預防由抗精神病藥物引起的體重增加的方法

2023-06-01 17:19:31

專利名稱：預防由抗精神病藥物引起的體重增加的方法
技術領域：
本發明涉及對藥劑的發現，該藥劑可抑制糖皮質激素受體的生物作用，並可用於預防由抗精神病藥物引起的體重增加的方法中。
背景技術：
抗精神病(AP)藥物是用於治療各種精神病症的最重要的治療手段。為使這些藥物發揮最大的效用，它們的不利副作用尤其是和長期給藥相關的副作用必須最小化。然而，以廣泛的臨床研究為基礎的許多報告已經表明，經長期AP給藥的患者中有40-80％的患者表現出實質上的體重增加，最終超過他們理想體重的20％或更多(例如參見Umbricht et al.，J.Clin.Psychiatry 55(Suppl.B)157-160，1994；Baptista，Acta Psychiatr.Scand.1003-16，1999)。這種所不希望的體重增加會顯著損害對精神病的治療效果。首先，體重明顯超過健康範圍的人在與肥胖症相關的多種嚴重健康問題方面表現出顯著提高的可能性，如心血管病、中風、高血壓、II型糖尿病和某些類型的癌症。其次，不希望的體重增加是使患者不適應AP給藥方案的最常見原因之一，從而必然導致對精神病治療的失敗。
由不同AP藥物引起的體重增加程度是變化的。較新的或非典型的AP藥物，如氯氮平(clozapine)及奧氮平(olanzapine)對於引起體重增加表現出較高的能力(Allison et al.，Am.J.Psychiatry 1561686-1696，1999)。儘管研究表明胰島素、肥胖蛋白和某些再生性激素在此過程中起主要作用，但是AP引起體重增加的準確機理仍應被全面理解為此機理被認為涉及它們之間的多重因素和複雜的相互作用。
胰島素是由胰腺β-細胞響應血糖濃度，特別是升高的血糖濃度，而合成和分泌的。通過細胞表面受體的作用，胰島素通過對脂肪組織的直接作用和通過低血糖而影響食慾來促進細胞葡萄糖攝取並可以引起體重波動(Melkersson Hulting，Psychopharmacology 154205-212，2001)。在體重調節中脂肪蛋白是另一種重要的激素。由肥胖基因(ob gene)編碼的肥胖蛋白基本上是由脂肪組織生產的，它的循環值肯定與體脂肪百分比和胰島素的基底值相關。另外，肥胖蛋白和胰島素將體脂肪存儲的長期體內平衡與脂質和碳水化合物的新陳代謝結合起來(Baptista et al.，Pharmacopsychiatry 3381-88，2000)。
糖皮質激素是在由下丘腦-垂體-腎上腺軸控制的腎上腺皮質中合成的。在響應多種身體和心理壓力中它們是重要成分，也是調節鹽和水的新陳代謝、血壓、免疫功能和新陳代謝的關鍵。皮質醇是人類中主要的糖皮質激素。它的缺乏(Addison’s病或垂體機能減退)與姿勢性低血壓、體重減輕和低血糖相關，而它的過量(Cushing’s症狀)與高血壓、肥胖症和葡萄糖耐受不良相關。皮質醇的作用至少部分地取決於它對胰島素作用的對抗性，即引起胰島素抵抗的狀態(Andrews Walker，Clin.Sci.96513-523，1999)。
研究者已經報導了經長期AP給藥患者中的激素異常，其包括升高的胰島素和肥胖蛋白水平及在兩種性別中可變化的再生性激素水平(例如參見Baptista et al.，Pharmacopsychiatry 3381-88，2000；Melkersson Hulting，Psychopharmacology 154205-212，2001)。然而，這些研究仍然必須建立AP引起的體重增加和特定激素如胰島素和皮質醇之間的清晰和相容的關係。因此，在本發明之前沒有證據表明糖皮質激素受體拮抗劑是預防或逆轉由AP藥物引起的體重增加的有效藥劑，尤其是對於皮質醇水平在正常範圍內的患者而言。皮質醇的許多作用是通過在生理皮質醇水平上，結合I型(鹽皮質激素)受體而介導的，I型(鹽皮質激素)受體相對於II型(糖皮質激素)受體而言優先被佔據。隨著皮質醇水平的提高，更多的糖皮質激素受體被佔據和激活。然而，由於在新陳代謝中皮質醇起關鍵作用，所以全部皮質醇介導活動的抑制是至關重要的。因此，可特別阻止II型糖皮質激素受體功能但不對抗I型鹽皮質激素受體功能的拮抗劑在本發明中尤其有用。RU486和相似的拮抗劑是這類受體拮抗劑的例子。
本發明人已測得糖皮質激素受體拮抗劑，如RU486，對於具有正常、升高或下降皮質醇水平的患者是預防或逆轉由AP引起的體重增加的有效藥劑。因此，本發明通過將糖皮質激素受體拮抗劑給藥至經長期AP治療的患者的方法滿足了對於由AP藥物引起的所不希望的體重增加進行有效的預防性措施的需要。
發明概述本發明提供一種抑制或逆轉患者由AP藥物引起的體重增加的方法。本方法包括將治療有效量的糖皮質激素受體拮抗劑給藥至該患者，條件是該患者尚未需要用糖皮質激素受體拮抗劑進行治療並且該患者沒有患精神重鬱症。
在本發明的一個實施方案中，抑制或逆轉由AP引起的體重增加的方法用於向經非典型抗精神病藥物治療的患者實施。
在本發明的另一個實施方案中，抑制或逆轉由AP引起的體重增加的方法用於向經選自氯氮平、奧氮平、利培酮(risperidone)、奎太平(quetiapine)及舍吲哚(sertindole)的抗精神病藥物治療的患者實施。
在本發明的另一個實施方案中，糖皮質激素受體拮抗劑給藥至在用抗精神病藥物治療的十周後體重增加至少2kg的患者。
在本發明的另一個實施方案中，糖皮質激素受體拮抗劑給藥至體重至少超出健康體重範圍20％的患者。
在本發明的另一個實施方案中，糖皮質激素受體拮抗劑含有甾族化合物骨架，在甾族化合物骨架的11β位置處至少含有一個苯基部分。在甾族化合物骨架的11β位置處含有的苯基部分可以是二甲基氨基苯基部分。在可選擇的實施方案中，糖皮質激素受體拮抗劑包括米非司酮，或者糖皮質激素受體拮抗劑選自RU009和RU044。
在其它的實施方案中，糖皮質激素受體拮抗劑按每日每千克體重約0.5～20mg、每日每千克體重約1～10mg、或每日每千克體重約1～4mg的日劑量給藥。可以每天一次給藥。在可選擇的實施方案中，糖皮質激素受體拮抗劑的給藥方式是口服給藥，或透皮敷用、噴霧懸浮給藥、或氣霧式給藥。
本發明也提供一種抑制或逆轉人類由AP引起的體重增加的藥盒，該藥盒包括糖皮質激素受體拮抗劑，及一種用於說明糖皮質激素受體拮抗劑的適應症、給藥劑量和給藥時間的指導性材料。在可選擇的實施方案中，該指導性材料表明糖皮質激素受體拮抗劑可以按每日每千克體重約0.5～20mg、每日每千克體重約1～10mg、或每日每千克體重約1～4mg的日劑量給藥。該指導性材料表明皮質醇有助於經AP給藥的患者的體重增加，及糖皮質激素受體拮抗劑可用於預防或逆轉這種體重增加。在一個實施方案中，在藥盒中的糖皮質激素受體拮抗劑是米非司酮。米非司酮可以是片劑型的。
通過參照說明書餘下部分和權利要求書可進一步理解本發明的特性和優點。
此處引用的所有出版物、專利和專利申請在此明確地為全部目的引為參考。
定義術語「抑制」指對於預防或降低由AP藥物引起的患者體重增加的任何成功現象。預防或降低由AP引起的體重增加可以以客觀參數為依據進行測量，如身體檢查的結果。例如，本方明的方法通過限制在用AP藥物治療的十周內體重增加不超過1kg，成功地抑制了患者由AP引起的體重增加。
術語「逆轉」指對於引起在糖皮質激素受體拮抗劑給藥前已確定的由AP引起的體重增加降低的任何成功現象。降低已增加的體重可以以客觀參數為依據進行測量，如身體檢查的結果。例如，本方明的方法通過引起在AP藥物開始後但是在糖皮質激素受體拮抗劑給藥前增加的體重降低不少於50％，成功地逆轉了患者由AP引起的體重增加。
術語「抗精神病藥物」指廣義上可改善精神病症並具有可接受的安全性和實用性的藥劑。症狀的改善可以通過客觀和主觀參數進行測量。抗精神病藥物可以是來自於三環吩噻嗪類、硫雜蒽類、二苯並環庚烯類(dibenzepines)、丁醯苯類及同類藥物、其它雜環類及實驗性的苯甲醯胺類中的任何一種藥劑或其衍生物、或超過一種藥劑或其衍生物的組合物。其作用取決於與D1或D2多巴胺、5-HT2血清素受體、α-腎上腺受體或任何其它待識別的多巴胺受體的相互作用。例如，氯普噻噸(chlorprothixene)、氯氮平、氟哌啶醇(haloperidol)、洛沙平(loxapine)、美索達嗪(mesoridazine)/硫利達嗪(thioridazine)、嗎啉酮(molindone)、奧氮平、奮乃靜(perphenazine)、匹莫齊特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、奎太平、利培酮、舍吲哚、替沃噻噸(thiothixene)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、齊拉西酮(ziprasidone)及珠氯噻醇(zuclopenthixol)是抗精神病藥物。
術語「精神重鬱症」也被稱為「精神病性憂鬱症」(Schatzberg，Am.J.Psychiatry 149733-745，1992)、「精神病性(妄想)憂鬱症」(Ibid.)、「妄想憂鬱症」(Glassman，Arch.Gen.Psychiatry 38424-427，1981)及「帶有精神病特徵的重鬱病」(參見美國精神醫學協會出版的精神疾病診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders(DSM))，第三版)，是指包括憂鬱和精神病特徵的明顯精神病。表現出憂鬱和精神病特徵的個體，即精神病性憂鬱症在本文中也被稱為「精神病性憂鬱者」。例如在Schatzberg，supra，1992所述，本領域長期將其認作是明顯的綜合病症。闡明這種獨特性的研究已經發現在糖皮質激素的活性、多巴胺-羥化酶活性、多巴胺和血清素代謝物的水平、睡眠測量、心室對大腦比中患有精神病性憂鬱症和非精神病性憂鬱症的患者之間有明顯的不同。與患有其它形式的憂鬱症如「非精神重鬱症」的個體相比，精神病性憂鬱者對於治療的響應表現出相當大的不同。精神病性憂鬱者對於三環(抗憂鬱)藥物治療明顯不響應(Glassman et al.，Am.J.Psychiatry 1332716-719，1975)。雖然精神病性憂鬱者響應電休克治療(ECT)，但是他們的響應時間相對緩慢，並且ECT具有較高水平的相關發病率。在DSM(第四版，1995)中對於「精神重鬱症」的臨床現象和診斷參數有詳細的說明。
術語「非典型」指較新類的抗精神藥劑的特性，其沒有與傳統抗精神病藥物相關的錐體外徑副作用。例如，氯氮平和奧氮平是非典型抗精神病藥物。
術語「健康體重範圍」指身體質量指數(BMI)處於l9和25之間，該指數是由關於識別、評估及治療過重和肥胖的第一聯邦指南(the firstFederal guidelines)所定義的，該指南是由美國國家心肺血液研究所(theNational Heart，Lung，and Blood Institute)與美國國家糖尿病消化器腎病研究所(the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)合作開發的(關於識別、評估及治療成人過重和肥胖的臨床指南證據報告，1998)。
術語「皮質醇」指也被稱為氫化可的松、及其任何合成或天然的類似物的一族成分。
術語「糖皮質激素受體」(「GR」)指也被稱為皮質醇受體的一族細胞內受體，特別地其可與皮質醇和/或皮質醇類似物結合。此術語包括GR、重組GR和變異GR的變體。
術語「米非司酮」指一族成分，其也被稱為RU486、或RU38.486、或17β-羥基-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、或11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、或其類似物，其通常可與GR以較高親合力結合併可抑制由任何皮質醇或皮質醇類似物與GR受體的結合引起的/介導的生物作用。RU486的化學名稱可以變化，例如RU486也可以是11B-[p-(二甲氨基)苯基]-17B-羥基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、11B-(4-二甲基-氨基苯基)-17B-羥基-17A-(丙基-1-炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、17B-羥基-11B-(4-二甲基氨基苯基-1)-17A-(丙炔基1-)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、17B-羥基-11B-(4-二甲基氨基苯基-1)-17A-(丙炔基1-)-E、(11B，17B)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-17-羥基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、及11B-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-17A-(丙基-1-炔基)-D-4，9-雌甾二烯-17B-醇-3-酮。
術語「特效糖皮質激素受體拮抗劑」指任何可部分或完全抑制(對抗)糖皮質激素受體(GR)激動劑(如合成或天然的皮質醇或皮質醇類似物)與GR結合的組合物或化合物。「特效糖皮質激素受體拮抗劑」也指任何可抑制與GR和激動劑的結合相關的任何生物反應的組合物或化合物。至於「特效」，我們指藥物優選以至少100倍通常是1000倍的親合力與GR結合而不是與鹽皮質激素受體(MR)結合。
「尚未需要用糖皮質激素受體拮抗劑進行治療」的患者是指沒有患本領域公知的可用糖皮質激素受體拮抗劑有效治療的疾病的患者。本領域公知的可用糖皮質激素受體拮抗劑有效治療的疾病包括柯興氏病(Cushing’s disease)、停藥症、精神病、痴呆、壓力症及精神重鬱症。
發明詳細說明本發明令人驚訝地發現，可以抑制由糖皮質激素受體引起的生物反應的藥劑對於預防由AP引起的體重增加是有效的。在欲長期用AP給藥的患者中或已經經長期AP給藥並由此體重有實質上增加的患者中，本發明方法能夠優選地抑制或逆轉由AP引起的體重增加。在一個實施方案中，本發明的方法使用作為GR拮抗劑的藥劑以預防或逆轉由AP藥物引起的體重增加。本發明的方法對於預防患者由AP引起的體重增加是有效的，此患者是指受正常的、提高的或降低的天然或合成的皮質醇或其它糖皮質激素折磨的患者。
皮質醇通過與細胞內的糖皮質激受體(GR)結合起作用。在人體中，糖皮質激素受體以兩種形式存在777個胺基酸長度的配體結合的GR-α，及僅最後15個胺基酸不同的GR-β變體。這兩種類型的GR對於特定的配體具有較高的親合力，並被認為是通過相同的轉導途徑起作用。
皮質醇的生物作用，包括由皮質醇增多症引起的失常和障礙，可使用受體拮抗劑在GR水平上調節和控制。幾種不同類的藥劑可用作GR拮抗劑，即阻斷GR-激動劑(天然的激動劑是皮質醇)結合的生理作用。這些拮抗劑包括一種成分，通過該成分與GR的結合可有效地阻斷激動劑與GR結合的能力、和/或激動劑活化GR的能力。公知的一族GR拮抗劑、米非司酮和相關的化合物對人類是有效和強力的抗糖皮質激素藥劑(Bertagna，J.Clin.Endocrinol.Metab.5925，1984)。米非司酮和GR以較高親合力結合，其解離常數K＜10-9M(Cadepond，Annu.Rev.Med.48129，1997)。這樣在本發明的一個實施方案中，可使用米非司酮和相關的化合物預防由AP藥物引起的體重增加。
AP引起的體重增加可通過常規的身體檢查容易地檢測到。這樣本發明的方法可使用各種檢測體重變化和評估體重處理成功的方法，即抑制或逆轉由AP引起的體重增加的成功和擴展，這裡提出幾個示例性的方法。這些方法可以包括如下所述的簡單體重測量方法和測定體脂肪百分比的精細方法。
本發明的方法包括使用任何方式抑制與激動劑結合的GR的生物作用，也提出可用於治療譫妄症的示例性化合物和組合物。也說明了在本發明的方法實施中，可用於進一步識別能夠阻斷由GR-激動劑的相互作用引起的生物反應的化合物和組合物的常規程序。本發明將這些化合物和組合物作為藥物給藥，同時在下面給出在本發明的方法實施中檢測GR拮抗劑藥物方案和製劑的常規方式。
1.AP引起的體重增加的測定作為長期AP治療結果的體重增加基本上可基於對比患者在給藥之前和之後的體重而測定。增加的體重也可通過體脂肪百分比的增加而反射出。考慮到增加的體重是AP治療的結果，在經AP治療十周後，患者應該至少增加2kg。在本發明的某些實施方案中，患者的體重增加較大，例如在AP治療十周後至少增加3、4、5、10、15或20kg。體重增加也可通過在AP給藥期間的體重百分比增加而進行測量，例如在AP治療的十周後體重至少增加5％、10％、15％或20％。體脂肪百分比的增加也可用於測量體重，例如在AP治療的十周後體脂肪百分比至少增加2％、5％、10％或15％。
可以用本領域公知的幾種客觀標準化檢測手段的任何一種測定和評估AP引起的體重增加，包括測量體脂肪百分比的量表和儀器。量表是所有的專業衛生保健醫生經常使用的簡單檢測手段。測量體脂肪百分比的更精細檢測手段是基於皮膚腫脹(skin-fold)法和測量體密度或電阻而進行的。
2.一般的實驗室程序當實施本發明的方法時，許多普通的實驗室檢測可用於輔助經AP給藥的患者的發展，包括參數的監測，如血液皮質醇、藥物的新陳代謝等。由於所有的患者產生代謝變化和獨特的藥物反應，所以這些程序是有幫助的。此外，由於每一種GR拮抗劑有不同的藥物代謝動力學，所以此類監測是重要的。不同的患者和AP藥物需要不同的劑量方案和製劑。此種測定劑量方案和製劑的過程和方法在科學和專利文獻中已被充分公開。下面舉出幾個示例性的實施例。
a.測定血液皮質醇水平雖然本發明是對帶有明顯正常血液皮質醇水平的患者實施，但是血液皮質醇水平的變化也和由AP引起的體重增加有關。由此，監測血液皮質醇和測定基線皮質醇水平是有助於預防由AP引起的體重增加的實用實驗室測試。多種實驗室測試可被用於測定個體是皮質醇正常、皮質醇不足還是皮質醇增多。將要接受或已經接受長期AP治療的患者通常具有經常在早晨小於25μg/dl、常常在下午為約15μg/dl或更少的正常皮質醇水平，儘管這個值經常處於正常範圍的高端處，即通常在下午是5～15μg/dl。
免疫化驗如放射性免疫化驗因其精確、容易操作和相對較便宜所以普遍被使用。由於循環皮質醇水平是腎上腺皮質的功能指示器，所以多種刺激和抑制測試，如ACTH刺激、ACTH儲備或地塞米松抑制測試(例如參見Greenwald，Am.J.Psychiatry 143442-446，1986)，也能在本發明方法中輔助性地用於提供診斷、預後或其它信息。
一種以藥盒形式利用的此類化驗是利用「雙抗體皮質醇藥盒」(Diagnostic Products Corporation，Los Angeles，CA)，(Acta Psychiatr.Scand.70239-247，1984)作放射性免疫化驗。這種化驗是競爭性的放射性免疫化驗，其中125I示蹤的皮質醇和從抗體位置而來的臨床樣品中的皮質醇競爭。在這種化驗中，由於抗體的特異性和缺少任何明顯的蛋白作用，所以血清和血漿樣品既不需要預提取也不需要預稀釋。在下面的實施例2中更詳細地描述了這種化驗。
b.血液/尿液中米非司酮水平的測定由於病人的新陳代謝、清除速率、毒性水平等隨主要或續發性疾病、藥物史、年齡、普通醫學疾病等的不同而變化，所以測定血液和尿液中的GR拮抗劑的水平是必要的。此種監測方式在科學和專利文獻中已被充分公開。在本發明的一個實施方案中，使用米非司酮預防由AP引起的體重增加，在下面的實施例中舉出測定血液和尿液中米非司酮水平的示例性例子。
c.其它實驗室程序由於由AP引起的體重增加的機理是複雜的，所以許多附加的實驗室測定可在本發明的方法中輔助使用以有助於診斷、治療功效、預後、毒性等。例如，診斷和治療評估可由監測和測量糖皮質激素敏感變量而變化，包括但限於空腹時血糖、口服葡萄糖後的血糖、血漿濃度甲狀腺刺激激素(TSH)、與皮質類固醇結合的球蛋白、刺激黃體分離激素(LH)、與睪丸激素雌二醇結合的球蛋白、肥胖蛋白、胰島素、和/或全部或無睪丸激素。
監測和測量GR拮抗劑代謝物的產生、血漿濃度和清理速率(包括拮抗劑和代謝物的尿濃度)的實驗室測試在本發明方法的實施中也是有用的。例如，米非司酮有兩個親水性的N-單甲基化的和N-二甲基化的代謝物。這些代謝物(除RU486外)的血漿和尿濃度可使用例如由Kawai在Pharmacol.and Experimental Therapeutics 241401-406，1987中公開的薄層層析法測定。
3.抑制或逆轉由AP引起的體重增加的糖皮質激素受體拮抗劑本發明提供使用任何可阻斷生物反應的組合物或化合物來抑制或逆轉由AP藥物引起的體重增加的方法，該生物反應與皮質醇或皮質醇類似物和GR的結合有關。用在本發明方法中的GR拮抗劑的活性在科學和專利文獻中已被充分公開。下面舉出幾個示例性實施例。
a.作為GR拮抗劑的甾族抗糖皮質激素在本發明的不同實施方案中，為抑制或逆轉由AP引起的體重增加用甾族糖皮質激素拮抗劑給藥。甾族抗糖皮質激素可通過對糖皮質激素激動劑的基本結構進行修飾而得到，即改變甾族化合物的骨架形式。皮質醇的結構可用多種方式改變。皮質醇甾族化合物骨架的結構修飾可產生糖皮質激素拮抗劑，其中兩種最通用的公知分類法包括對11β羥基的修飾和對17β側鏈的修飾(例如參見Lefebvre，J.Steroid Biochem.33557-563，1989)。
甾族GR拮抗劑的例子包括如美國專利第5,929,058號所述的雄性激素型甾族化合物，及美國專利第4,296,206、4,386,085、4,447,424、4,477,445、4,519,946、4,540,686、4,547,493、4,634,695、4,634,696、4,753,932、4,774,236、4,808,710、4,814,327、4,829,060、4,861,763、4,912,097、4,921,638、4,943,566、4,954,490、4,978,657、5,006,518、5,043,332、5,064,822、5,073,548、5,089,488、5,089,635、5,093,507、5,095,010、5,095,129、5,132,299、5,166,146、5,166,199、5,173,405、5,276,023、5,380,839、5,348,729、5,426,102、5,439,913、5,616,458及5,696,127號公開的化合物。這些甾族GR拮抗劑包括皮質酮、地塞米松-丙醇酸丙酯(oxetanone)、19-去甲基脫氧腎上腺酮、19-去甲基孕酮、皮質醇-21-甲磺酸鹽、地塞米松-21-甲磺酸鹽、11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-丙炔基-17β-羥基-4，9-雌甾二烯-3-酮(RU009)及17β-羥基-17α-19-(4-甲基苯基)-雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮(RU044)。
i)11β羥基的移除或取代在本發明的一個實施方案中使用帶有經修飾的甾族化合物骨架的糖皮質激素激動劑，包括11β羥基的移除或取代。這種類別包括天然的抗糖皮質激素，包括皮質酮、孕酮及睪丸激素衍生物、及合成的組合物，如米非司酮(Lefebvre等，supra)。本發明的優選實施方案包括所有的11β芳基甾族化合物骨架衍生物，是由於這些化合物沒有孕酮受體(PR)結合能力的原因(Agarwal，FEBS 217221-226，1987)。另一個優選實施方案包括11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物骨架的衍生物，即米非司酮，其是有效的抗糖皮質激素和抗孕酮藥劑。這些組合物作為與甾族受體可逆結合的拮抗劑。例如，當與11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物結合時，甾族受體保持在不能與其天然配體結合的構象，如在GR情形下的皮質醇(Cadepond，1997，supra)。
合成的11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物包括米非司酮，也被稱為RU486，或17β-羥基-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮。已表明米非司酮對於孕酮和糖皮質激素(GR)受體是一種強力的拮抗劑。另一種表現出有GR拮抗劑作用的11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物包括RU009(RU39.009)，11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-(丙炔基-17β-羥基-4，9-雌甾二烯-3-酮)(參見Bocquel，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.45205-215，1993)。另一種與RU486有關的GR拮抗劑是RU044(RU43.044)，即17β-羥基-17α-19-(4-甲基苯基)-雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮(Bocquel，1993，supra)。也參見Teutsch，Steroids 38651-665，1981；美國專利第4,386,085和4,912,097號。
一個實施方案中包括含有糖皮質激素甾族化合物基本結構的組合物，其是不可逆的抗糖皮質激素。這種化合物包括皮質醇的α-氧代甲磺酸鹽衍生物，包括皮質醇-21-甲磺酸鹽(4-孕烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-21-甲磺酸鹽)、及地塞米松-21-甲磺酸鹽(16-甲基-9α-氟代-1，4-孕二烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-21-甲磺酸鹽)。參見Simons，J.SteroidBiochem.2425-32 1986；Mercier，J Steroid Biochem.2511-20，1986；美國專利第4,296,206號。
ii)17β側鏈基團的修飾甾族抗糖皮質激素可由對17β側鏈進行的各種結構修飾而得到，並也可用在本發明的方法中。這類包括合成的抗糖皮質激素如地塞米松-丙醇酸丙酯(oxetanone)、各種17，21-丙酮衍生物和地塞米松的17β-羧醯胺衍生物(Lefebvre，1989，supra；Rousseau，Nature 279158-160，1979)。
iii)其它甾族化合物骨架的修飾物用在本發明各種實施方案中的GR拮抗劑包括可影響起因於GR-激動劑相互作用的生物反應的任何甾族化合物骨架的修飾物。甾族化合物骨架拮抗劑可以是任何天然的或合成的皮質醇變體，如缺少C-19甲基的腎上腺類固醇，如19-去甲基脫氧腎上腺酮及19-去甲基孕酮(Wynne，Endocrinology 1071278-1280，1980)。
一般而言，11β側鏈取代基，尤其是取代基的大小，在測定甾族化合物的抗糖皮質激素的活性程度中起關鍵作用。在甾族化合物骨架的環A中的取代也是重要的。17-羥基-丙烯基側鏈與含有17-丙炔基側鏈的化合物相比通常可降低抗糖皮質激素的活性。
其它本領域公知的並適於本發明實施的糖皮質激素受體拮抗劑包括21-羥基-6，19-氧化孕酮(參見Vicent，Mol.Pharm.52749-753，1997)、(6β，11β，17β)-11-(4-二甲基-氨基苯基)-6-甲基-4』，5』-二氫[雌甾-4，9-二烯-17，2』(3H』)-呋喃]-3-酮(「Org31710」，參見Mizutani，J steroid Biochem Mol Biol42(7)695-704，1992)、Org31806、Org34517、RU43044、(17β-羥基-11β-4-[甲基]-[1-甲基乙基]氨基苯基-17α-(1-丙炔基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(「RU40555」，參見Kim，Jsteroid Biochem Mol Biol.67(3)213-22，1998)、RU28362及ZK98299。
b.作為拮抗劑的非甾族化合物抗糖皮質激素非甾族化合物的糖皮質激素拮抗劑也能用在本發明的方法中抑制或逆轉由AP引起的體重增加。這些包括合成的蛋白擬態物和類似物，包括部分肽類、擬肽類和非肽類的分子實體。例如，用在本發明中的低聚肽類擬態物包括(α-β-不飽和)的肽類磺胺、N-取代的氨基乙酸衍生物、低聚氨基甲酸酯、低聚脲肽類擬態物、肼肽、低聚碸等(例如參見，Amour，Int.J.Pept.Protein Res.43297-304，1994；de Bont，Bioorganic MedicinalChem.4667-672，1996)。合成分子大庫的建立和同時篩選可按在組合化學中公知的技術進行，例如參見van Breemen，Anal Chem 692159-2164，1997；Lam，Anticancer Drug Des 12145-167，1997。特別針對GR的肽類擬態物可結合組合化學(組合庫)篩選技術使用電腦程式設計(Murray，J.of Computer-Aided Molec.Design 9381-395，1995；Bohm，J.ofComputer-Aided Molec.Design 10265-272，1996)。這種「合理的藥物設計」有助於形成肽類的異構體和構象，包括環異構體、逆-反異構體、逆異構體等(如由Chorev在TibTech 13438-445，1995中所討論的)。
非甾族GR拮抗劑的例子包括酮康唑、克黴唑；N-(三苯甲基)咪唑；N-([2-氟-9-苯基]芴基)咪唑；N-([2-吡啶基]二苯甲基)咪唑；N-(2-[4，4』，4」-三氯三苯甲基]氧乙基)嗎啉；1-(2[4，4』，4」-三氯三苯甲基]氧乙基)-4-(2-羥乙基)哌嗪馬來酸氫酯；N-([4，4』，4」]-三氯三苯甲基)咪唑；9-(3-巰基-1，2，4-三唑基)-9-苯基-2，7-二氟芴酮；1-(2-氯三苯甲基)-3，5-二甲基吡唑；4-(嗎啉基甲基)-A-(2-吡啶基)二苯基甲醇；5-(5-甲氧基-2-(N-氨基甲酸甲酯基)-苯基)二苯並環庚醇；N-(2-氯三苯甲基)-L-脯氨醇乙酸酯；1-(2-氯三苯甲基)-2-甲基咪唑；1-(2-氯三苯甲基)-1，2，4-三唑；1，S-二(4，4』，4」-三氯三苯甲基)-1，2，4-三唑-3-硫醇；N-((2，6-二氯-3-甲基苯基)二苯基)甲基咪唑(參見美國專利第6,051,573號)；美國專利第5,696,127號中公開的GR拮抗劑化合物；Bradley et al.，J.Med.Chem.45,2417-2424(2002)中公開的糖皮質激素受體拮抗劑，例如4a(S)-苄基-2(R)-氯乙炔基-1，2，3，4，4a，9，10，10a(R)-八氫-菲-2，7-二醇(CP394531)和4a(S)-苄基-2(R)-丙炔-1-基-1，2，3，4，4a，9，10，10a(R)-八氫-菲-2，7-二醇(CP409069)；Hoyberg et al.，Int』lJ.of Neuro-psychopharmacology，5Supp.1，S148(2002)中公開的化合物ORG34517；在PCT國際申請第WO 96/19458號中公開的化合物，其公開了對於甾族受體具有高親合力、高選擇拮抗劑的非甾族化合物，如6-取代的-1，2-二羥基-N-受保護的-喹啉；一些κ阿片配體，如κ阿片化合物強啡肽-1，13-二醯胺，U50,488(反式-(1R，2R)-3，4-二氯-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環己基]苯乙醯胺)，bremazocine和ethylketocyclazocine；在Evans et al.，Endocrin.，1412294-2300(2000)中公開的非特效阿片受體配體，納洛酮。
c.特效糖皮質激素受體拮抗劑的識別由於除了上述的化合物和組合物之外，任何特效GR拮抗劑都能在本發明的方法中用於抑制或逆轉由AP引起的體重增加，其它有用的GR拮抗劑可被熟練的技術人員測定。科學和專利文獻公開有可使用的各種此類方案和公知方法，包括用於識別其它GR拮抗劑的體外和體內的化驗。下面舉出幾個示例性的例子。
一種用來識別本發明的GR拮抗劑的化驗是按照Granner在Meth.Enzymol.15633，1970中的方法測量推測的GR拮抗劑對酪氨酸氨基轉移酶活性的影響。此分析是基於在鼠肝癌細胞(RHC)培養基中的肝酶酪氨酸氨基轉移酶(TAT)的活性而測量的。TAT在酪氨酶的新陳代謝中催化第一步，並由在肝和肝癌細胞中的糖皮質激素(皮質醇)引起。在細胞抽提物中這種活性容易測量。TAT將酪氨酸的氨基轉為2-氧代戊二酸，也形成p-羥基苯基丙酮酸酯，其能在鹼性溶液中被轉化為更穩定的p-羥基苯甲醛，並在331nm處定量吸收。推測的GR拮抗劑和皮質醇在體內或體外共同給藥至整個肝、肝癌細胞或細胞提取物中。當化合物的給藥與對照組(即只加入皮質醇或GR激動劑)相比降低了引起的TAT活性量時，此化合物被識別為GR拮抗劑的化合物(也參見Shirwany，Biochem.Biophys.Acta886162-168，1986)。
除了TAT化驗之外，可用在本發明的方法中用於識別成分的許多進一步的示例性化驗也是基於體內的糖皮質激素活性化驗。例如，也可使用評估推測的GR拮抗劑受糖皮質激素刺激而抑制吸收3H-胸苷進入細胞中的DNA的能力的化驗。可選擇地，推測的GR拮抗劑包括與肝癌組織培養GR結合的3H-地塞米松(例如參見，Choi等，Steroids 57313-318，1992)。作為另一個實施例，可使用推測的GR拮抗劑抑制與3H-地塞米松-GR配合物的核結合的能力(Alexandrova等，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.41723-725，1992)。為進一步識別推測的GR拮抗劑，可使用通過受體結合動力學來區分糖皮質激素激動劑和拮抗劑的動力學化驗(如由Jones在Biochem J.204721-729，1982中所公開的)。
在另一個說明性的實施例中，可使用由Daune在Molec.Pharm.13948-955，1977公開的及美國專利第4,386,085號中公開的化驗來識別抗糖皮質激素活性。簡而言之，將腎上腺切除的大鼠胸腺細胞在含有地塞米松和測試化合物(推測的GR拮抗劑)的不同濃度的營養培養基中培養。在細胞培養基中加入3H-尿苷進一步培養，測量放射性同位素進入多核苷酸的程度。糖皮質激素激動劑可減小3H-尿苷的加入量。這樣，GR拮抗劑與這種作用相反。
至於其它可在本發明的方法中使用的化合物及識別和製造此類化合物的方法，參見美國專利第4,296,206(參見上面的)、4,386,085(參見上面的)、4,447,424、4,477,445、4,519,946、4,540,686、4,547,493、4,634,695、4,634,696、4,753,932、4,774,236、4,808,710、4,814,327、4,829,060、4,861,763、4,912,097、4,921,638、4,943,566、4,954,490、4,978,657、5,006,518、5,043,332、5,064,822、5,073,548、5,089,488、5,089,635、5,093,507、5,095,010、5,095,129、5,132,299、5,166,146、5,166,199、5,173,405、5,276,023、5,380,839、5,348,729、5,426,102、5,439,913和5,616,458號，及WO 96/19458，其公開了對於甾族受體具有高親合力、高選擇調節劑(拮抗劑)的非甾族化合物，如6-取代的-1，2-二羥基-N-1受保護的喹啉。
可以使用本領域所屬技術人員公知的各種化驗測量拮抗劑相對於MR而言對GR的選擇性。例如，可通過測量與MR相比拮抗劑與GR結合的能力識別出特效拮抗劑(例如參見，美國專利第5,606,021、5,696,127、5,215,916、5,071,773號)。此分析可通過直接結合化驗進行或者在公知拮抗劑的存在下通過評估與純GR或MR的競爭結合進行。在示例性的化驗中，可穩定表達較高水平糖皮質激素受體或鹽皮質激素受體的細胞(例如參見，美國專利第5,606,021號)用作純化的受體源。然後直接測量受體拮抗劑的親合力。然後選擇那些在本發明的方法中相對於MR來講對GR表現出至少高100倍的親合力，通常是1000倍的拮抗劑。
GR特效拮抗劑也可被定義為具有抑制GR介導活性的能力而沒有抑制MR介導活性能力的化合物。識別此類GR特效拮抗劑的一種方法是使用轉染化驗評估拮抗劑阻止報導組成的活化能力(例如參見，Bocquel等J.Seroid Biochem Molec.Biol.45205-215，1993；美國專利第5,606,021、5,929,058號)。在示例性的轉染化驗中，編碼受體的表達質粒和含有與受體特效調節元件相連的報導基因的報導質粒被一起轉染進入適合的受體負性宿主細胞。然後轉染的宿主細胞在有激素的存在下和沒有激素(如皮質醇或其類似物)的存在下培養，其可活化報導質粒的激素反應促進劑/增強劑元件。接下來，為引入(即存在)報導基因序列的產物而監測轉染和培養的宿主細胞。最後，通過測定受體基因在有無拮抗劑的存在下的活性，測量激素受體蛋白質(由受體DNA序列在表達質粒上編碼及在轉染和培養的宿主細胞中產生)的表達和/或與甾族化合物的結合容量。化合物的拮抗劑活性可通過與公知的GR和MR受體拮抗劑的對比而測定(例如參見美國專利第5,696,127號)。然後對每一個化合物相對於參照的拮抗劑化合物以觀察到的最大響應度來報告效力。相對於MR來講，對GR表現出至少高100倍的活性、經常是1000倍或更大的活性的拮抗劑被認為是GR特效拮抗劑。
4.使用糖皮質激素受體拮抗劑抑制或逆轉由AP引起的體重增加在本發明的方法中使用抗糖皮質激素如米非司酮作為藥物來抑制或逆轉由AP引起的體重增加任何可抑制和皮質醇或皮質醇類似物與GR的結合相關的生物反應的組合物或化合物都能用作本發明的藥物。測定實施本發明方法的GR拮抗劑的劑量方案和製劑的常規方法在專利文獻和科學文獻中已被充分公開。下面舉出一些示例性實施例。
a.糖皮質激素受體拮抗劑作為藥物組合物在本發明的方法中使用的GR拮抗劑可通過本領域公知的任何方式給藥，例如，腸胃外給藥、表皮給藥、口服給藥，或局部性的給藥，如氣霧式或經皮給藥。本發明的方法提供預防性和/或治療性治療。取決於健康狀況或疾病、及精神病程度、每個患者的普通醫學疾病、給藥的優選方法等，作為藥物製劑的GR拮抗劑可以按各種單位劑量的形式給藥。關於製劑和給藥的細節在科學和專利文獻中已充分公開，例如參見最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences，Maack Publishing Co，EastonPA(「Remington’s」)。適於用在本發明方法中的糖皮質激素阻斷劑的治療有效量的範圍為約0.5～25毫克/千克(mg/kg)。本領域所屬技術人員結合本領域的技術和本發明的揭示不需要通過過多的實驗就能確定用在本發明中的特定糖皮質激素阻斷劑化合物的治療有效量。
一般地，糖皮質激素阻斷劑化合物可以用本領域公知的任何給藥治療藥物的方法作為藥物組合物給藥。組合物可以是片劑、藥丸、膠囊、半固體、粉末、持續釋放製劑、溶液、懸浮液、藥酒、氣溶膠或任何其它適宜的組合物形式，並且包括至少一種本發明的化合物，該化合物與至少一種藥物可接受的賦形劑組合在一起。適合的賦形劑對於本領域所屬技術人員是公知的，它們和形成組合物的方法可以在諸如Alfonso ARRemington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton PA，1985的標準參考文獻中查到。適合的液體載體，特別是注射溶液中使用的液體載體，包括水、水性鹽溶液、水性葡萄糖溶液及二元醇。
本發明的水性懸浮液含有與適於製備水性懸浮液的賦形劑相混合的GR拮抗劑。此類賦形劑包括懸浮試劑及分散或潤溼劑，懸浮試劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠及阿拉伯樹膠、及蛋白，如凝膠和膠原質；分散或潤溼劑如天然磷脂(例如卵磷脂)、含有脂肪酸的環氧烷烴的濃縮產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、含有長鏈脂肪醇的環氧乙烷的濃縮產物(例如heptadecaethylene oxycetanol)、含有從脂肪酸和己糖醇衍生而來的偏酯的環氧乙烷的濃縮產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或含有從脂肪酸和己糖醇酐衍生而來的偏酯的環氧乙烷的濃縮產物(例如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯)。此水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，如乙基或正丙基-p-羥基苯甲酸酯、一種或多種著色劑、一種或多種調味劑、及一種或多種甜味劑，如蔗糖、天冬甜素或糖精。可以按重量克分子滲透濃度調節製劑。
通過在植物油、礦物油或這些油的混合物中懸浮GR拮抗劑可形成油懸浮液，植物油如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，礦物油如液體石蠟。油懸浮液可以含有增厚劑，如蜂蠟、固體石蠟或十六烷醇。加入甜味劑如甘油、山梨糖醇或蔗糖可提供美味的口服製劑。這些製劑可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸而保存。注射用的油賦形劑的例子可參見Minto，J.Pharmacol.Exp Ter.28193-102，1997。本發明的藥物製劑也可是水包油乳狀液的形式。油相可是如上所述的植物油、或礦物油、或其混合物。適合的乳化劑包括天然的橡膠，如阿拉伯橡膠和黃芪膠、天然的磷脂，如大豆卵磷脂、酯或從脂肪酸和己糖醇酐衍生而來的偏酯，如山梨聚糖單油酸酯、及含有環氧乙烷的偏酯濃縮產物，如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。乳狀液也可含有甜味劑和調味劑，如糖漿和甘香酒劑。這些製劑也可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。
可按照藥物製造領域公知的任何方法製備糖皮質激素阻斷劑藥物製劑。這些藥物可以含有甜味劑、調味劑、著色劑和保存劑。任何糖皮質激素阻斷劑藥物製劑可和無毒藥物可接受的、適於製造的賦形劑混合。
通常適於用在本發明中的糖皮質激素阻斷劑化合物採用口服給藥。組合物中本發明化合物的量取決於組合物的類型、單位劑量的大小、賦形劑的種類及本領域所屬技術人員公知的其它因素而能夠在大範圍內變化。一般地，最終組合物可以包括重量百分數為0.000001(％w)到10％w的糖皮質激素阻斷劑化合物，優選為0.00001％w到1％w，其餘的是賦形劑或多種賦形劑。例如，GR拮抗劑米非司酮可以以片劑形式口服給藥，劑量範圍約為0.5～25mg/kg，更優選約為0.75mg/kg～15mg/kg，最優選約為10mg/kg。
用於口服給藥的藥物製劑可以使用本領域公知的藥物學上可接受的載體以適於口服的劑量形成。這些載體可使藥物製劑以單位劑量的形式形成，如片劑、藥丸、粉末、糖衣丸、膠囊、液體、止咳糖、溶膠、糖漿、漿料、懸浮體等適於患者攝取的方式。在需要時加入適當的其它化合物以獲得片劑或糖衣芯後，可通過混合糖皮質激素阻斷劑化合物和固體賦形劑、選擇性地研磨得到的混合物、及加工顆粒混合物而得到口服用的藥物製劑。適合的固體賦形劑是碳水化合物或蛋白質填充劑，包括但不限於糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；從玉米、小麥、稻子、馬鈴薯或其它植物而來的澱粉；纖維素，如甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；及橡膠，包括阿拉伯橡膠和黃芪膠；及蛋白，如凝膠和膠原質。如果需要，可以加入分解或增溶試劑，如交聯的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、褐藻酸或其鹽，如褐藻酸鈉。
為從直腸給藥，本發明的GR拮抗劑也可以以栓劑的形式給藥。這些製劑可通過混合藥物與適合的非刺激性賦形劑而製備，此賦形劑在普通溫度下是固體，但在直腸溫度下是液體，由此可在直腸中融化而釋放出藥物。這些材料是可可油和聚乙二醇。
本發明的GR拮抗劑也可以以鼻內、眼內、陰道內和直腸內的方案給藥，包括栓劑、吹入劑、粉末和煙霧劑的製劑(例如類固醇吸入劑，參見Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.351187-1193，1995；Tjwa，Ann.AllergyAsthma Immunol.75107-111，1995)。
本發明的GR拮抗劑可以通過透皮、局部線路配送，並製成塗藥棒、溶液、懸浮液、乳狀液、溶膠、膏狀物、油膏、糊狀物、凝膠劑、油漆、粉末及氣溶膠等形式。
為在體內緩慢釋放，本發明的GR拮抗劑也可以以微球的形式配送。例如，微球可通過皮層注射含有可在皮下緩慢釋放的微球藥物(例如米非司酮)給藥(參見Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7623-645，1995)、作為可生物降解或可注射的溶膠製劑給藥(例如參見Gao Pharm.Res.12857-863，1995)、或作為微球口服給藥(例如參見Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49669-674，1997)。透皮和皮層內的路線都可提供按周和月的定量配送。
本發明的GR拮抗劑藥物製劑可以以鹽提供，並可用許多種酸來形成，包括但不限於鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽更易在水性或其它相應的游離鹼形式的質子溶劑中溶解。在其它情況下，優選的製劑可是在使用前和緩衝液混合的凍乾粉末，此緩衝液的pH是4.5至5.5並含有1mM-50mM的組氨酸、0.1％-2％的蔗糖、2％-7％的甘露醇。
在另一個實施方案中，本發明的GR拮抗劑製劑適於腸胃外給藥，如靜脈內(IV)給藥。這種給藥製劑通常包括溶解在藥物可接受的載體中的GR拮抗劑(例如米非司酮)的溶液。這些可接受及可使用的賦形劑和溶劑是水和灌流溶液(Ringer’s solution)、等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油通常也能被用作溶劑或懸浮介質。為達到此目的，可使用任何刺激性少的固定油，包括合成的單甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同樣地可在注射製劑中使用。這些溶液是無菌的，而且通常也沒有不需要的物質。這些製劑可由常規的公知殺菌技術殺菌。此製劑可含有在近生理條件下所需要的藥物可接受輔助物質，如pH調節劑、緩衝劑、毒性調節劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。根據給藥的特定方式和患者的需要，在這些製劑中的GR拮抗劑的濃度可以在大範圍內變化，主要是基於流體體積、粘度、體重等來選擇。對於IV給藥，此製劑可是無菌注射製劑，如無菌注射水性或油性懸浮液。可按照使用適合的分散劑或潤溼劑及懸浮劑的公知技術形成此懸浮液。無菌注射製劑也可以是存在於無毒的、腸胃外可接受的稀釋液或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，如1，3-丁二醇溶液。
在另一個實施方案中，本發明的GR拮抗劑製劑可以通過使用可以和細胞膜融合的脂質體或內吞而傳遞，即利用與脂質體粘連或直接粘連到低聚核苷酸的配體，低聚核苷酸通過與細胞的表面膜蛋白受體結合而引起內吞作用。通過使用脂質體，特別是利用脂質體表面運載對於目標細胞有特效的配體，或相反優選直接指向特定的器官，這樣人們可以在體內將GR拮抗劑的配送集中到目標細胞。(例如參見AL-Muhammed，J.Microencapsul.13293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6698-708，1995；Ostro，Am.J Hosp.Pharm.461576-1587，1989)。
b.糖皮質激素受體拮抗劑的劑量給藥方案的測定本發明的方法可抑制或逆轉由AP引起的體重增加。可充分實現此目的GR拮抗劑的量被定義為「治療有效劑量」。對於此應用有效的劑量方案和量，即「劑量給藥方案」，取決於各種因素，包括患者使用的AP藥物種類、已經發生的由AP引起的體重增加的量、患者的身體狀態、年齡等。在計算患者的劑量方案時，也應考慮給藥方式。
劑量方案也應考慮本領域公知的藥物動力學參數，即GR拮抗劑的吸收速率、生物藥效率、新陳代謝、清除等(例如參見Hidalgo-Aragones，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.58611-617，1996；Groning，Pharmazie51337-341，1996；Fotherby，Contraception 5459-69，1996；Johnson，J.Pharm.Sci.841144-1146，1995；Rohatagi，Pharmazie 50610-613，1995；Brophy，Eur.J.Clin.Pharmacol.24103-108，1983；最新版Remington的supra)。例如，在某一研究中，小於0.5％的米非司酮日劑量在尿中排洩掉，此藥物可非常廣泛地與循環白蛋白結合(參見Kawai，supra，1989)。此技術狀態可允許臨床醫生測定每一個單個患者的劑量方案、GR拮抗劑和欲治療的疾病或病症。在說明性的實施例中，下面提供可被用作指導測定劑量方案的米非司酮使用指南，即當實施本發明的方法時使用的任何GR拮抗劑的劑量給藥方案和劑量水平。
取決於患者所需要的和可忍受的劑量和頻度，可用一種或多種GR拮抗劑製劑給藥。此製劑應能提供足量的活性藥劑，如米非司酮，以有效地抑制或逆轉由AP藥物引起的體重增加。例如，儘管用於米非司酮口服給藥的普通藥物製劑可以按每日約0.5～25mg/kg體重的劑量用在本發明中，但優選是按每日每一患者約5～15mg/kg體重的量給藥，更優選是按每日每一患者約8～12mg/kg體重的量給藥，最優選是按每日每一患者10mg/kg體重的量給藥。特別是在解剖學隱蔽位置給藥時，如腦脊髓液(CSF)位置，與口服給藥相比，可用較低的劑量進入血流、體腔或器官的內腔。在局部給藥時基本上可使用較高的劑量。用於製備腸胃外給藥的GR拮抗劑製劑的實際方法對於本領域所屬技術人員是公知的或是顯然的，並在諸如Remington的supra出版物中有更詳細的公開。也參見Nieman，「Receptor Mediated Antisteroid Action，」Agarwal等，eds.，DeGruyter，New York，1987。
在可接受的載體中形成含有本發明的GR拮抗劑的藥物後，可將其置於合適的容器內並標明治療適應症的標籤。對於GR拮抗劑的給藥，此標明可以包括，例如，關於給藥用量、頻度和方法的用法說明。在一個實施方案中，本發明提供一種用於抑制或逆轉人類由AP引起的體重增加的藥盒，其包括GR拮抗劑和用於教導GR拮抗劑給藥的適應症、劑量和給藥時間的指導性材料。
實施例提供下面的實施例說明但不限制所要保護的發明。
實施例1用米非司酮抑制或逆轉由AP引起的體重增加下面的實施例說明怎樣實施本發明的方法。
患者選擇欲長期用AP給藥或已經經長期AP給藥並由此體重有實質上增加的個體。患者對於他的或她的年齡而言通常具有正常的皮質醇水平。
米非司酮的劑量方案和給藥在此研究中使用糖皮質激素受體(GR)拮抗劑，即米非司酮。以每天200mg的劑量給藥。持續六個月每天向個體給藥200mg的米非司酮，並按如下所述的進行評估。如果需要可調節劑量，並在全部治療過程中定期地進一步評估。
米非司酮片劑可從商業上購得，例如從中國上海的上海華聯藥物有限公司購得。
體重增加的預防評估為描繪和評估米非司酮抑制或逆轉由AP引起的體重增加的效力，通過身體檢查測定患者的體重，並且每兩周進行記錄。
實施例2測量皮質醇水平為測量實施例1中患者的皮質醇水平，採用並作為基線皮質醇測量的午後皮質醇測試測量法。測量在第0天、接受藥物治療後的兩周(第14天)、及直到六個月內的每次觀察、和其後定期觀察的皮質醇水平。
使用「雙抗體皮質醇藥盒」(Diagnostic Products Corporation，LosAngeles，CA)測量血液皮質醇水平。這種測試是一種競爭性的放射性免疫化驗，其中用125I示蹤的皮質醇和從抗體位置而來的臨床樣品的皮質醇競爭，並基本上使用製造商提供的試劑及按照製造商的指示進行。簡而言之，通過靜脈穿刺和從細胞分離出的血清收集血液。樣品在2～8℃下保存直到7天、或在-20℃下冷凍2個月。在化驗前，通過溫和的旋轉或逆溫(gentle swirling or inversion)可使樣品升到室溫(15-28℃)。準備16隻完全相似的試管，每隻試管中裝有25微升的血清。從準備的校準試管計算皮質醇濃度。淨含量等於平均CPM減去平均非特定的CPM。通過對核准曲線進行插值以估計未知的皮質醇濃度(Dudley等，Clin.Chem.311264-1271，1985)。
應該理解，此處描述的實施例和實施方案只是說明性的，本領域所屬的技術人員可以容易建議由此而產生的各種修飾和變化，它們屬於本申請的精神和範圍，並且也在權利要求書的範圍之內。
權利要求
1.一種抑制或逆轉用抗精神病藥物治療的患者體重增加的方法，所述方法包括將有效量的糖皮質激素受體拮抗劑給藥至用抗精神病藥物治療的患者以抑制或逆轉體重增加，條件是所述患者尚未需要用糖皮質激素受體拮抗劑進行治療並且所述患者沒有患精神重鬱症。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述患者經非典型抗精神病藥物治療。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述患者經選自氯氮平、奧氮平、利培酮、奎太平及舍吲哚的抗精神病藥物治療。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述患者經抗精神病藥物治療十周後體重增加至少2kg。
5.如權利要求1所述的方法，其中所述患者體重至少超出健康體重範圍20％。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述的糖皮質激素受體拮抗劑含有甾族化合物骨架，在甾族化合物骨架的11β位置處至少含有一個苯基部分。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述的在甾族化合物骨架的11β位置處含有的苯基部分是二甲基氨基苯基部分。
8.如權利要求7所述的方法，其中所述的糖皮質激素受體拮抗劑包括米非司酮。
9.如權利要求7所述的方法，其中所述的糖皮質激素受體拮抗劑選自RU009和RU044。
10.如權利要求1所述的方法，其中所述的糖皮質激素受體拮抗劑按每日每千克體重約0.5～20mg的日劑量給藥。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述的糖皮質激素受體拮抗劑按每日每千克體重約1～10mg的日劑量給藥。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述的糖皮質激素受體拮抗劑按每日每千克體重約1～4mg的日劑量給藥。
13.如權利要求1所述的方法，其中所述的給藥是每天一次。
14.如權利要求1所述的方法，其中給藥方式是口服。
15.如權利要求1所述的方法，其中給藥方式是透皮敷用、噴霧懸浮給藥、或氣霧式給藥。
16.一種抑制或逆轉用抗精神病藥物治療的患者體重增加的藥盒，所述藥盒包括特效糖皮質激素受體拮抗劑；及指導性材料，用於向用抗精神病藥物治療的患者說明所述的糖皮質激素受體拮抗劑的適應症、給藥劑量和給藥時間。
17.如權利要求16所述的藥盒，還包括抗精神病藥物。
18.如權利要求16所述的藥盒，其中所述的指導性材料表明所述的糖皮質激素受體拮抗劑可以按每日每千克體重約0.5～20mg的日劑量給藥。
19.如權利要求16所述的藥盒，其中所述的指導性材料表明所述的糖皮質激素受體拮抗劑可以按每日每千克體重約1～10mg的日劑量給藥。
20.如權利要求16所述的藥盒，其中所述的指導性材料表明所述的糖皮質激素受體拮抗劑可以按每日每千克體重約1～4mg的日劑量給藥。
21.如權利要求16所述的藥盒，其中所述的糖皮質激素受體拮抗劑是米非司酮。
22.如權利要求16所述的藥盒，其中所述的米非司酮是片劑型的。
全文摘要
本發明一般涉及精神病學領域。特別地，本發明涉及對藥劑的發現，該藥劑可抑制皮質醇與其受體的結合併可用在預防由抗精神病藥物引起的體重增加的方法中。在這些方法中可使用有效的特效糖皮質激素受體拮抗劑米非司酮。本發明也提供一種預防由AP引起的人類體重增加的藥盒，該藥盒包括糖皮質激素受體拮抗劑，及用於說明糖皮質激素受體拮抗劑的適應症、給藥劑量和給藥時間的指導性材料。
文檔編號A61K31/575GK1547473SQ02816664
公開日2004年11月17日 申請日期2002年7月22日 優先權日2001年7月23日
發明者K·貝拉諾夫 約瑟夫, F·斯徹特貝格 艾倫, 斯徹特貝格, K 貝拉諾夫 約瑟夫 申請人:科塞普特治療公司