用於合成新的il－1抑制劑的呋喃磺醯胺化合物的有效合成方法

2023-06-01 11:23:11 2

專利名稱：用於合成新的il－1抑制劑的呋喃磺醯胺化合物的有效合成方法
技術領域：
本發明涉及用於合成IL-1抑制劑的呋喃磺醯胺化合物的製備方法。我們驚奇地發現，使用3-呋喃甲酸(C1-C6)烷基酯的親電磺化再接著進行官能團的處理，此方法製備呋喃磺醯胺化合物非常簡單。
芳基和雜環取代的脲衍生物可有效地用於治療關節，中樞神經系統，胃腸道，心內膜，心包，肺，眼，耳，皮膚和泌尿生殖系統的炎症。IL-1的狀態作為重要的炎症介質是基於很多研究的，它們表明該細胞因子的促炎活性。這些影響在刺激軟骨再吸收，誘導白血球募集和急性期反應，以及產生發燒和休克等狀態中是顯著的。通過IL-1結合到它的受體所介導的改變包括調節粘著分子和趨化因子，刺激金屬蛋白酶合成，增加環加氧酶-2和磷脂酶A2的合成並因此增加前列腺素的產生，誘導氧化氮合成酶並因此增加氧化氮的產生和刺激IL-6合成並導致急性期蛋白合成的改變。在應答炎症刺激時由單核細胞和巨噬細胞產生兩種類型的IL-1(IL-1α和IL-1β)。這些都描述於U.S.專利申請序列號No.60/036,979中。
本發明涉及製備下式化合物的方法
其中包括在惰性溶劑中通式II化合物與甲基格氏試劑反應，
其中R』是(C1-C6)烷基。根據本發明，化合物II可通過下列通式化合物
與氨基化試劑在惰性溶劑中反應製備。在本發明的一個方案中，通式III化合物可通過使通式IV化合物
與氯化試劑和酸清除劑在惰性溶劑中反應製備。在本發明的另一個方案中，通式III的化合物
可通過使通式V的化合物
與親電磺化試劑反應接著加入氯化試劑和酸清除劑來製備。
在製備化合物I的過程中，使用了過量的格氏試劑。合適的格氏試劑的例子有甲基氯化鎂，甲基溴化鎂和甲基碘化鎂。格氏試劑優選甲基氯化鎂。溶劑在反應條件下是惰性的，且優選四氫呋喃。氨基化試劑是銨鹽，優選碳酸氫銨。氯化試劑選自如五氯化磷，三氯氧化磷，和亞硫醯氯的試劑，優選五氯化磷。酸清除劑是有機鹼，優選吡啶。
本發明還包括新的下式化合物
其中R』是(C1-C6)烷基且Q是滷素，羥基或氨基。優選的化合物是那些其中當Q是氯時R』是乙基，當Q是羥基時R』是乙基和當Q是氨基時R』是乙基的化合物。在具體的方案中，當Q是氯，羥基或氨基時R』是丁基；當Q是氯，羥基或氨基時R』是丙基；和當Q是氯，羥基或氨基時R』是己基。這些新的化合物被用於IL-1抑制劑合成中使用的呋喃磺醯胺化合物的製備。
新的合成方法如下述反應流程1所示。在流程圖中R』的定義如上述通式II。
反應流程I
酯V用親電磺化試劑處理形成磺酸化合物IV。使用氯代磺酸和二氯甲烷，將部分磺酸從反應混合物中結晶出來。磺酸化合物IV可以鹽的形式以高純度分離出來。分離出的磺酸IV可與氯化試劑和酸清除劑反應轉化為磺醯氯化合物III。在一罐反應中，在冰浴溫度下酯V在二氯甲烷中用氯代磺酸處理然後攪拌，例如48小時，以完成磺酸化合物IV的形成。將反應混合物再冷卻至0℃以下，加入吡啶並接著加入五氯化磷。攪拌，例如過夜後，在室溫，可分離得到磺醯氯化合物III，為油狀物。本發明的一方面是不分離化合物IV的情況下形成化合物III。
伯磺醯胺化合物II可在蕭頓-包曼反應條件(Schotten-Baumanncondition)下用氨基化試劑在含水丙酮中形成。然後，化合物II可用過量的格氏試劑在惰性溶劑中處理形成化合物I。
化合物I可用作中間體，與異氰酸酯化合物，如反應流程2中所示反應，形成磺醯脲衍生物，它們是有用的白介素-Iα和Iβ抑制劑。R描述於U.S.專利申請序列號No.60/036,979中，此文在此引作參考，且包括下列基團4-氯-2，6-二異丙基苯基，1，2，3，5，6，7-六氫-s-indacen-4-基，1，2，3，5，6，7-六氫-4-氮雜-s-indacen-8-基，8-氯-1，2，3，5，6，7-六氫-s-indacen-4-基，8-氟-1，2，3，5，6，7-六氫-s-indacen-4-基，4-氟-2，6-二異丙基-苯基，和2，6-二異丙基-苯基。
反應流程2
異氰酸酯VII與磺醯胺I的偶合需要鹼存在以使磺醯胺去質子化。可在有機溶劑如四氫呋喃或異丙醇，優選四氫呋喃中使用甲醇鈉和三乙胺。
另一個可替代異氰酸酯過程的方法是基於使用二碳酸二叔丁基酯和催化量的二甲基-氨基吡啶的方法，以就地製備有位阻的異氰酸苯基酯。此方法描述於下面的實施例VII。
這些有用的白介素-Iα和Iβ抑制劑VIII可採用各種劑量形式給藥。一般地，本發明的治療有效的化合物在這些劑量形式中的濃度水平為約5.0％-約70％(重量比)。
為了口服給藥，片劑可含有不同的賦形劑如微晶纖維素，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣和甘氨酸以及各種崩解劑如澱粉(優選玉米，馬鈴薯或木薯澱粉)，海藻酸和特定的矽酸鹽複合物，和成粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，凝膠和阿拉伯樹膠。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉和滑石對於製片劑目的通常是有用的。類似類型的固體組合物也可過篩裝入凝膠膠囊中使用；在此種情況下優選的材料還包括乳糖和高分子量聚乙二醇。當希望使用含水懸浮液和/或酏劑口服給藥時，活性組分可與各種甜味劑或矯味劑，著色劑或顏料一起使用，且，如果需要還可與乳化劑和/或懸浮劑，以及與稀釋劑如水，乙醇，丙二醇，甘油和它們的各種組合物結合使用。
為了非腸道給藥(肌內，腹膜內，皮下和靜脈內使用)，一般製備活性組分的無菌注射液。本發明治療性化合物的溶液可使用芝麻油或花生油，也可使用含水的丙二醇。水溶液應適當的調整和緩衝，優選pH大於8，如果需要，液體稀釋劑要先進行等滲處理。這些水溶液適合於靜脈內注射。油溶液適合於關節內、肌肉內和皮下注射。所有這些溶液的製備都在無菌條件下進行，使用本領域技術人員熟知的標準製藥技術可容易地完成。
下面用實施例來舉例說明本發明，但應理解本發明不限於這些實施例的細節。
實施例12-(氯代磺醯基)-4-呋喃甲酸乙酯向一裝有機械攪拌器和氮氣氛圍下的四頸1升燒瓶中加入3-呋喃甲酸乙酯(50g，0.357摩爾)和二氯甲烷(500ml)。將其冷卻至-10℃並經5分鐘向其中滴加入氯代磺酸(24.92ml，0.375摩爾)。溫度升至-6℃。除去冷卻浴，使反應混合物緩慢升至室溫。將反應混合物攪拌72小時，此時，它由帶白色固體漿液的綠色溶液組成。將其冷卻至-10℃並滴加吡啶(31.7ml，0.393摩爾)。吡啶的加入引起放熱，要通過控制加入速率控制溫度在0℃以下。加完後，反應混合物成為粘稠的漿液。冷卻至-8℃，以每10分鐘加入15g的速率加入五氯化磷(PCl5)(81.74g，0.393摩爾)。在冷卻下攪拌30分鐘，除去冷卻浴並讓反應混合物升溫至室溫。將混合物攪拌過夜。
將反應混合物移至加液漏鬥，並在室溫攪拌下滴加到水(1升)中。在滴加過程中，因為水解(POCl3)溫度升至38℃。滴加花了1.5小時，並將混合物再攪拌45分鐘以保證水解完成。分層且含水層用二氯甲烷(75ml)提取。合併有機層用水洗滌並用硫酸鈉乾燥。將溶液過濾並真空蒸發得到油狀磺醯氯67.8g，80％產率。此產物適於用在下一步反應中。2-(氯代磺醯基)-4-呋喃甲酸乙酯的1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(s，1)，7.59(s，1)，4.35(q，2)，1.36(t，3)，13CMR(CDCl3，400MHz)δ160.5，151.4，150.7，121.6，118.1，61.7，14.2。
實施例II4-呋喃甲酸乙酯-2-磺酸將3-呋喃甲酸乙酯(13.5ml，0.1摩爾)溶解於二氯甲烷(150ml)並冷卻至-10℃在氮氣氛圍下攪拌。用15分鐘向其中滴加入氯代磺酸(8.3ml，0.125摩爾)的二氯甲烷(25ml)溶液。反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。在氮氣氛圍下收集沉澱的白色固體並用新鮮的二氯甲烷洗滌。將其快速轉移至一圓底燒瓶中(材料是吸溼的)並在高真空下乾燥。吸溼性白色固體的產量為14.1g，64％。
當將此材料溶於乙酸乙酯並用硫酸鈉乾燥時，分離出白色固體狀的鈉鹽，mp220℃(燒結的)245-248℃(分解)。IR(DRIFTS)3507，3459，3155，3127，1731，1712，1262，1231，1205CM-1).1HMR(D2O，300MHz)δ8.19(s，1)，7.10(s，1)，4.27(q，2)，1.30(t，3).13CMR(D2O，300MHz)δ164.4，152.9，149.8，119.6，110.5，62.2，13.4.C7H7O6SNa0.5H2O的元素分析計算值C，33.46；H，3.21；S，12.76；Na，9.15.實測值C，33.77；H，3.00；Na，8.97；s，12.49。
實施例III在氮氣氛圍下將4-呋喃甲酸乙酯-2-磺酸(0.5g，2.77毫摩爾)加入到(4ml)吡啶中。磺酸溶解然後形成沉澱。將此漿液用乙醚(18ml)稀釋並攪拌。收集固體鹽，用乙醚洗滌並乾燥。吡啶鎓鹽的產量為0.6g，91％，mp 145-145℃。IR(DRIFTS)1726，1289，1259，1198，1170，1134，1028CM-1，1HMR(D2O，300MHz)δ8.70(d，2)，8.54(t，1)，8.11(s，1)，7.99(t，2)，6.99(s，1)，4.20(q，2)，1.23(t，3).13CMR(D2O，400MHz)δ167.0，156.0，152.4，150.0，143.9，130.3，122.3，113.1，64.9，16.2.
C12H13NO6S的元素分析計算值C，48.15 H，4.38；N，4.68；S，10.71，實測值C.48.07；H，4.33；N，4.70；S，10.71.
實施例IV2-磺醯胺-4-呋喃甲酸乙酯將碳酸氫銨(89.93g，1.137摩爾)溶於水(1.5L)。這使得溫度降低到17.5℃。在攪拌下經過16分鐘向其中滴加入磺醯氯(67.8g，0.284摩爾)的丙酮(500ml)溶液。在加入過程中，溫度升到25℃。65分鐘後，薄層色譜(tlc)顯示反應已經完成(矽膠，4∶1己烷∶乙酸乙酯)。加入乙酸乙酯(500ml)並滴加濃鹽酸(HCl)(約53ml)調節pH低於2.0。分層且水層用氯化鈉(NaCl)飽和並用乙酸乙酯提取。合併有機層用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，將萃取物濃縮至約175ml並通過矽膠濾餅過濾並用乙酸乙酯徹底洗滌(最終體積650ml)。真空除去乙酸乙酯並將剩餘物溶於熱的乙酸乙酯(150ml)並過濾除去渾濁物。將其濃縮至約100ml並滴加入己烷(250ml)。將所得漿液攪拌30分鐘，然後收集並用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗滌。將磺醯胺風乾，得到39.9g，產率64％。mp 131-132.5℃。IR(DRIFTS)3340，3261，3150，1697，1579，1561，1364，1219，1195cm-1.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.62(s，1)，7.94(s，2，NH2)，4.25(q，2)，1.27(t，3).13CMR(DMSO-d6，300MHz)δ161.7，153.9，150.8，120.0，112.0，61.2，14.5.
C7H9NO5S元素分析計算值C，38.35；H，4.14；N，6.39；S，14.62，實測值C，38.42；H，4.08；N，6.31；S，14.70.
實施例V4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺醯胺在氮氣氛圍下將實施例IV得到磺醯胺酯(25g，0.114摩爾)溶於乾燥四氫呋喃(1L)中。將溶液冷卻至-10℃，在攪拌下用5分鐘滴加入甲基氯化鎂(171ml，3M的四氫呋喃溶液)得到澄清溶液。除去冷卻浴使反應混合物升溫至室溫。在升溫過程中反應混合物變稠，然後變得更易流動。6小時後，TLC顯示反應完成。將反應混合物冷卻至-5℃並用氯化銨(137.4g，700ml水中)溶液處理。開始的淬火引起一定的放熱並在最開始的50ml放出氣體。剩餘的溶液快速加入。當淬火完成後，得到澄清的溶液。加入乙酸乙酯(500ml)並分層。含水層用乙酸乙酯(500ml)再萃取一次。合併有機層並用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥。將溶液過濾並濃縮至小體積。加入異丙醚(IPE)並再次將溶液濃縮。在此過程中產物為油狀物，然後固化。再加入IPE並將漿液攪拌3小時。收集固體並蒸發濾液得到固體。將從濾液中得到的固體用二氯甲烷研製得到更多的所需產物，將此產物與IPE得到固體合併並用二氯甲烷研製得到磺醯胺醇4-(1-羥基-1-甲基-乙基-)呋喃-2-磺醯胺固體，19.98g，產率85％。mp 92(燒結的)99.5-101.5℃。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ151.7，140.3，136.6，112.1，66.6，31.0.
C7H11NO4S的元素分析計算值C，40.96；H，5.40；N，6.82；S，15.62，實測值C，40.73；H，5.14；N，6.82；S，15.53.
4-乙醯基-呋喃-2-磺醯胺從此反應濾液中分離出少量4-乙醯基-呋喃-2-磺醯胺作為副產物。mp 135-6℃.IR(DRIFTS)333，3228，3144，1671，1572，1355，1177，1129cm-1.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.77(s，1)，7.93(s，2)，7.13(s，1)，2.44(s，3).13CMR(DMSO-d6，400MHz)δ192.3，151.5，128.2，110.8，28.3.
C6H7NO4S的元素分析計算值C，38.09；H，3.73；N，7.40S.16.95.實測值C，38.30；H，3.63；N，7.36；S，16.94.
實施例VI1-(1，2，3，5，6，7-六氫-s-indacen-4-基)-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺醯基]-脲鈉鹽在氮氣氛圍下將磺醯胺(5g，0.0244摩爾)溶於四氫呋喃(THF)(50ml)中。一次加入固體甲醇鈉(1.32g，0.0244摩爾)。這引起懸浮液的形成且顏色變為淡棕色(有時會看到少量油性固體)。將混合物攪拌數小時。加入純淨油狀的異氰酸酯(4.77g，0.0244摩爾)。當加入異氰酸酯時鈉鹽懸浮液大部分轉化為溶液並形成新的沉澱。30分鐘後，反應混合物中還含有少量從加入的甲醇鈉形成的樹膠狀固體。將反應混合物加熱回流4小時，然後冷卻至室溫，收集U.S.專利申請60/036,979中的取代的磺醯脲衍生物的鈉鹽粗品並用新鮮的THF洗滌。先在氮氣下然後在高真空下乾燥固體。粗重為10.66g，＞100％。NMR顯示這是THF的溶劑化物。
將粗品鈉鹽(5g，0.0106摩爾)溶於熱的異丙醇(100ml)中。將溶液通過硅藻土過濾，且硅藻土濾餅用熱異丙醇洗滌(2×40ml)。將濾液濃縮至30-35ml，並將其中的沉澱在室溫成粒30分鐘，然後在冰水浴中冷卻。收集固體並用冷的異丙醇洗滌。真空乾燥後，固體稱重為4.9g，NMR在D2O中得到澄清溶液並顯示存在異丙醇的溶劑化物。
實施例VII1-(1，2，3，5，6，7-六氫-s-indacen-4-基)-3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺醯基]-脲鈉鹽的另一製備方法將一500ml三頸燒瓶裝備上磁攪拌器、溫度計、和兩個加液漏鬥。在氮氣氛圍下向燒瓶中加入乾燥的乙腈(100ml)、二碳酸二叔丁基酯(30.52g，0.14摩爾)。用3.5分鐘向其中加入二甲基氨基吡啶(1.83g，0.015摩爾)的乙腈(25ml)溶液。可看到2度的輕微放熱。攪拌2分鐘後，用6分鐘加入4-氨基-s-hydrindacene(17.1g，0.0988摩爾)的乙腈(100ml)溶液。加完後，將反應混合物在室溫(RT)攪拌25分鐘。將此混合物加入到預先製備的4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺醯胺鈉鹽(23.3g，0.098摩爾通過向磺醯胺的甲醇溶液中加入1當量的甲醇鈉然後蒸發製備)在乙腈(50ml)中的漿液中。將最開始的反應燒瓶用乙腈2×40洗滌以幫助完全轉移。合併反應混合物並在室溫攪拌過夜。將反應混合物加熱至溫和回流1.5小時以幫助確保完成反應。將反應漿液冷卻至室溫(RT)並收集固體，用乙腈洗滌並真空乾燥，得到30.4g鈉鹽粗品。將鈉鹽用乙酸乙酯研製並過濾回收。
將鈉鹽(10.25g，0.02213摩爾，對乙酸乙酯含量修正)溶於水(150ml)並用少量Darco處理。將溶液通過微孔過濾器過濾。含水的濾液用2N HCl酸化以沉澱游離的磺醯脲。過濾收集產物，用水洗滌並在乾燥器中乾燥。產量為8.33g，81％。
權利要求
1.製備下面通式化合物的方法
包括使下面通式化合物
其中R』是(C1-C6)烷基，與甲基格氏試劑在惰性溶劑中反應。
2.按照權利要求1的方法，其中使用大於約3當量的格氏試劑。
3.按照權利要求1的方法，其中格氏試劑是甲基氯化鎂。
4.按照權利要求1的方法，其中溶劑是四氫呋喃。
5.按照權利要求1的方法，其中所述通式II化合物是通過下式化合物
其中R』是(C1-C6)烷基，與氨基化試劑在惰性溶劑中反應製備的。
6.按照權利要求5的方法，其中氨基化試劑是碳酸氫銨。
7.按照權利要求5的方法，其中所述通式III化合物是通過下式化合物
其中R』是(C1-C6)烷基，與氯化試劑和酸清除劑在惰性溶劑中反應製備的。
8.按照權利要求7的方法，其中所述氯化試劑是五氯化磷。
9.按照權利要求7的方法，其中所述酸清除劑是吡啶。
10.製備下式化合物的方法
包括使下式化合物
與親電磺化試劑反應並接著與氯化試劑和酸清除劑反應。
11.按照權利要求10的方法，其中親電磺化試劑是氯代磺酸的二氯甲烷溶液，氯化試劑是五氯化磷，酸清除劑是吡啶。
12.下式化合物
其中R』是(C1-C6)烷基，且Q是滷素，羥基或氨基。
13.按照權利要求12的化合物，其中R』是乙基且Q是氯。
14.按照權利要求12的化合物，其中R』是乙基且Q是OH。
15.按照權利要求12的化合物，其中R』是乙基且Q是NH2。
全文摘要
一種有效合成式Ⅰ呋喃磺醯胺化合物的方法,包括使通式Ⅱ化合物與格氏試劑在反應惰性溶劑中反應,其中R』是(C
文檔編號C07D307/64GK1244526SQ9911069
公開日2000年2月16日 申請日期1999年7月27日 優先權日1998年7月27日
發明者F·J·厄本, V·J·傑西斯 申請人:輝瑞產品公司