％)，mp110～111℃1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)4.56(2H，br s，NH2)，6.68～6.77(2H，d，ArH)，7.11～7.43(4H，m，ArH)，7.60～7.80(2H，m，ArH)1-苯甲醯基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]硫脲(V-2)將硫氰酸銨3.3g(43.4mmol)和無水丙酮20ml加入三頸瓶中，機械攪拌下於5min內滴加苯甲醯氯6g(42.7mmol)，回流20min後，緩慢滴加化合物(IV-2)11g(42.6mmol)和無水丙酮130ml組成的溶液，繼續回流6.5h，冷卻，抽濾，依次用丙酮和水洗滌，得淡黃色固體(V-2)16.8g(93.7％)，mp 191～193℃1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)7.25～8.02(13H，m，ArH)，9.11(1H，br s，-C6H5-NH-CS-)，12.89(1H，br s，-CS-NH-CO-)N-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]硫脲(VI-2)將化合物(V-2)5.0g(11.9mmol)和10％NaOH 50ml混合，攪拌下於80℃反應3.5h，加水100ml，冷卻，抽濾，水洗滌，得淡黃色固體(VI-2)3.2g(85％)，mp 158～160℃IR(cm-1)3416，3234，3156(NH)，3058，3041(ArH)，2981(CH)，1616，1572，1500(C＝C，C＝N)，1424(噻唑)，811(ArH，對二取代)，758(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)7.25～7.50(4H，m，ArH)，7.58～7.86(6H，m，ArH+NH2)，9.98(1H，br s，NH)MS(LC/ESI(+)/MSD 70V，m/z)340.0([M+Na]+)，318.0([M+H]+，base peak)將化合物(VI-2)0.6g(1.89mmol)和無水丙酮10ml混合，攪拌下加入碘甲烷0.53ml(1.21g，8.52mmol)，回流7h，冷卻，抽濾，丙酮洗滌得白色晶體，將上述白色晶體溶於DMF 5ml，經活性炭過濾，濾液用5％NaOH調pH9，冷卻，抽濾，依次用水和冷丙酮洗滌，得白色固體(I-11)0.4g(63.8％)，mp 112～115℃IR(cm-1)3349，3285(NH2)，3062(ArH)，2925，2897(CH)，1639，1574(C＝C，C＝N)，1425(噻唑)，863(ArH，對二取代)，753(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)2.42(3H，s，-S-CH3)，3.61(2H，br，NH2)，7.05～7.82(8H，m，ArH)MS(EI 70eV，m/z)331(M+)，284(base peak)，257，241，167Anal(C15H13N3S3；C％，H％，N％)Req 54.35，3.95，12.68 Found 54.22，4.03，12.49例9S-乙基-N-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-12)將化合物(VI-2)0.5g(1.58mmol)和無水丙酮8ml混合，攪拌下加入碘乙烷0.64ml(1.24g，7.94mmol)，回流8h，冷卻，抽濾，丙酮洗滌，得淺黃色晶體(I-12)0.65g(87.2％)，mp 163～165℃IR(cm-1)3255～2771(+NH3)，3065，3049(ArH)，2924，2825(CH)，1625，1581，1519(C＝C，C＝N)，1423(噻唑)，1227(-SCH2-)，758(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)1.42(3H，t，J＝7.47Hz，-CH2CH3)，3.35(2H，q，J＝7.32Hz，-S-CH2-CH3)，7.23～7.50(4H，m，ArH)，7.76～7.85(4H，m，ArH)，9.53(3H，br s，+NH3)MS(SCI 70eV，m/z)346(M+1)，300，284，258，241，156(base peak)Anal(C16H15N3S3·HI；C％，H％，N％)Req 40.59，3.41，8.88 Found 40.32，3.46，8.64例10S-苄基-N-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-15)的製備以化合物(VI-2)和氯苄為原料(摩爾比1∶1.2)，類似化合物(I-12)的方法，得淡黃色固體，用無水甲醇重結晶，得類白色晶體(I-15，64.3％)，mp155～157℃IR(cm-1)3458，3382，3085～2790(NH，+NH3)，3058(ArH)，2982，2931(CH)，1638，1581，1555(C＝C，C＝N)，1428(噻唑)，1235(-SCH2-)，753(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)4.75(2H，s，-S-CH2-)，7.37～7.47(9H，m，ArH)，7.74～7.84(4H，m，ArH)，10.2(3H，br，+NH3)MS(ESI(+)70V，m/z)430.0([M+Na]+)，408.0([M+H]+，base peak)Anal(C21H17N3S3·HCl·H2O；C％，H％，N％)Req 54.59，4.36，9.09 Found 54.94，4.38，8.91例11S-對氯苄基-N-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲鹽酸鹽(I-16)的製備以化合物(VI-2)和對氯氯苄為原料(摩爾比1∶2.5)，類似化合物(I-12)的方法，得類白色晶體(I-16，80％)，mp 157～158℃IR(cm-1)3456，3393(NH)，3099～2767(+NH3)，3056(ArH)，2981，2937(CH)，1637，1584，1556(C＝C，C＝N)，1426(噻唑)，1233(-SCH2-)，839(ArH，對二取代)，753(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)4.75(2H，s，-S-CH2-)，7.27～7.53(8H，m，ArH)，7.72～7.98(4H，m，ArH)，10.2(3H，br，+NH3)MS(ESI(+)70V，m/z)442.0([M+H]+，base peak)Anal(C21H17ClN3S3·HCl·0.5H2O；C％，H％，N％)Req 51.74，3.93，8.62 Found51.67，3.95，8.32例12S-甲基-1-甲基-3-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-20)的製備1-甲基-3-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-1)將化合物(IV-1)4.0g(16.6mmol)和無水乙醇60ml混合，加入異硫氰酸甲酯2.0g(27.4mmol)，攪拌回流11h，活性炭脫色，濾液適當濃縮，加乙酸乙酯適量，冷卻，抽濾，乙酸乙酯洗滌，得淺黃色固體(VII-1)4.5g(86.3％)，mp194～196℃。IR(cm-1)3337，3174(NH)，3050(ArH)，2961(CH)，1581，1550，1527，1491(C＝C，C＝N)，1411(咪唑)，827(ArH，對二取代)，748(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)3.05(3H，d，-NH-CH3)，6.56(2H，br，-HNCSNH-)，7.11～7.26(2H，m，ArH)，7.40～7.57(6H，m，ArH)，9.38(1H，br s，NH)MS(LC/MSD(+)70V，m/z)353.0([M+K]+)，337.1([M+Na]+)，315.0([M+H]+，base peak)MS(EI 70eV，m/z)284，283，282(base peak)，241，224Anal(C15H14N4S2·0.5H2O；C％，H％，N％)Req 55.70，4.67，17.32 Found 55.75，4.47，17.56將化合物(VII-1)0.3g(0.95mmol)和無水丙酮6ml混合，電磁攪拌下加入碘甲烷0.18ml(0.41g，2.86mmol)，回流7h，柱層析分離(洗脫劑苯∶乙酸乙酯∶三乙胺＝9∶1∶0.5)，得白色固體(I-20)0.15g(47.9％)，mp180～182℃IR(cm-1)3378 (NH)，3030(ArH)，2956(CH)，1600，1578，1482(C＝C，C＝N)，1408(咪唑)，837(ArH，對二取代)，750(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.3 1(3H，s，-S-CH3)，2.96(3H，s，-N-CH3)，6.92～7.02(2H，m，ArH)，7.11～7.25(4H，m，ArH)，7.39～7.58(4H，m，ArH+NH)MS(EI 70eV，m/z)328(M+)，281(base peak)，265，240，149Anal(C16H16N4S2；C％，H％，N％)Req 58.51，4.91，17.06 Found 58.38，4.86，16.82例13S-甲基-1-正丙基-3-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-23)的製備1-正丙基-3-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-2)以化合物(IV-1)和異硫氰酸正丙酯(摩爾比1∶1.66)為原料，類似化合物(VII-1)的方法，得淺黃色固體(VII-2，91.5％)，mp186～188℃IR(cm-1)3261(NH)，3051(ArH)，2960，2930，2871(CH)，1607，1578，1551，1493(C＝C，C＝N)，1406(咪唑)，752(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)0.95(3H，t，J＝7.33Hz，-NH-CH2CH2CH3)，1.40～1.75(2H，m，-NH-CH2-CH2-CH3)，3.45(2H，m，-NH-CH2-)，7.08～7.19(2H，m，ArH)，7.43～7.52(6H，m，ArH)，9.29(1H，br s，NH)MS(LC/MSD(+)70V，m/z)365.1([M+Na]+)，343.1([M+H]+，base peak)Anal(C17H18N4S2；C％，H％，N％)Req 59.62，5.30，16.36 Found 59.62，5.49，16.24以化合物(VII-2)和碘甲烷(摩爾比1∶3)為原料，類似化合物(I-20)的方法，柱層析分離(洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝3∶1∶0.3)，得白色晶體(I-23，48.0％)，mp168～171℃。IR(cm-1)3348(NH)，2956，2867(CH)，1598，1579，1483(C＝C，C＝N)，1412(咪唑)，1270(-SCH2-)，751(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.96(3H，t，J＝7.08Hz，-NCH2CH2CH3)，1.45～1.70(2H，m，-N-CH2CH2-CH3)，2.31(3H，s，-S-CH3)，3.32(2H，t，J＝7.33Hz，-S-CH2-CH2-)，6.92～7.02(2H，m，ArH)，7.11～7.25(4H，m，ArH)，7.40～7.58(4H，m，ArH+NH)MS(EI 70eV，m/z)356(M+)，341，309(base peak)，265，252，240，224，149Anal(C18H20N4S2；C％，H％，N％)Req 60.64，5.65，15.72 Found 60.35，5.42，16.05例14S-正丁基-1-正丙基-3-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-25)的製備以化合物(VII-2)和碘代正丁烷(摩爾比1∶3)為原料，類似化合物(I-20)的方法，柱層析分離(梯度洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝3～1∶1∶0.15～0.1)，得白色固體(I-25，57.3％)，mp86～89℃。IR(cm-1)3363(NH)，3059(ArH)，2957，2928，2876(CH)，1597，1577(C＝C，C＝N)，1413(咪唑)，1268(-SCH2-)，750(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CD3COCD3+CDCl3)，δ(ppm)0.84～1.01(6H，m，-NCH2CH2CH3+-SCH2CH2CH2CH3)，1.15～1.80(6H，m，-SCH2CH2CH2CH3+-NCH2CH2CH3)，2.79(2H，t，J＝7.32Hz，-SCH2CH2-)，3.32(2H，t，J＝7.32Hz，-N-CH2-CH2-)，6.82～6.92(2H，m，ArH)，7.07～7.17(2H，m，ArH)，7.39～7.92(6H，m，ArH+NH)MS(EI 70eV，m/z)398(M+)，342，308，282，265(base peak)，240，224，150Anal(C21H26N4S2；C％，H％，N％)Req 63.28，6.58，14.06 Found 63.53，6.70，14.17例15S-甲基-1-苯基-3-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-26)的製備1-苯基-3-[4-(苯並咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-3)
將化合物(IV-1)3.0g(12.4mmol)和無水乙腈50ml混合，加入異硫氰酸苯酯2.8g(20.7mmol)，攪拌回流20h，冷卻，抽濾，乙腈洗滌，得淡黃色固體(VII-3)4.2g(89.6％)，mp 210～212℃IR(cm-1)3259(NH)，3028(ArH)，2956，2873(CH)，1589，1539(C＝C，C＝N)，1408(咪唑)，751(ArH，鄰二取代)1HNMR(300MHz，DMSO-d6+CD3COCD3)，δ(ppm)7.60～7.64(3H，m，ArH)，7.78～7.84(2H，m，ArH)，8.0～8.10(6H，m，ArH)，8.20～8.25(2H，m，ArH)，10.3(3H，m，NH)MS(LC/MSD ESI(+)70V，m/z)399.2([M+Na]+)，377.2([M+H]+，base peak)將化合物(VII-3)0.3g(0.80mmol)和無水丙酮5ml混合，電磁攪拌下加入碘甲烷0.15ml(0.34g，2.40mmol)，回流反應10.5h，柱層析分離(洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝2∶1∶0.1)，得淺灰黃色晶體(I-26)0.1g(32.1％)，mp82～84℃。IR(cm-1)3380(NH)，3054(ArH)，2958，2926，2869(CH)，1689，1620，1577，1491(C＝N，C＝C)，1432(咪唑)，1268(-SCH2-)，832(ArH，對二取代)，743(ArH，鄰二取代)，694(ArH，單取代)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.37(3H，d，-SCH3)，6.84～7.01(3H，m，ArH)，7.12～7.15(2H，m，ArH)，7.25～7.29(2H，m，ArH)，7.34～7.51(4H，m，ArH)，7.61～7.62(1H，m，ArH)，7.74～7.76(1H，m，ArH)，8.80～8.94(1H，d，NH)，12.5(1H，br，NH)MS(LC/MSD ESI(+)70V，m/z)413.3([M+Na]+)，391.3([M+H]+，base peak)Anal(C21H18N4S2；C％，H％，N％)Req 64.59，4.65，14.35 Found 64.45，5.01，14.03例16S-甲基-1-甲基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫碘酸鹽(I-30)的製備1-甲基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-4)將化合物(IV-2)3.0g(11.6mmol)和無水乙醇60ml混合溶解，電磁攪拌下加入異硫氰酸甲酯1.70g(23.2mmol)，回流16h，活性炭脫色，濾液減壓回收溶媒，加乙酸乙酯3ml，正己烷6ml，冷卻，抽濾，得類白色晶體(VII-4)3.3g(85.7％)，mp 150～152℃。IR(cm-1)3296，3179(NH)，2995(CH)，1593，1575，1545，1526，1458(C＝C，C＝N)，983(噻唑)，758(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.14(3H，d，J＝4.64Hz，HNCH3)，6.53(1H，br，NH)，7.24～7.41(4H，m，ArH)，7.47～7.88(4H，m，ArH)，8.51(1H，br s，NH)MS(LC/MSD(-)70V，m/z)330.0([M-H]-，base peak)MS(EI 70eV，m/z)300，299(base peak)，267，258，241，166Anal(C15H13N3S3；C％，H％，N％)Req 54.35，3.95，12.68 Found 54.47，3.95，12.99將化合物(VII-4)0.33g(1.0mmol)和無水丙酮6ml混合，電磁攪拌下加入碘甲烷0.19ml(0.43g，3.03mmol)，回流14h，蒸發部分丙酮，冷卻，抽濾得類白色晶體，用甲醇/丙酮重結晶，得白色晶體(I-30)0.25g(53.0％)，mp 192～194℃。IR(cm-1)3044(ArH)，2977，2870(CH)，2840～2750(+NH2)，1611，1588，1502，1488(C＝C，C＝N)，1425，1007(噻唑)，763(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)2.72(3H，s，-S-CH3)，3.2(3H，s，-N-CH3)，7.30～7.49(4H，m，ArH)，7.58～7.88(4H，m，ArH)，9.45(2H，br，+NH2)MS(EI 70eV，m/z)345(M+)，298(base peak)，282，265，257，240，167Anal(C16H15N3S3·HI；C％，H％，N％)Req 40.59，3.41，8.88 Found 40.57，3.25，9.05例17S-乙基-1-甲基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-31)的製備將化合物(VII-4)0.33g(1.0mmol)和無水丙酮6ml混合，電磁攪拌下加入碘乙烷0.24ml(0.46g，2.95mmol)，回流15h，柱層析分離(洗脫劑環己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺＝2∶1∶0.1)，得白色晶體(I-31)0.2g(55.6％)，mp 121～123℃。IR(cm-1)3267(NH)，3070(ArH)，2970，2920(CH)，1608，1574，1525，1480，1461(C＝C，C＝N)，1409，1190(-SCH2-)，1006(噻唑)，835(ArH，對二取代)，754(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.26(3H，t，J＝7.57Hz，-S-CH2CH3)，2.72(2H，q，J＝7.32Hz，-S-CH2CH3)，2.96(3H，s，N-CH3)，4.60(1H，br，NH)，6.97～7.07(2H，m，ArH)，7.20～7.39(2H，m，ArH)，7.57～7.90(4H，m，ArH)MS(EI 70eV，m/z)359(M+)，342，302，298(base peak)，282，257，241，167Anal(C17H17N3S3；C％，H％，N％)Req 56.79，4.77，11.69 Found 56.63，4.81，11.76例18S-正丁基-1-甲基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-32)的製備以化合物(VII-4)和碘代正丁烷(摩爾比1∶3)為原料，類似化合物(I-31)的方法，得白色晶體(I-32，64.5％)，mp136～138℃。IR(cm-1)3287(NH)，2927(CH)，1607，1578，1514，1480，1454(C＝C，C＝N)，1425，1008(噻唑)，1409，1191(-SCH2-)，838(ArH，對二取代)，758(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.89(3H，t，J＝6.35Hz，-S-CH2CH2CH2CH3)，1.20～1.70(4H，m，-SCH2CH2CH2CH3)，2.69(2H，t，J＝6.83Hz，-S-CH2-)，2.96(3H，s，N-CH3)，4.50(1H，br，NH)，6.96～7.10(2H，m，ArH)，7.20～7.45(2H，m，ArH)，7.54～7.89(4H，m，ArH)MS(EI 70eV，m/z)387(M+)，331，298，282，257，164(base peak)Anal(C19H21N3S3；C％，H％，N％)Req 58.88，5.46，10.84 Found 59.11，5.52，11.03例19S-苄基-1-甲基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-34)的製備以化合物(VII-4)和氯苄(摩爾比1∶1.2)為原料，類似化合物(I-31)的方法，柱層析分離(梯度洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝4～3∶1∶0.15)，得類白色晶體(I-34，65.4％)，mp 158～161℃。IR(cm-1)3310(NH)，2957，2927，2870(CH)，1606，1575，1514，1481(C＝C，C＝N)，1424，1009(噻唑)，1191(-SCH2-)，839(ArH，對二取代)，761(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.90(3H，s，N-CH3)，3.96(2H，s，S-CH2-)，4.50(1H，br，NH)，6.97～7.07(3H，m，ArH)，7.22～7.39(6H，m，ArH)，7.55～7.88(4H，m，ArH)MS(EI 70eV，m/z)421(M+)，364，297(base peak)，281，269，254，241，163Anal(C22H19N3S3；C％，H％，N％)Req 62.67，4.54，9.97 Found 62.42，4.56，9.85例20S-對氰基苄基-1-甲基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-35)的製備以化合物(VII-4)和對氰基溴苄(摩爾比1∶1.2)為原料，類似化合物(I-31)的方法，柱層析分離(梯度洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝3～1.5∶1∶0.15)，得白色晶體(I-35，74.1％)，mp 122～125℃。IR(cm-1)3294(NH)，2970(CH)，2227(CN)，1609，1573，1511，1480(C＝C，C＝N)，1423，1006(噻唑)，1191(-SCH2-)，838(ArH，對二取代)，756(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.89(3H，s，N-CH3)，4.02(2H，s，S-CH2-)，4.70(1H，br，NH)，6.94～7.04(2H，m，ArH)，7.21～7.45(4H，m，ArH)，7.55～7.87(6H，m，ArH)MS(LC/ESI(+)/MSD 70V，m/z)469.0([M+Na]+)，447.0([M+H]+，base peak)MS(SCI 70eV，m/z)413，297(base peak)，281，269，241，163Anal(C23H18N4S3；C％，H％，N％)Req 61.85，4.06，12.54 Found 61.46，4.06，12.40例21S-乙基-1-正丙基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-38)的製備1-正丙基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-5)以化合物(IV-2)和異硫氰酸正丙酯(摩爾比1∶2.5)為原料，無水乙腈為溶劑，類似化合物(VII-4)的方法，得淺黃色固體(VII-5，82.7％)，mp 122～124℃。IR(cm-1)3253，3173(NH)，3068，2956，2930(CH)，1605，1597，1542，1523，1459(C＝C，C＝N)，1004(噻唑)，833(ArH，對二取代)，757(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.94(3H，t，J＝7.56Hz，-HN-CH2CH2CH3)，1.52～1.77(2H，m，-NH-CH2CH2CH3)，3.60(2H，q，J＝6.84Hz，-HN-CH2-)，6.51(1H，br，NH)，7.24～7.47(4H，m，ArH)，7.63～7.89(4H，m，ArH)，8.63(1H，br s，NH)MS(LC/MSD(-)70V，m/z)358.0([M-H]-，base peak)MS(EI 70eV，m/z)300，299(base peak)，267，258，241，166Anal(C17H17N3S3；C％，H％，N％)Req 56.79，4.77，11.69 Found 56.57，4.79，11.55以化合物(VII-5)和碘乙烷(摩爾比1∶2.6)為原料，類似化合物(I-31)的方法，柱層析分離(洗脫劑環己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺＝2∶1∶0.1)，得淡黃色晶體(I-38，58.0％)，mp 102～105℃。IR(cm-1)3284(NH)，2964，2927(CH)，1606，1576，1519，1481(C＝C，C＝N)，1423，1007(噻唑)，1248(-SCH2-)，838(ArH，對二取代)，759(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.96(3H，t，J＝7.57Hz，N-CH2CH2CH3)，1.27(3H，t，J＝7.57Hz，SCH2CH3)，1.49～1.74(2H，m，N-CH2CH2CH3)，2.73(2H，q，J＝7.32Hz，S-CH2-)，3.33(2H，t，J＝7.08Hz，N-CH2-)，4.60(1H，br，NH)，6.96～7.06(2H，m，ArH)，7.19～7.45(2H，m，ArH)，7.56～7.89(4H，m，ArH)MS(EI 70eV，m/z)387(M+)，358，326，284(base peak)，257，241，167Anal(C19H21N3S3；C％，H％，N％)Req 58.88，5.46，10.84 Found 58.62，5.72，10.67例22S-正丁基-1-正丙基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-39)的製備以化合物(VII-5)和碘代正丁烷(摩爾比1∶3)為原料，類似化合物(I-31)的方法，柱層析分離(洗脫劑環己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺＝2∶1∶0.1)，得淡黃色晶體(I-39，60.1％)，mp 92～95℃。IR(cm-1)335 1(NH)，2964，2929，2871(CH)，1606，1577，1479(C＝C，C＝N)，1425，1006(噻唑)，1249(-SCH2-)，839(ArH，對二取代)，757(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.89(3H，t，J＝6.84Hz，S-CH2CH2CH2CH3)，0.96(3H，t，J＝6.83Hz，N-CH2CH2CH3)，1.20～1.80(6H，m，SCH2CH2CH2CH3+NCH2CH2CH3)，2.69(2H，t，J＝7.33Hz，SCH2-)，3.33(2H，t，J＝7.32Hz，NCH2-)，4.70(1H，br，NH)，6.97～7.10(2H，m，ArH)，7.19～7.47(2H，m，ArH)，7.56～7.89(4H，m，ArH)MS(EI 70eV，m/z)415(M+)，359，326，299，284(base peak)，257，241，167Anal(C21H25N3S3；C％，H％，N％)Req 60.68，6.06，10.11 Found 60.49，6.22，9.94例23S-烯丙基-1-正丙基-3-[4-(苯並噻唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-40)的製備以化合物(VII-5)和烯丙基溴(摩爾比1∶2.5)為原料，類似化合物(I-31)的方法，柱層析分離(洗脫劑環己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺＝2∶1∶0.1)，得淡黃色晶體(I-40，60.0％)，mp90～92℃。IR(cm-1)3292(NH)，2966，2928(CH)，1606，1575，1513，1480(C＝C，C＝N)，1424，1010(噻唑)，837(ArH，對二取代)，758(ArH，鄰二取代)1HNMR(90MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.96(3H，t，J＝7.08Hz，N-CH2CH2CH3)，1.42～1.73(2H，m，NCH2CH2CH3)，3.23～3.44(4H，m，NCH2-+SCH2-)，4.75(1H，br，NH)，5.14～5.35(2H，m，＝CH2)，5.67～6.10(1H，m，SCH2CH＝)，6.96～7.06(2H，m，ArH)，7.20～7.47(2H，m，ArH)，7.57～7.88(4H，m，ArH)MS(EI 70eV，m/z)399(M+)，384，342，284，257，241，167(base peak)Anal(C20H21N3S3；C％，H％，N％)Req 60.11，5.30，10.52 Found 59.88，5.46，10.43例24S-甲基-1-甲基-3-[4-(5-甲氧基苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-41)的製備2-(4-硝基苯硫基)-5-甲氧基苯並咪唑(III-3)將2-巰基-5-甲氧基苯並咪唑10g(0.056mol)，對硝基氯苯8.8g(0.056mol)，無水乙腈50ml，氫氧化鈉粉末2.2g(0.056mol)，PEG-600 lg依次加入耐壓瓶中，密封，於外溫120℃左右電磁攪拌下反應30h，冷至室溫，抽濾，冷乙腈洗，得淡黃褐色固體(III-3)13.5g(79.9％)，mp145～150℃2-(4-氨基苯硫基)-5-甲氧基苯並咪唑(IV-3)將鐵粉6.8g(0.12mol)與95％乙醇135ml混合，再加入10％HCl 5.7ml，機械攪拌10min後加入化合物(III-3)6.9g(0.028mol)，加畢，升溫至內溫60℃，反應9h後，滴加40％氫氧化鈉溶液至pH8～9，加入適量活性碳，攪拌15min，趁熱抽濾，濾液減壓濃縮，冷卻，抽濾得粗品，用乙酸乙酯重結晶(加少量保險粉)，得淺棕色晶體(IV-3)2.9g(52％)，mp147～148℃。1-甲基-3-[4-(5-甲氧基苯並咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-6)將化合物(IV-3)1.7g(6.27mmol)及無水乙醇20ml混合，攪拌下加入異硫氰酸甲酯0.54g(7.40mmol)，回流15h，冷卻，抽濾，粗品用乙醇重結晶，得淡黃色晶體(VII-6)1.7g(79.1％)，mp186～188℃。IR(cm-1)3338(NH)，3175，3147(ArH)，1545，1527，1490，1410(C＝C，C＝N)，1153(C-O-C)，825(ArH，對二取代)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.93(3H，d，NCH3)，3.77(3H，S，OCH3)，6.77～7.49(7H，m，ArH)，7.76(1H，br s，NH)，9.57(1H，br s，NH)，12.48(1H，br s，NH)MS(ESI(+)70V，m/z)367([M+Na]+)，345.1([M+H]+，base peak)Anal(C16H16N4OS2；C％，H％，N％)Req 55.79，4.68，16.26 Found 55.55，4.68，15.94
將化合物(VII-6)0.3g(0.875mmol)和無水乙腈5ml混合，攪拌下加入碘甲烷0.37g(2.62mmol)，回流7h，柱層析分離[洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶1.5∶0.125]，得白色固體(I-41)。mp70～72℃。IR(cm-1)3412(NH)，2928(CH)，1607，1578，1481，1409(C＝C，C＝N)，1200，1153(C-O-C)1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.30(3H，s，SCH3)，2.77(3H，d，NCH3)，3.76(3H，s，OCH3)，6.61～7.44(7H，m，ArH)，12.48(2H，br s，NH)MS(SCI 70eV，m/z)359([M+1]+)，311(M-SCH3)，195(base peak)Anal(C17H18N4OS2；C％，H％，N％)Req 56.96，5.06，15.63 Found 57.24，5.55，14.48例25S-正丁基-1-甲基-3-[4-(5-甲氧基苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-42)的製備將化合物(VII-6)0.3g(0.875mmol)，無水丙酮5ml和碘丁烷0.48g(0.3ml)混合，回流8h，柱層析分離[洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶1.5∶0.125]，得白色晶狀物(I-42)。mp74～76℃。IR(cm-1)3392，3218(NH)，3043(ArH)，2952(CH)，1610，1577，1481，1407(C＝C，C＝N)，1269(SCH2)，1198，1152(C-O-C)，835(ArH，對二取代)1HNMR(300MHz，CD3COCD3)，δ(ppm)0.86(3H，t，CH3)，1.36(2H，m，CH2)，1.52(2H，m，CH2)，2.82(2H，t，SCH2)，2.88(3H，s，NCH3)，3.79(3H，s，OCH3)，6.77～6.92(4H，m，ArH)，7.36～7.48(3H，m，ArH)MS(LC/ESI(+)MSD 70eV，m/z)423.1([M+Na]+)，401.1([M+H]+，base peak)Anal(C20H24N4OS2；C％，H％，N％)Req 59.97，6.04，13.99 Found 59.72，6.21，13.74例26S-乙基-1-正丙基-3-[4-(5-甲氧基苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-44)的製備1-正丙基-3-[4-(5-甲氧基苯並咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-7)將化合物(IV-3)1.5g(5.54mmol)和無水乙醇20ml混合，攪拌下加入異硫氰酸丙酯0.67g(9.2mmol)，回流22h。減壓蒸除乙醇，加乙酸乙酯溶解，然後滴加適量正己烷，冷卻，抽濾，得類白色固體(VII-7)1.1g(53.4％)，mp144～148℃IR(cm-1)3360(NH)，3193(ArH)，2960，2929(CH)，1533，1491，1402(C＝C，C＝N)，1154(C-O-C)，826(ArH，對二取代)1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0.93(3H，t，CH3)，1.62(2H，m，CH2)，3.56(2H，t，NCH2)，3.85(3H，s，OCH3)，6.80～7.68(7H，m，ArH)，7.80(1H，br s，NH)，9.58(1H，br s，NH)MS(ESI(+)70V，m/z)395.0([M+Na]+)，373.1([M+H]+，base peak)Anal(C18H20N4OS2；C％，H％，N％)Req 58.04，5.41，15.04 Found 58.31，5.55，14.86將化合物(VII-7)0.3g(0.806mmol)，無水丙酮5ml和碘乙烷0.63g(0.36ml)混合，回流5h，柱層析分離[洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝2∶1∶0.1]，得白色粉末(I-44)。mp146～148℃。IR(cm-1)3454(NH)，3043，(ArH)，2954(CH)，1606，1580，1479(C＝C，C＝N)，1165(C-O-C)，822(ArH，對二取代)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0.88(3H，t，CH3)，1.15(3H，t，CH3)，1.56(2H，m，CH2)，2.81(2H，q，SCH2)，3.20(3H，m，NCH2)，3.76(3H，s，OCH3)，6.75～7.44(7H，m，ArH)，12.41～12.45(1H，m，NH)MS(LC/ESI(+)MSD 70eV，m/z)423.1([M+Na]+)，401.1([M+H]+，base peak)Anal(C20H24N4OS2；C％，H％，N％)Req 59.96，6.04，13.99 Found 60.12，6.14，14.13例27S-乙基-1-苯基-3-[4-(5-甲氧基苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-46)的製備1-苯基-3-[4-(5-甲氧基苯並咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-8)將化合物(IV-3)1.8g(6.64mmol)和無水乙腈20ml混合，攪拌下加入異硫氰酸苯酯1.04g(7.77mmol)，回流18h。冷至室溫，抽濾，用乙腈充分洗滌，得淡黃褐色固體(VII-8)1.4g(收率52％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3.54(3H，s，OCH3)，6.56～7.28(7H，m，ArH)，7.35～7.38(5H，m，ArH)，9.19-9.23(1H，m，NH)，9.62(1H，br s，NH)MS(ESI(+)70V，m/z)429.1([M+Na]+)，407.0([M+H]+)，293.0(base peak)Anal(C18H20N4OS2；C％，H％，N％)Req 62.04，4.46，13.78 Found 61.82，4.61，13.47以化合物(VII-8)和碘乙烷(摩爾比1∶5)為原料，按類似化合物(I-41)的方法合成。經柱層析分離[洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶1.5∶0.1]，得淡黃色油狀物(I-46)。mp166～170℃。IR(cm-1)3402(NH)，2930(CH)，1621，1576，1491(C＝C，C＝N)，1152(C-O-C)，824(ArH，對二取代)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.16(3H，t，CH3)，2.86(2H，q，SCH2)，3.81(3H，s，OCH3)，6.75～7.74(12H，m，ArH)，9.20～9.23(1H，m，NH)，12.33～12.38(1H，m，NH)，12.46～12.50(1H，m，NH)Anal(C23H22N4OS2；C％，H％，N％)Req 63.57，5.10，12.89 Found 63.42，4.99，13.17例28S-甲基-1-甲基-3-[4-(5-氯苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-48)的製備對氯乙醯苯胺(VIII)將對氯苯胺51.2g(0.4mol)加入120ml冰醋酸中，攪拌下升溫至60℃，固體全溶，緩慢滴加醋酐46.4g(0.44mol)，滴完後回流1h，放冷析晶，抽濾，石油醚洗，得白色針狀結晶(VIII)62g(收率91％)。mp175～176℃(文獻值177～179℃)。鄰硝基對氯乙醯苯胺(IX)將化合物(VIII)51g(0.3mol)溶於120ml醋酐中，冰浴冷卻至15℃以下，緩慢滴加發煙硝酸5ml，保持內溫低於15℃，滴畢攪拌2h，將反應液傾入900ml冰水中，抽濾，水洗，得黃色固體(IX)60g(收率93％)。鄰硝基對氯苯胺(X)將化合物(IX)64g(0.3mol)投入55％硫酸180ml中，加熱回流約0.5h，至固體完全消失，稍冷後將反應液傾入700ml冰水中，用10％氫氧化鈉調pH至8～9，放置數小時，過濾，得橙紅色固體(X)46.6g(收率90％)。mp104℃(文獻值117～119℃)對氯鄰苯二胺鹽酸鹽(XI)將化合物(X)4g(0.023mol)投入95％乙醇50ml中，加0.3g鈀炭，催化氫化，待停止吸氫將反應液迅速過濾，濾液用濃HCl調pH2～3，然後濃縮至幹，得粉紅色固體(XI)4.5g(收率75％)。2-巰基-5-氯苯並咪唑(XII)將氫氧化鈉2.3g(0.056mol)投於95％乙醇40ml和水8ml中，攪拌溶解後於36℃以下滴加二硫化碳1.3ml(0.022mol)，加畢攪0.5h，然後加入化合物(XI)4g(0.019mol)，加熱回流12h，反應完畢冷至70℃，加活性炭脫色15min，趁熱過濾，濾液加入65℃熱水100ml，用36％醋酸調pH8，靜置數小時，抽濾，水洗，少量醇洗，得淺棕色固體(XII)2.8g(收率81％)。2-(4-硝基苯硫基)-5-氯苯並咪唑(III-4)將化合物(XII)4g(0.022mol)，無水乙腈30ml，粉末氫氧化鈉0.9g(0.023mol)，對氯硝基苯3.4g(0.022mol)及PEG-600 1ml加入耐壓瓶中，充N2保護，電磁攪拌下於120℃油浴中反應42h，冷卻，抽濾，濾液濃縮，放置，抽濾，冷乙腈洗3次，再水洗至中性，得黃色固體(III-4)3g(收率45％)，mp186～167℃2-(4-氨基苯硫基)-5-氯苯並咪唑(IV-4)將還原鐵粉1.6g(0.029mol)和95％乙醇40ml混合，攪拌下加入10％HCl1.1ml，10min後加入化合物(III-4)2g(6.65mmol)，升溫至60℃反應4h，反應畢冷至40℃，用40％氫氧化鈉調pH8～9，活性炭脫色10min，趁熱抽濾，鐵泥用95％乙醇洗兩次，濾液略濃縮，直接用於下一步反應。1-甲基-3-[4-(5-氯苯並咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-9)將異硫氰酸甲酯加入上一步反應所得溶液中(摩爾比1∶1.17)，回流反應10h，析出大量固體，抽濾，乙醇洗，得淡黃色粉末(VII-9)1.3g(收率87％)，mp218～220℃IR(cm-1)3350(NH)，3178，3147(ArH)，1545，1527，1491，1396(C＝C，C＝N)，826(ArH，對二取代)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)2.93(3H，s，NCH3)，7.15～7.60(7H，m，ArH)，7.87(1H，br s，NH)，9.79(1H，br s，NH)，12.80(1H，br s，NH)MS(ESI(+)70V，m/z)371.0([M+Na]+)，349.1([M+H]+，base peak)Anal(C15H13N4S2Cl；C％，H％，N％)Req 51.64，3.76，16.06 Found 51.76，3.59，15.79將化合物(VII-9)0.3g(0.86mmol)和無水丙酮5ml混合，電磁攪拌下加入碘甲烷0.16ml(2.58mmol)，加熱回流8h，反應液經柱層析分離[洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1.5∶1∶0.1]，得淡黃色固體(I-48)，mp86～88℃。IR(cm-1)3393，3234(NH)，3019(ArH)，2924(CH)，1608，1576，1479，1409(C＝C，C＝N)，837(ArH，對二取代)1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.67(3H，s，SCH3)，3.05(3H，s，NH3)，7.10～7.16(3H，m，ArH)，7.38～7.50(4H，m，ArH)MS(ESI(+)70V，m/z)385.0([M+Na]+)，363.0([M+H]+，base peak)Anal(C16H15N4S2Cl；C％，H％，N％)Req 52.95，4.17，15.44 Found52.79，4.22，15.23例29S-(4-硝基苄基)-1-甲基-3-[4-(5-氯苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲氫溴酸鹽(I-50)的製備將化合物(VII-9)0.2g(0.52mmol)和無水丙酮4ml混合，電磁攪拌下加入對硝基溴苄0.37g(1.7mmol)，回流9h，冷卻，抽濾，丙酮洗，得類白色固體(I-50)，mp210～212℃IR(cm-1)3437(NH)，3068(ArH)，2933(CH)，1607，1582，1531(C＝C，C＝N)，858(ArH，對二取代)1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3.05(3H，s，NCH3)，4.63(2H，s，S-CH2-Ph)，7.22～7.66(9H，m，ArH)，8.23～8.25(2H，m，ArH)，9.80(1H，br s，NH)MS(ESI(+)70V，m/z)506.1([M+Na]+)，484.0([M+H]+，base peak)Anal(C22H18N5S2ClO2·2HBr；C％，H％，N％)Req 40.92，3.12，10.84Found40.89，3.06，10.54例30S-乙基-1-正丙基-3-[4-(5-氯苯並咪唑-2-巰基)苯基]異硫脲(I-51)的製備1-正丙基-3-[4-(5-氯苯並咪唑-2-巰基)苯基]硫脲(VII-10)按類似化合物(VII-9)的方法，將製備化合物(IV-4)所得溶液和異硫氰酸丙酯反應(摩爾比1∶2.5)，得淡黃色固體(VII-10)，mp180～182℃IR(cm-1)3366(NH)，3193(ArH)，2962(CH)，1581，1533，1491，1394(C＝C，C＝N)，827(ArH，對二取代)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0.89(3H，t，CH3)，1.55(2H，m，CH2)，3.42(2H，s，NCH2)，7.15～7.58(7H，m，ArH)，7.95(1H，br s，NH)，9.68(1H，br s，NH)，12.80(1H，br s，NH)MS(ESI(+)70V，m/z)399.1([M+Na]+，base peak)，377([M+H]+)將化合物(VII-10)0.2g(0.53mmol)和無水丙酮5ml混合，攪拌下加入碘乙烷0.21ml(2.63mmol)，加熱回流9h，反應液經柱層析分離[洗脫劑石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯∶三乙胺＝2∶1∶0.2]，得淡黃色固體(I-51)，mp56～58℃。IR(cm-1)3439(NH)，3068(ArH)，2960，2927(CH)，1610，1577，1479，1400(C＝C，C＝N)，835(ArH，對二取代)1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)0.88(3H，t，CH3)1.15(3H，t，CH3)，1.56(2H，m，CH2)，2.81(2H，m，CH2)，3.20(2H，q，SCH2)，3.33(2H，s，NCH2)，6.77～7.49(7H，m，ArH)，12.61(1H，br s，NH)MS(ESI(+)70V，m/z)405.1([M+H]+，base peak)Anal(C19H21N4S2Cl；C％，H％，N％)Req 56.35，5.23，13.83 Found56.01，5.29，13.68
權利要求
1.通式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R1表示氫、氯、溴、甲基或甲氧基；R2表示氫、C1-4的烷基或苯基；R3表示C1-4的烷基、烯丙基、苄基或取代苄基；X表示氮或硫。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中取代苄基的取代基可以是2-Cl、2-Br、2-CN、2-NO2、4-Cl、4-Br、4-CN、4-NO2、3，4-亞甲二氧基、3，4-二甲氧基。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中R1表示氫，R2表示氫，R3表示乙基，X表示氮。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中R1表示氫，R2表示正丙基，R3表示正丁基，X表示硫。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的化合物，藥學上可接受的鹽包括與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸、苯磺酸。
6.通式(I)化合物的製備方法，包括以下步驟當R2為氫，R3為C1-4的烷基、烯丙基、苄基或取代苄基時，製備方法如下 當R2為C1-4的烷基或苯基，R3為C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代苄基時，製備方法如下 其中X表示氮或硫，溶劑A是非質子極性溶劑，溶劑B是丙酮或乙腈，溶劑C是丙酮、C1-4醇、乙腈或N，N-二甲基甲醯胺，Y代表滷素。
7.根據權利要求6所述的方法，其中非質子極性溶劑是乙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸。
8.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的通式(I)化合物和藥學上可接受的載體。
9.權利要求1-5中任一項所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療與NO合酶抑制劑有關的臨床疾病的藥物中的用途。
10.按照權利要求9的方法，其中所述臨床疾病可以是敗血性休克、腸炎、風溼性關節炎、糖尿病、大腦缺血性損傷或早老性痴呆。
全文摘要
本發明涉及新的通式為(I)的化合物，其中R
文檔編號A61K31/4164GK1428336SQ0215726
公開日2003年7月9日 申請日期2002年12月27日 優先權日2002年12月27日
發明者徐雲根, 華維一, 朱東亞, 羅穗 申請人:中國藥科大學