二脫氧嘌呤核苷類藥物改進的口服劑型的製作方法

2023-06-01 16:47:41 1

專利名稱：：二脫氧嘌呤核苷類藥物改進的口服劑型的製作方法本申請是美國專利申請系列號07/733，547(申請日期1991年7月22日)的部分繼續申請。本發明是關於提供酸不穩定的二脫氧嘌呤核苷類藥物(如2′，3′-二脫氧腺苷、2′，3′-二脫氧肌苷和2′，3′-二脫氧鳥苷)方便、適口的口服劑型的藥用組合物。更具體地說，本發明涉及具有下述優點的特定的抗酸緩衝劑提高生物利用率、在患者之間生物利用率變異性較小、較方便、胃腸道不適減輕並且患者更易接受。治療逆轉錄病毒感染的、含有2′，3′-二脫氧腺苷(ddA)、2′，3′-二脫氧肌苷(ddI)和2′，3′-二脫氧鳥苷(ddG)及其三磷酸鹽的組合物已經公開。Mitsuya等在美國專利4，861，759中公開了含有抗酸緩衝劑的液體或片劑形式的上述二脫氧嘌呤核苷類的口服劑型，結果生成的組合物PH值在中性(PH6-8)範圍內。具體的實施例和權利要求是含有0.1N乙酸鹽緩衝劑(PH6.8-7.2)的經口管飼法劑型。包有腸溶衣的片劑也公開以供選擇。2′，3′-二脫氧嘌呤核苷類的酸不穩定性在本
技術領域：
內是熟知的，為此口服給藥通常需要在服抗酸劑之後空腹給藥。對於2′，3′，-二脫氧嘌呤核苷類藥物來講，防止母體藥物酸催化水解是重要的，因為其水解副產物有效的抗病毒活性要降低。改進所述酸不穩定的核苷類衍生物的酸穩定性的方法包括有腸溶衣的劑型，在該藥用劑型中含有緩衝劑，並且在服藥之前先用市售的抗酸劑如Maalox或Mylanta進行預處理，以使胃腸道進行中和。McGowan等(見ReviewsofInfectiousDiseases，Vol.12，Supp.5，5513-521(1990))的研究報告表明，口服ddI較好的方法是以所選擇的劑量與固定量的檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝劑一起配製的粉劑混合物。將該無水混合物封裝在箔內，得到小藥囊劑(「CP小藥囊」)，在口服之前必須將該小藥囊劑用液體混勻和稀釋。有關包有腸溶衣的劑型的途徑不是有前途的。包有腸溶衣的劑型往往會降低所述核苷類藥物的生物利用率和抑制血漿中該類藥物的峰值。對於臨床上抗病毒活性來講，有效藥物在血漿中的高峰值是一重要的條件。包有腸溶衣的劑型還對膳食的影響特別敏感，因此進一步使生物利用率降低。與早期應用的在靜脈給藥之前還需重新配製的該類藥物的冷凍乾燥劑型相比，可以口服給藥的檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝的ddI劑型在臨床上對長期治療是優先選用的。所述需重新配製的口服粉末劑型由變化的ddI含量以及相同量的緩衝成分(約每天10克)構成，而不注意最終的藥物劑量濃度。因此，所有劑量濃度的製劑都有相同的酸中和能力。但是該粉末混合物小藥囊劑是大體積(約20克/每劑)和不方便的-它們的應用使某些患者感到不方便。在給藥之前還要重新配製，結果導致要攝入大體積配製的溶液(因為溶質就達20克)。所述含鹽溶液會引起腹瀉，並且如果長期(如治療HIV感染)每天服用約10克可溶性的抗酸緩衝劑，則會導致全身鹼中毒。對現有ddI口服製劑的比較近期已有報告(見Hartman等，「Pharmacokineticsof2′，3′-dideoxyinosineinpatientswithseverehumanimmunodeficiencyinfection.II.Theeffectsofdifferentoralformulationsandthepresenceofothermedications」，Clin.Pharmacol.Ther.1991;50278-85)。所報告的任一緩衝製劑最大的生物利用率為≤40%，其涉及的結論是「還需尋找最合適的劑型」。雖然應用「CP小藥囊劑」在某些病人中會引起報導的腹瀉和/或血鉀過少，但是看來它似乎是現有製劑中最好的口服劑型。本發明的一個目的是為上述酸不穩定的核苷類衍生物提供可以減少物質劑量的、方便的口服給藥劑型的藥用組合物，如可以咀嚼和吞咽的片劑或容易分散在液體中供口服的劑型。該組合物還可以是減少了物質劑量的小藥囊劑型。本發明的另一目的是合併應用經選擇的抗酸緩衝劑，結果可以使腹瀉和/或電解質與PH不平衡減至最小。本發明的又一目的是提供使患者最願接受的和耐受性最好的具有令人愉快味道的組合物。上述目的之關鍵是以減少物質的形式提供與檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝劑小藥囊劑型的大體積乾燥粉末混合物相同生物利用率的藥物。令人驚奇地發現，含有某些水不溶的碳酸鋁或鈣和水不溶的鎂抗酸劑並用的改進緩衝系統可以提高藥物的生物利用率達約20-25%。將可以配伍的甜味劑和調味劑加到改進的藥物-緩衝劑組合物中也有利於達到本發明的目的。本發明已經發現了改進的藥用組合物，該組合物提供了酸不穩定的二脫氧嘌呤核苷類衍生物減少物質的粉末小藥囊口服劑型，並且最好為方便和適口的咀嚼片劑。所述片劑還可以容易地分散在液體中，以便提供任意的給藥途徑。成功的片劑是由於選擇和研究與甜味劑、調味劑和其他經選擇的賦形劑並用並可配伍的水不溶的抗酸緩衝系統，與以前的口服劑型相比，本發明製劑的藥物具有較高的生物利用率，因此能以更方便和可接受的減少了物質的小藥囊形式或咀嚼/分散的片劑形式存在。本發明涉及酸不穩定的二脫氧嘌呤核苷類衍生物，如ddA、ddI和ddG口服劑型的改進。該改進涉及將有效藥物成分加到能夠提供方便適口片劑形式的、減少了大量酸緩衝劑的組合物中，該片劑能夠咀嚼和吞咽，或者容易分散在合適的非酸性液體中，然後服用。本發明也涉及在小藥囊劑型中減少了大量粉末的製劑。為了將上述酸不穩定的藥物配製成方便的、具有合適體積的咀嚼/分散的片劑，要求藥用組合物能以適口但不是大體積的形式提供具有充分生物利用率的藥物。已經發現，與以前的口服劑型相比較，在組合物中應用某些不可溶的抗酸緩衝劑得到的緩衝系統實際上可使藥物生物利用率提高，並且減少了在患者之間藥物劑量的變異性。此外，新組合物的抗酸緩衝劑系統還改進了適口性，並降低了由於經常服用許多抗酸劑而產生的腹瀉或便秘的可能性。在本緩衝系統中可以用作抗酸劑的水不溶的緩衝劑包括略微水溶以及通常水不溶的抗酸劑。一般來講，本發明的緩衝系統組合物包括水不溶的抗酸劑鎂類化合物與二羥基鋁鹼金屬碳酸鹽或碳酸鈣的混合物。較好的混合物包括約1份水不溶的抗酸劑鎂類化合物，以及約2-4份二羥基鋁鹼金屬碳酸鹽或約1.5-3份碳酸鈣，碳酸鈣是最好的。水不溶的抗酸劑鎂類化合物可以選自碳酸鎂，鹼式碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、磷酸鎂(三鹼式)和三矽酸鎂;或上述鎂抗酸劑成分的混合物。氧化鎂和氫氧化鎂較好，並且最好的是氫氧化鎂。二羥基鋁鹼金屬碳酸鹽主要是指二羥基鋁碳酸鉀和二羥基鋁碳酸鈉，並且優先選用二羥基鋁碳酸鈉。在本發明製劑中，還可以加入水可溶的抗酸緩衝劑如磷酸鹽或檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)。上述可溶的抗酸緩衝劑加入的量較少，通常少於緩衝劑總量的四分之一。不溶的鋁和鈣抗酸緩衝劑(如二羥基鋁鹼金屬碳酸鹽和碳酸鈣)與不溶的鎂抗酸緩衝劑的比例範圍取決於促進腹瀉的鎂成分與引起便秘的鋁和鈣成分之間的平衡。此外，本發明緩衝劑系統組合物還提供了優良的酸中和性質，這對於減少了物質量的劑型來說，由於總重量限制而能夠應用的一定有限數量的緩衝劑是十分重要的。改進的複方抗酸緩衝系統的另一特點涉及在給藥後產生的胃酸性。對於二脫氧嘌呤核苷類衍生物來講，PH約為5看來是低限，低於該低限則藥物會發生迅速的酸催化水解。因此，所需的緩衝劑系統應保持胃PH在5以上至少達半小時，最好達約1小時。還要求所述新的緩衝系統使胃PH不超過PH5以上很多，以便限制胃腸道生理PH不平衡(鹼中毒)的可能性。開始選擇本發明的複方抗酸緩衝劑系統是以下面較詳細敘述的酸中和速率試驗為基礎進行的。通過比較氫氧化鋁(廣泛應用的抗酸劑)代替新緩衝劑組合物中經選擇的鈣/鋁成分所得到的結果，表明新的複方緩衝劑系統中經選擇的不溶的碳酸鈣和/或鋁成分具有極好的協同性質。含氫氧化鋁的緩衝劑系統對本發明的緩衝劑系統是不好的，因為在進行體外胃分泌作用試驗時，它使酸性PH值增加，甚至加入另外的氫氧化鋁混懸劑時也是如此。相反，應用二羥基鋁碳酸鈉或碳酸鈣以及不溶的鎂化合物進行體外胃分泌作用試驗時，得到了在所要求範圍內時間延長的PH值(PH5以上)，這表明它們具有更有效的酸中和作用。最後，通過改進了的適口性來認識新的改進的複方緩衝劑系統的價值。含有選擇的不溶的抗酸緩衝劑的上述新藥用組合物提供了良好酸中和能力，並具有器官感覺的特點，這使適口性所要求應用的甜味劑與調味劑的用量可以減至最低。按照以前的檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝劑乾燥粉末小藥囊製劑類似的方法，以恆定的含量提供水不溶的抗酸緩衝劑，而不受加入到藥用組合物中藥物劑量的限制。改進了緩衝劑系統的新的製劑使先前臨床製劑中每天抗酸劑消耗的總量由約10克減至每天3-8克(減少物質的製劑)，按推薦的劑量水平，新的減少物質的製劑或者為小藥囊劑，或者為咀嚼的分散片劑。在所述新的藥用組合物中，由於提高了藥物的生物利用率，因此得到與以前「CP小藥囊」劑型等同效果僅需要較少藥物的新的藥用組合物。如表1所示，臨床上對於ddI只需給予2片按改進的藥用組合物配製的片劑代替小藥囊劑的劑量。表1ddI咀嚼/分散的片劑與檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝劑小藥囊劑的等效劑量。2片150毫克ddI片劑(300毫克)與375毫克小藥囊劑等效2片100毫克ddI片劑(200毫克)與250毫克小藥囊劑等效2片50毫克ddI片劑(100毫克)與167毫克小藥囊劑等效3片25毫克ddI片劑(75毫克)與100毫克小藥囊劑等效如表1所示，與先前的「cp小藥囊劑」相比，給予新的咀/嚼/分散的片劑劑型時，ddI的劑量可以減少約20-25%。本發明改進的口服藥用組合物每片含有約5-150毫克2′，3′-二脫氧嘌呤核苷類衍生物如ddA、ddI和ddG，每包小藥囊劑含有10-300毫克ddA、ddI和ddG。上述本發明組合物還提供了由水不溶的抗酸劑鎂化合物與二羥基鋁鹼金屬碳酸鹽或碳酸鈣組成的充分的抗酸緩衝劑，因此通過服用2片或1包減少了物質的小藥囊劑，可以得到合適的抗酸能力。可以加入所需的甜味劑、調味劑和片劑賦形劑以及水可溶的抗酸緩衝劑。有關可以加到所述新的二脫氧核苷類藥用組合物中混合的水不溶的抗酸緩衝系統以及其他成分的更詳細說明見下面具體實例。另一方面，本發明還涉及口服片劑劑型的適口性。在本發明中選用的水不溶的抗酸緩衝劑的味道特徵是，它們加到本發明藥用組合物中，由於減少了掩蓋該緩衝劑系統本身味道所需要的各成分的量，因此提高了片劑的適口性。選用的甜味劑成分系由天冬醯苯丙氨酸甲酯組成，為了提高最終組合物中所選用的具體抗酸化合物的適口性，可以隨意地加入，蔗糖或山梨糖醇。一般來講，當碳酸鈣被選作為抗酸緩衝劑成分時，如果加入蔗糖，則其用量就不多。當二羥基鋁碳酸鈉被選作為抗酸緩衝劑成分時，每份天冬醯苯丙氨酸甲酯用2-5份蔗糖較好。調味劑的選擇也可以根據應用的具體抗酸化合物進行變化。進行各種味道試驗，以便獲得最好味道的調味劑成分。優先選用冬青、桔子、柑桔等作為調味劑。還可以加入其他藥用添加劑。雖然傳統的咀嚼片劑不需要加入崩解劑，但是在本發明的咀嚼片劑中可以加入崩解劑，以便在口服分散劑後保證迅速崩解，以及迅速地進行酸中和作用。可以應用商品化的崩解劑如PolyplasdoneXL和Explotab。還可以將滑動劑如二氧化矽和潤滑劑如硬脂酸鎂隨意地加到本發明的藥用組合物中。以上所述和其他賦形劑的應用是本
技術領域：
熟知的。同樣，配製方法和製片操作是製藥
技術領域：
一般的技術。對於臨床應用，由住院醫生或有處方權醫生給予每片具有選定濃度的2片咀嚼/分散的片劑，2片片劑可以同時給予或者迅速地連續給予，並充分地咀嚼。還可以給予約4盎司(120ml)無酸性的液體(如水)漱口。另外，可以將2片片劑充分地分散在至少1盎司水中，然後口服該分散液。為了改進適口性和/或使味道改進，可以加入2倍或3倍體積的另一種液體如牛奶、芳香牛奶或果汁。在服用前，可以將上述混合分散液於室溫至多貯存1小時。最好將片劑或分散液空腹一天服2次。這意指至少在進食前30分鐘或進食後2小時服藥。提供上述給藥方案作為臨床用藥的指導，但應認識到，藥物互不相同，因此醫生可以根據治療經驗以及各個病人的具體情況偏離上述一般指導。同樣，服用的藥物劑量可以根據疾病的嚴重程度、患者年令和病況以及其他有關醫療情況，醫生認為是需治療患者合適的劑量。總之，酸不穩定的二脫氧嘌呤核苷類藥物改進的口服藥用組合物得到了預想不到的藥物生物利用率的提高，在患者之間較低的藥物劑量變異性，並且相對於以前的配方具有較好的適口性。這些特徵使減少了物質的小藥囊劑和咀嚼/分散的片劑劑型增加了方便性，並得到患者優先選用。使用方便以及應用口服片劑對患者有利。對咀嚼或吞咽有困難的患者，具有分散性的片劑更為有利。下面的實例詳細敘述試驗方法、製備方法、藥用組合物的應用以及本發明的配方。很顯然，本
技術領域：
的專業人員可以進行許多變化，方法、原料及數量均可以改變，但不偏離本發明的目的和意圖。從上面的敘述和下面的實例，可以相信本
技術領域：
的專業人員可以充分地應用本發明。實例1酸中和速率-試驗方法進行本試驗，以測定酸中和的速率和持續時間，以及本劑型保持所需pH值的能力。本試驗用美國藥典儀器Ⅱ溶出度裝置(攪拌漿方法)。在溶出度容器內，加入750ml淨化水(美國藥典標準)並調至37±1℃。將己校準的PH探針浸入水中，並加入4.0ml1.0N鹽酸，攪拌漿以100轉/分鐘的轉速開始攪拌。在加入試驗樣品前，使內容物攪拌至少2分鐘。將試驗材料溶解/分散在足量體積水中製得試驗樣品。安裝帶有30ml注射器的Harvard灌輸/推出泵(940型)，在注射器中裝有0.8214N鹽酸。調節活塞速度，使達到每小時輸送28ml溶液(23毫克當量/小時)。將試驗樣品加到溶出度試驗燒瓶中，並立即啟動Harvard泵。用淨化水(美國藥典標準)清洗溶液容器，使體積達972ml。在1小時期間以選定的時間間隔記錄介質PH值。組合物和劑型下面的藥用組合物和劑型應用ddI(通常稱為二脫氧肌苷)作為酸不穩定的核苷類代表性藥物。這是因為ddI已被證明可用於愛滋病的治療。在組合物和配方中，其他酸不穩定的核苷類藥物如ddA和ddG可以容易地代替ddI。作為粉劑混合物，藥用組合物可以含有二脫氧肌苷和一緩衝系統，該緩衝系統本身是由不溶的鎂抗酸化合物(如氫氧化鎂)以及碳酸鈣或不溶的鋁抗酸化合物(如二羥基鋁碳酸鈉)組成。應用在粉劑混合物中的甜味劑、調味劑和其他所需的賦形劑以及水可溶的抗酸劑如檸檬酸鈉也可以是其中的成分。然後將上述藥用組合物配製成口服劑型，如口服粉混懸劑或咀嚼/分散片劑。實例2口服混懸劑型(減少了物質的小藥囊劑)二脫氧肌苷粉劑組合物口服懸浮劑劑型較好的實例按下述方法製備。稱取以下各成分二脫氧肌苷7.6千克氫氧化鎂14.0千克二羥基鋁碳酸鈉42.0千克檸檬酸鈉二水合物12.0千克蔗糖粉43.0千克桔子調味劑1.2千克將所有的成分加到V型翻轉式混合機中，然後混合15分鐘。接著使混合物通過帶有錘的Fitzmill粉碎機粉碎，錘用＃00鋼材製成，以中等機制速度和中等進給速度前移。經粉碎的物質在V型翻轉式混合機中再次混合20分鐘。然後將該鬆散的混合物進行藥效和含量均一性測定(測定378毫克二脫氧肌苷/6.0克粉末重，10份樣品測定結果為369.8毫克-381毫克/6.0克粉末重，相對標準偏差為0.9%)，用Bartelt粉末裝填機裝入單位劑量包裝箔袋中，並用封口機(IMG-9型)封口。所述包裝箔袋含有下述組成(隨所需藥物濃度而定)的6.0克二脫氧肌苷口服懸浮粉末。成分重量二脫氧肌苷0.020克-0.375克氫氧化鎂0.700克二羥基鋁碳酸鈉2.100克檸檬酸鈉二水合物0.600克蔗糖粉適量桔子調味劑0.060克淨重6.000克＊先有技術的小藥囊劑(「cp小藥囊劑」)含有20克粉末混合物。實施例3咀嚼/分散的口服片劑二脫氧肌苷咀嚼/分散的片劑優選選用的實例按下述方法製備。稱取下述各成分二脫氧肌苷2.083千克氫氧化鎂7.500千克二羥基鋁碳酸鈉22.500千克檸檬酸鈉二水合物5.000千克天冬醯苯丙氨酸甲酯0.667千克PolyplasdoneXL101.250千克粉狀蔗糖2.667千克微晶纖維素PH1016.500千克二氧化矽0.625千克天然冬青調味劑0.375千克硬脂酸鎂(壓製片劑用)0.625千克將所有的成分置於V型翻轉式混合機中並混合10分鐘。然後將混合物通過帶有刨刀的Fitzmill粉碎機粉碎，刨刀用1B鋼材製成，以中等機制速度和中等進給速度前移。經粉碎的物質在V型翻轉式混合機中再次混合10分鐘。將混合物在12衝ColtonD3壓片機(twelvestationcoltonD3tabletpress)上壓片。片狀毛坯通過帶有刨刀的Fitzmill粉碎機粉碎，刨刀用＃4鋼材製成，以低的機制速度和中等進給速度前移。經粉碎的片狀毛坯然後通過振蕩器的16目金屬篩。得到的顆粒置於V型翻轉式混合機中混合，並向其中加入計算量的硬脂酸鎂(0.0125克/2.9875克顆粒重)，並混合7分鐘。然後測定混合物的藥效和含量均一性(測定126毫克二脫氧肌苷/3.0克顆粒重，10份樣品測定結果為124毫克-128毫克/3.0克顆粒重，相對標準偏差為1.0%)。將顆粒置於有7/8園形、扁平對切尖衝頭的12衝D3旋轉壓片機上壓片。壓制的片劑每片重3.0克，硬度為16-24StrongCobb單位。上述片劑具有以下成分(隨所需藥物濃度而定)。成分重量二脫氧肌苷0.010克-0.150克氫氧化鎂0.4500克二羥基鋁碳酸鈉1.3500克檸檬酸鈉二水合物0.3000克天冬醯苯丙氨酸甲酯0.0400克＊PolyplasdoneXL100.0750克粉狀蔗糖0.1600克微晶纖維素PH101適量二氧化矽0.0375克天然冬青調味劑0.0225克硬脂酸鎂(壓實片劑用)0.0375克硬脂酸鎂(壓製片劑用)0.0125克淨重3.00克＊0.0600克天冬醯苯丙氨酸甲酯用於150毫克二脫氧肌苷片劑。實例4無鈉的咀嚼/分散的口服片劑＃1無鈉的咀嚼/分散的片劑優先選用的實例按下法製備。二脫氧肌苷0.300千克碳酸鈣1.100千克氫氧化鎂0.500千克天冬醯苯丙氨酸甲酯0.120千克PolyplasdoneXL100.150千克二氧化矽0.040千克微晶纖維素1.460千克天然桔子調味劑0.100千克硬脂酸鎂(制毛坯片用)0.020千克硬脂酸鎂(製片劑用)0.010千克將所有的成分置於V型翻轉式混合機中並混合10分鐘。然後將混合物通過帶有刨刀的Fitzmill粉碎機粉碎，刨刀用＃1鋼材製成，以中等機制速度和中等進給速度前移。經粉碎的物質在V型翻轉式混合機中再次混合10分鐘。混合物在單衝頭F-壓片機上壓片。片狀毛坯通過帶有刨刀的Fitzmill粉碎機粉碎，刨刀用4鋼材製成，以低的機制速度和中等進給速度前移。經粉碎的毛坯然後通過振蕩器的16目金屬篩。得到的顆粒置於V型翻轉式混合機中混合，並向其中加入計算量的硬脂酸鎂(0.01克/1.89克顆粒重)，並混合10分鐘。接著在3/4″園形、扁平對切尖衝頭單衝F-壓片機上壓片。壓制的片劑每片重1.9克，硬度為18-21StrongCell單位。作為實例，片劑具有下述成分成分每片的量(克)二脫氧肌苷0.005-0.150碳酸鈣(輕質)0.550氫氧化鎂0.250天冬醯苯丙氨酸甲酯0.020-0.060＊PolyplasdoneXL100.075二氧化矽0.020微晶纖維素適量(0.730)天然桔子調味劑0.050硬脂酸鎂(制毛坯用)0.010硬脂酸鎂(製片劑用)0.005總的片重1.900＊天冬醯苯丙氨酸甲酯的量隨二脫氧肌苷含量而變化，中間的濃度組合物含有比例量的天冬醯苯丙氨酸甲酯。實例5無鈉的咀嚼/分散的口服片劑＃2無鈉的二脫氧肌苷咀嚼/分散的片劑其更好的實例可以按適當改進的上述實例4的方法進行製備，得到具有以下成分的片劑。成分每片的量(克)二脫氧肌苷0.005-0.150碳酸鈣(輕質)0.550氫氧化鎂0.250天冬醯苯丙氨酸甲酯0.020-0.070＊PolyplasdoneXL100.100山梨糖醇0.300微晶纖維素適量(0.600)柑桔調味劑0.050硬脂酸鎂(壓實毛坯片用)0.015硬脂酸鎂(壓製片劑用)0.015總的片重2.10＊天冬醯苯丙氨酸甲酯的用量隨二脫氧肌苷含量而變化。實例6服用375毫克劑量二脫氧肌苷溶液劑、咀嚼片劑和懸浮劑的相當生物利用率的測定評價18名男性對人免疫缺陷病毒(HIV)血清反應陽性的受試者對二脫氧肌苷的2個新劑型(咀嚼片劑和懸浮劑)及有關的檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝溶液劑的生物利用率。應用展開的隨機3點交叉設計將18名受試者分成3個臨床試驗組，每組6名。在禁食夜之後，每名受試者口服單次劑量375毫克二脫氧肌苷。在每次治療之間有7天排出期。收集系列血樣和12小時全部尿，並用具有充分根據的高效液相色譜測定完整的二脫氧肌苷。應用非房室法計算藥代動力學參數。平均參數列在下面。CMAX-觀察到的藥物的最高血漿濃度TMAX-達到CMAX經過的時間T-HALF-藥物排出半存留期AUC(INF)-藥物濃度對時間曲線下的面積，外推到無窮大MRT(INF)-在體內平均滯留時間，外推到無窮大CLR-藥物的腎清除率UR-總的尿回收率根據TMAX、MRT(INF)和T-HALF值，上述3種製劑的吸收率和排出率基本上是相同的。二脫氧肌苷的藥代動力學特點仍然未改變，且與不同的劑型無關。相對於檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝小藥囊劑，咀嚼片劑對CMAX和AUC(INF)測定的生物利用率分別為124%(106-135%)和116%(108-125%)，可信限為90%。相對於檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝小藥囊劑，懸浮劑對CMAX和AUC(INF)測定的生物利用率分別為139%(121-154%)和125%(117-134%)，可信限為90%。根據90%可信限區間方法，2個新的劑型比參比劑型(檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝小藥囊劑)具有更高的生物利用率。實例7服用溶液劑和咀嚼片劑之後二脫氧肌苷(2′，3′-二脫氧肌苷，ddI)相當生物利用率的評價相對於參比劑型(檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝小藥囊劑)，評價24名男性對人免疫缺陷病毒血清反應陽性的患者對二脫氧肌苷咀嚼片劑的生物利用率。應用隨機交叉法進行設計，在禁食條件下口服單劑量375毫克檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝小藥囊劑或300毫克咀嚼片劑(服用2片，每片150毫克)。在1周以後進行另次治療。在給予各劑量之後收集系列血樣和12小時總的尿樣。應用具有充分根據的高效液相色譜法分析血漿和尿樣中的二脫氧肌苷。應用非參數方法，用測得的濃度數據計算藥代動力學參數。重要參數的平均值(SD)總結如下根據方差分析的結果，任何參數沒有統計學上顯著的差別或時間效應。根據2個單側檢驗方法，測定了相對於檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝小藥囊劑的二脫氧肌苷咀嚼片劑的生物利用率。相對於檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝小藥囊劑，咀嚼片劑CMAX的點估計量和90%可信區間為103%(95%，112%)。AUC(INF)的相應值為87%(81%，93%)。結論是服用375毫克二脫氧肌苷檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝小藥囊劑與服用300毫克二脫氧肌苷咀嚼片劑的效果相當。權利要求1.適用於口服並能提高生物利用率的二脫氧嘌呤核苷藥用組合物，該組合物每劑量單位含有約5-150毫克選自2′，3′-ddA、2′，3′-ddI和2′，3′-ddG及其鹽和/或其水合物的二脫氧嘌呤核苷；有效量水不溶的抗酸緩衝劑組合物，該組合物由水不溶的抗酸劑鎂化合物以及二羥基鋁鹼金屬碳酸鹽或碳酸鈣組成。2.適用於口服並能提高生物利用率的二脫氧嘌呤核苷藥用組合物，該組合物包括每劑量單位含有約5-150毫克選自2′，3′-ddA、2′，3′-ddI和2′，3′-ddG及其鹽和/或其水合物的二脫氧嘌呤核苷;有效量水不溶的抗酸緩衝劑組合物，該組合物還包括約1份水不溶的抗酸劑鎂化合物以及約2-4份二羥基鋁鹼金屬碳酸鹽或約1.5-3份碳酸鈣。3.權利要求1和2的組合物，其中水不溶的抗酸劑鎂化合物系選自以下一組成分碳酸鎂、鹼式碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、磷酸鎂(三鹼式)和三矽酸鎂。4.權利要求1-3的組合物還包括1種或1種以上選自以下一組的成分水溶的抗酸緩衝劑、甜味劑、調味劑、崩解劑、粘合劑以及藥用賦形劑、載體或稀釋劑。5.權利要求1的組合物，該組合物包括2′，3′-ddI、碳酸鈣、氫氧化鎂，此外還包括甜味劑、調味劑和藥用賦形劑。6.含有權利要求1-5所述藥用組合物的咀嚼/分散的口服片劑劑型。7.供分散在液體中並且含有權利要求1-5所述藥用組合物的口服粉劑劑型。8.含有下述成分的咀嚼或分散的片劑劑型約25-150毫克2′，3′-ddI;約1.3-1.4克二羥基鋁碳酸鈉;約0.4-0.5克氫氧化鎂;約0.3克檸檬酸鈉二水合物;約0.06克天冬醯苯丙氨酸甲酯;約0.16克蔗糖;約0.075克PolyplasdoneXL10;約0.04克二氧化矽;約0.02克調味劑冬青，約0.05克硬脂酸鎂;以及足量的微晶纖維素，得到重約3.0克的片劑。9.含有下述成分的咀嚼或分散的片劑劑型約25-150毫克2′，3′-ddI;約0.5-0.6克碳酸鈣;約0.2-0.3克氫氧化鎂;約0.06克天冬醯苯丙氨酸甲酯;約0.08克PolyplasdoneXL10;約0.02克二氧化矽;約0.05克調味劑桔子;約0.02克硬脂酸鎂，以及足量的微晶纖維素，得到重約1.9克的片劑。10.含有下述成分的咀嚼或分散的片劑劑型約25-150毫克2′，3′-ddI;約0.5-0.6克碳酸鈣;約0.2-0.3克氫氧化鎂;約0.07克天冬醯苯丙氨酸甲酯;約0.1克PolyplasdoneXL10;約0.03克山梨糖醇;約0.05克調味劑柑桔;約0.03克硬脂酸鎂，以及足量的微晶纖維素，得到重約2.1克的片劑。11.製備新的提高了生物利用率和胃腸道耐受性的二脫氧嘌呤核苷口服藥用組合物的方法，該方法包括使每劑量單位約5-150毫克選自2′，3′-ddA、2′，3′-ddI和2′，3′-ddG及其鹽和/或其水合物的二脫氧嘌呤核苷與有效量水不溶的抗酸緩衝劑組合物混合，該水不溶的抗酸緩衝劑組合物系由水不溶的抗酸劑鎂化合物與二羥基鋁鹼金屬碳酸鹽或碳酸鈣組成。12.權利要求11的方法，其中水不溶的抗酸緩衝劑組合物包括約1份水不溶的抗酸劑鎂化合物和約2-4份二羥基鋁鹼金屬碳酸鹽或約1.5-3份碳酸鈣。13.權利要求11和12的方法，其中水不溶的抗酸劑鎂化合物系選自以下一組成分碳酸鎂;鹼式碳酸鎂;氫氧化鎂;氧化鎂;磷酸鎂(三鹼式)和三矽酸鎂。14.權利要求11-13中任何一項所述的方法，該方法還包括使1種或1種以上選自以下一組的成分混合，水溶的抗酸緩衝劑、甜味劑、調味劑、崩解劑，粘合劑和藥學上適用的賦形劑、載體或稀釋劑。15.權利要求11或12的方法，該方法包括使2′，3′-ddI、碳酸鈣、氫氧化鎂以及另外的甜味劑、調味劑和藥學上適用的賦形劑混合。16.製備咀嚼/分散的口服片劑的方法，該方法包括將按照權利要求1-5中申請的方法製得的藥用組合物加工和壓製成片劑。17.製備供服用前分散在液體中的口服粉劑劑型的方法，該方法包括將權利要求11-15中申請的單位劑量的藥用組合物進行封裝。18.製備咀嚼或分散的口服片劑的方法，該方法包括將含有下述成分的藥用組合物加工並壓製成片劑劑型約25-150毫克2′，3′-ddI;約1.3-1.4克二羥基鋁碳酸鈉;約0.4-0.5克氫氧化鎂;約0.3克檸檬酸鈉二水合物;約0.6克天冬醯苯丙氨酸甲酯;約0.16克蔗糖;約0.075克PolyplasdoneXL10;約0.04克二氧化矽;約0.02克調味劑冬青;約0.05克硬脂酸鎂;以及足量的微晶纖維素，得到重3.0克的片劑。19.製備咀嚼或分散的口服片劑的方法，該方法包括將含有下述成分的藥用組合物加工並壓製成片劑劑型約25-150毫克2′，3′-ddI;約0.5-0.6克碳酸鈣;約0.2-0.3克氫氧化鎂;約0.06克天冬醯苯丙氨酸甲酯;約0.08克PolyplasdoneXL10;約0.02克二氧化矽;約0.05克調味劑桔子;約0.02克硬脂酸鎂，以及足量的微晶纖維素，得到重約1.9克的片劑。20.製備咀嚼或分散的口服片劑的方法，該方法包括將含有下述成分的藥用組合物加工並壓製成片劑劑型約25-150毫克2′，3′-ddI;約0.5-0.6克碳酸鈣;約0.2-3.0克氫氧化鎂;約0.07克天冬醯苯丙氨酸甲酯;約0.1克PolyplasdoneXL10;約0.03克山梨糖醇;約0.05克調味劑柑桔;約0.03克硬脂酸鎂，以及足量的微晶纖維素，得到重約2.1克的片劑。全文摘要本發明通過將選擇的水不溶的緩衝劑系統加到組合物中，研製得到酸不穩定的二脫氧嘌呤核苷類衍生物(如ddA、ddI和ddG)改進的口服劑型。該劑型提供了減少物質劑量單位和方便、適口的咀嚼/分散片劑或乾燥粉末小藥囊劑。獲得了使片劑具有合適大小所必需的減少了物質的要求，意外地增加了20—25％藥物生物利用率，這是由於應用選擇的緩衝劑系統所致，所述緩衝劑系統是由不溶的鎂抗酸劑和二羥鋁碳酸鈉或碳酸鈣所組成。文檔編號A61P31/12GK1068739SQ9210865公開日1993年2月10日申請日期1992年7月21日優先權日1991年7月22日發明者I·烏拉,S·N·阿格哈克,G·J·威利申請人:布里斯托-米爾斯·斯奎布公司