口腔清洗劑組合物的製作方法

2023-06-01 22:20:06 1

口腔清洗劑組合物的製作方法
【專利摘要】包含殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽和氟化物離子的口腔清洗劑，其用於對抗腐蝕性牙齒脫礦，以及包含殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽和氟化物離子的套盒，其中兩種活性劑中的一種包含在所述口腔清洗劑中。所述口腔清洗劑可進一步包含溶解的錫，特別是亞錫離子。在由檸檬酸引起的腐蝕性牙齒脫礦的治療或預防中檢驗包含殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽和氟化物離子的口腔清洗劑。
【專利說明】口腔清洗劑組合物
發明領域
[0001]本發明涉及口腔清洗劑在治療或預防酸性介質中的腐蝕性牙齒脫礦中的用途，所述腐蝕性牙齒脫礦由食物酸或內源酸例如胃液引起。
[0002]發明背景
[0003]存在三種主要的酸來源可能引起牙齒脫礦。第一種來源是由來自食物殘渣的由致齲口腔細菌產生的酸。這些酸是來源於由口腔細菌代謝產生的食物殘渣的碳水化合物的羧酸。這類酸相當弱，但是在牙齒上長期作用。第二種來源是外源食物酸，其存在於食品本身，特別是在水果、果汁或人造軟飲料、或沙拉醬中。第三種來源是內源酸，特別是含有鹽酸的胃液，其在嘔吐過程中可與牙齒接觸，例如在暴食症患者或返流疾病患者中。這些後兩種類型的酸相當強，但僅短時間作用於牙齒。由後兩種類型的酸引起的牙齒脫礦稱為「腐蝕性牙齒脫礦」，並且其與致齲口腔細菌無關。由於在過去的時間裡含酸的軟飲料在消費者中越來越受歡迎，由食物酸引起的腐蝕性牙齒脫礦問題變得越來越嚴重，現在總人群中的很大比例受其困擾。同樣地，越來越多的(主要是女性)患者患上了暴食症。腐蝕性牙齒脫礦在相當長的時間內沒有引起受困擾患者的注意，因此其病理狀況通常僅僅是在很晚期才得到診斷。由於腐蝕性牙齒脫礦被認為是不可逆的(與致齲細菌引起的牙齒脫礦相反)，必須首先阻止其發生，或者如果其已經發生，必須阻止其進一步發展或減緩其發展。
[0004]氟化物常用於口腔護理產品例如牙膏、牙用凝膠或口腔清洗劑中。人們早已知道氟化物離子，任選地與亞錫離子組合例如以氟化亞錫的形式，對於預防腐蝕性牙齒脫礦是有益的。
[0005]有時在口腔護理中使用或研究殼聚糖。GB2132889A描述了含有甲殼質衍生物例如殼聚糖的口腔護理產品，並公開了甲殼質或殼聚糖可以治療或預防齲齒、牙周潰壞和口臭，和在潔齒劑中殼聚糖鹽可以掩蓋二氧化矽研磨劑的味道。W002 / 17868A描述了包含殼聚糖微膠囊的口腔和牙齒衛生製劑，所述微膠囊載有活性劑，其尤其可以是氟化亞錫。其組合物被認為對齲齒、牙周病和牙菌斑具有防護作用，並具有抗炎的作用。W003 /042251A公開了組合物，例如口腔護理組合物，其含有納米大小纖維形式的殼聚糖，其還可含有氟化物源。這些組合物被認為改善整體的牙齦和牙齒健康，適於治療口臭和牙齦炎，減少牙齒著色，提供抗齲齒、抗牙菌斑和抗牙垢的益處，抑制致齲細菌，抑制由唾液微生物產生的硫化氫和揮發性的有氣味的有機硫化物化合物。對於殼聚糖本身，認為它具有成膜和pH緩衝性能。JP2006 / 241122A公開了組合物，其可以是口腔護理組合物，其含有葡萄糖胺和/或殼聚糖寡糖和包含氟離子源的補充礦質促進成分。「補充礦質」是在由變形鏈球菌產生的齲齒損傷 情況下進行的。W02008 / 121518A公開了多聚體的微膠囊，其優選可以是殼聚糖微膠囊，並且其可用於可含有氟化物源的潔齒劑中。膠囊還可以含有季銨鹽。所述組合物被認為是抗菌的。近來德國市場上出現了一種稱為「Chitodent」的牙膏。根據其廣告，它含有甲殼質、殼聚糖和銀離子，但是不含氟化物。Stamford Arnaud TM等J Dent38 (2010) 848-852研究了在人牙齒樣品中殼聚糖的補充礦質效果，所述牙齒樣品用pH4.0和4.8醋酸鹽緩衝液脫礦，其是一種齲齒相關的脫礦模型。Ganss C，SchluterS.Quintessenz61 (2010) 1203-1210討論了針對腐蝕性牙齒脫礦徵兆的預期的新藥劑並提到了殼聚糖，但是指出其「迄今為止還未獲得其活性證據」。在Neutard等在第57屆齲齒研究歐洲組織會議(ORCA，Montpellier，法國，2010年7月)推出的海報上，測定了一些含氟化物的牙膏和一些「特別的免費的不含氟化物的牙膏」(其中有上述提及的Chitodent)在預防腐蝕性牙齒脫礦中的活性。作者得出結論「不含氟化物的製劑沒有顯著效果」和「特別製劑與傳統產品相比並沒有優勢或者效果更差」。
[0006]本申請尋求提供針對由強食物酸或強內源酸例如胃液引起的腐蝕性牙齒脫礦的新的治療和預防路線。
[0007]發明簡述
[0008]所設定的任務通過包含溶解的殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽和溶解的氟化物離子的口腔清洗劑得以解決，其用於對抗腐蝕性牙齒脫礦。
[0009]本發明的更多目的為:
[0010]一種套盒，其包括:
[0011]a)包含溶解的殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽和溶解的氟化物離子的口腔清洗劑；和
[0012]bl)含有所述口腔清洗劑並帶有公開所述口腔清洗劑用於對抗腐蝕性牙齒脫礦的人可讀說明的容器，或者
[0013]b2)含有容器的包裝，所述容器包含所述口腔清洗劑，並且所述包裝帶有公開所述口腔清洗劑用於對抗腐蝕性牙齒脫礦的人可讀說明，或者
[0014]b3)含有容器和散頁說明書的包裝，所述容器包含所述潔齒劑，並且所述散頁說明書帶有公開所述口腔清洗劑用於對抗腐蝕性牙齒脫礦的人可讀說明。
[0015]用於在需要預防腐蝕性牙齒脫礦或治療受到腐蝕性牙齒脫礦影響的牙齒的患者中進行所述預防或治療的方法，其包括將患者的牙齒與包含溶解的殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽和溶解的氟化物離子的口腔清洗劑接觸。
[0016]口腔護理製品，其包含作為抗腐蝕性牙齒脫礦試劑的氟化物離子以及殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽作為組合，用於同時、單獨或相繼給予預防或治療腐蝕性牙齒脫礦，條件是所述口腔護理製品含有口腔清洗劑，並且氟化物離子或殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽溶解於所述口腔清洗劑中。
[0017]口腔清洗劑，其包含200-2000ppm(優選250-1000ppm)溶解的氟化物離子、0.05-5%溶解的殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽、150-1000ppm溶解的錫、5-20%的甘油和0.3-5 %的葡糖酸鹽，全部基於口腔清洗劑計。
[0018]所有這些目的的優選實施方案如各個從屬權利要求所述並在下文中描述。
[0019]本發明適用性的其它領域從下文提供的詳述中將變得顯而易見。應當理解地是，當表示本發明優選實施方案時，詳述和具體的實施例僅意指說明的目的而非限制本發明的範圍。
[0020]發明詳述 [0021]下面優選實施方案的描述在本質上僅為例證性的，決不意指限制本發明、其應用或用途。
[0022]本發明需要作為第一種基本組分的殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽。殼聚糖可衍生於甲殼質，其例如源自海洋甲殼類動物(例如蟹、蝦、對蝦、磷蝦、龍蝦、螯蝦、藤壺、橈足動物)的殼、源自昆蟲或源自真菌。殼聚糖可優選具有50%-99%、更優選70%-95%和甚至更優選75%-90%的脫乙醯度(DDA)。殼聚糖樣品的DDA(以百分比表示)可以通過實施例9中描述的滴定法獲得。殼聚糖的優選形式是其脫乙醯氨基被藥學上可接受的酸質子化，形成殼聚糖的藥學上可接受的酸加成鹽。質子化程度，即質子化的脫乙醯氨基的摩爾分數，優選在80摩爾％ -99摩爾％的範圍內，更優選在90摩爾％ -95摩爾％的範圍內。作為可用於形成其藥學上可接受的酸加成鹽的藥學上可接受的酸，可以舉出無機氫滷酸，例如鹽酸或氫氟酸；無機含氧酸，例如硫酸、磷酸或硝酸；或有機羧酸。殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽優選具有5000-1000000道爾頓範圍的平均分子量，更優選為5000-500000道爾頓範圍，特別優選為100000-400000道爾頓範圍。該平均分子量和分子量分布可通過使用例如N-乙醯基-D-葡萄糖胺寡聚物和普魯蘭多糖保留時間標準的凝膠滲透色譜的已知方法測定，或者可通過使用多角度雷射散射(MALLS)檢測器的已知方法測定。
[0023]優選地，殼聚糖不用另外的官能團例如親水性或帶電側基、N-羧甲基、N, N-二羧甲基、N-亞甲基膦酸、N-甲基、N-單羧丁基、N, N- 二羧 丁基、5-甲基吡咯烷酮和N-三甲基進一步化學修飾。這被稱為未修飾的殼聚糖。
[0024]本發明需要作為第二種基本組分的氟化物離子。所述氟化物離子可以口腔護理組合物中通常使用的任何氟化物離子源的形式使用，例如氟化亞錫、氟化鈉、氟化胺或氫氟酸。
[0025]殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽和氟化物離子可以被包含在單一的口腔清洗劑中，其包含它們作為「固定的」組合。另一方面，它們可以被包含在單獨的口腔護理製劑中，其中一種製劑含有殼聚糖和/或其藥學上可接受的鹽，另一種口腔護理製劑含有氟化物，條件是所述兩種試劑中的至少一種被包含在口腔清洗劑中。這種口腔護理製劑套盒，在下文中也被稱為「口腔護理製品」，或者簡稱為「製品」，其可設計為同時給予(即所述兩種製劑由同一個患者同時使用)、或者單獨給予(即所述兩種製劑由同一個患者獨立地使用，但是不按特定的劑量方案)、或者相繼給予(即所述兩種製劑由同一個患者相繼使用，特別是一種緊接著另一種，特別是按特定的劑量方案)。
[0026]用於所述製品的實例為套盒，其包含作為第一種口腔護理製劑的口腔清洗劑，所述口腔清洗劑由液相特別是水相組成並含有溶解的殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽；和包含作為第二種製劑的牙膏，所述牙膏含有溶解在液相優選水相的氟化物離子。在這實例性的套盒中，還有可能將氟化離子包含到口腔清洗劑中以及通過溶解於牙膏的液相而將殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽包含到牙膏中。在這兩種不同形式的任一種中，任選地並且優選地可存在前述的可溶性錫，所述錫也優選溶解於口腔清洗劑中或者牙膏的液相中。在這些口腔清洗劑/牙膏套盒中，牙膏製劑可優選包含一種或多種研磨劑。這些研磨劑可以是無機研磨劑，例如沉澱的二氧化矽、氧化鋁、不溶性碳酸鹽(例如碳酸鈣、磷酸鈣、焦磷酸鈣)、沸石或焦磷酸亞錫；或者有機研磨劑例如聚乙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、(甲基)丙烯酸酯和其他烯烴單體的共聚物、聚醯胺、脲-甲醛樹脂、三聚氰胺-甲醛樹月旨、苯酚-甲醛樹脂、固化粉末狀環氧樹脂或聚酯。還可以使用這些研磨劑的混合物。本領域技術人員熟知如何選擇研磨劑的類型和數量。適用於本發明的牙膏還可包含基本上非研磨性的二氧化矽，其對牙膏製劑僅具有增稠效果。[0027]所述製品優選設計為根據與常規的這種牙膏/ 口腔清洗劑製品類似的劑量方案，單獨或序貫使用其兩種製劑。
[0028]口腔清洗劑(當其是含有兩種活性劑作為「固定的」組合的口腔清洗劑時)中或含有殼聚糖或其鹽的口腔護理製劑(在具有兩種或更多種口腔護理製劑的製品的情形下)中溶解的殼聚糖和/或其藥學上可接受的酸加成鹽的含量首先選擇為至少是足夠高，以致於當與氟化物離子聯合時，與只具有氟化物離子的相同實驗設置相比，觀察到統計學顯著的更高活性。「統計學顯著的」應理解為置信限為5%的雙側Student』 sT檢驗檢測到氟化物離子和殼聚糖或其鹽的組合與單獨的氟化物離子之間在活性上的這種顯著性差異。這種統計學顯著的差異表明在氟化物離子和殼聚糖或其鹽之間有協同作用。其次，溶解的殼聚糖和/或其藥學上可接受的酸加成鹽的含量選擇為不高於使牙膏具有最高1000mPa.s的動態粘度。如果殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽包括在另一口腔護理製劑例如牙膏的液相中(在具有兩種或更多種口腔護理製劑的製品的情形下)，其量應優選例如使得整體牙膏具有最多1500Pa.s的動態粘度。技術人員熟知如何根據pH、離子強度和口腔清洗劑或牙膏中其它影響粘度的組分選擇殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽的合適的量、分子量和DDA，以獲得其所需的動態粘度。基於口腔清洗劑或所涉及的製劑計，通常殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽的量優選為0.01-5%，更優選為0.05-1%，進一步更優選為
0.1-0.7%。
[0029]口腔清洗劑(當其是包含兩種活性劑作為「固定的」組合的口腔清洗劑時)或含氟化物的口腔護理製劑(在具有兩種或更多種口腔護理製劑的製品的情形下)中的氟化物離子的含量優選為200-2000ppm，基於口腔清洗劑或所涉及的製劑計。如果在口腔清洗劑/牙膏套盒中氟化物離子包含在牙膏中，那麼牙膏的氟化物離子濃度更優選為1000-1600ppm，基於所述牙膏計。氟化物離子的含量可以使用氟化物選擇性電極用電位法測定(參見實施例5)。
[0030]氟化物離子和殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽溶解於由液相組成的口腔清洗劑中。口腔清洗劑，無論包含兩種活性劑作為「固定的」組合，還是構成口腔護理製品的一部分並僅具有兩種活性劑中的一種，其都僅由液相組成，因此基本上是清液，優選完全不含懸浮的或沉降的顆粒或者完全沒有渾濁。包含在口腔護理製品中的除了口腔清洗劑的任何口腔護理製劑，例如牙膏，優選包含液相。液相優選為至少部分含水的。相應地，基於液相計，所述液相優選可以包含大約10%至大約90%、更優選大約25%至大約75%的水。對於口腔清洗劑的液相而言，可能的共溶劑為乙醇，基於所述液相計，其量通常為5-15%。口腔清洗劑可以具有生理學上可接受的PH，並且其優選足以完全溶解全部量的殼聚糖。通常這樣的PH可以在大約3.0至大約6.0的範圍內，優選大約4.0至大約5.0，更優選大約4.3至大約4.6。如果需要的話，口腔清洗劑的pH可以通過加入酸(例如鹽酸)或鹼(例如氫氧化鈉)調節到所需的值。
[0031]口腔清洗劑和製品中的任何其他口腔護理製劑優選不含銀，意思是基於所述組合物計，其包含優選少於0.05%、更優選少於0.001%的銀。
[0032]由液相組成的口腔清洗劑或者具有液相併構成本發明的製品的一部分的任何製劑，進一步優選還包含溶解於所述液相的錫。本文所用的術語「溶解的錫」指包括氧化態+11和/或+IV形式並溶解於液相中的所有離子或非離子的錫物質。這種溶解的錫物質的實例是水合亞錫離子、氫氧化亞錫、亞錫和/或錫離子與配體的可溶性離子或非離子絡合物(例如任選同時存在的c(3_6)糖醇和/或任選同時存在的溶解的有機酸的陰離子共軛鹼作為配體)和亞錫和/或錫離子的離子羥絡合物。優選溶解的錫[Sn]的含量的60mol%或更高、更優選75mol%或更高是氧化態+11形式的錫。口腔清洗劑(當其為含有兩種活性劑作為「固定的」組合物的口腔清洗劑)或含有氟化物離子或殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽的口腔護理製劑(在具有兩種或更多種口腔護理製劑的製品的情形下)中的溶解的錫[Sn]的含量優選在150-1000ppm的範圍內，更優選500-900ppm的範圍內。對於製品中包含的牙膏而言，其優選為3000-4000ppm。溶解的錫的總含量可以用X-射線螢光法測定(參見實施例3)。氧化態+11形式的溶解的錫的含量可以通過電位法測定(參見實施例4)。溶解的錫可優選來自於藥學上可接受的亞錫離子鹽。實例為氯化亞錫、氟化亞錫、氫氧化亞錫、硫酸亞錫，其中優選氯化亞錫。
[0033]在為本發明的用途和方法而設計的口腔清洗劑和製品中，氟化物離子可以使用口腔護理領域常用的任何氟化鹽，例如氟化亞錫、氟化鈉、一氟磷酸鈉和氟化胺。優選氟化物使用氟化鈉和/或氟化胺，更優選使用氟化鈉和氟化胺的混合物，使得來自氟化鈉的氟化物離子:來自氟化胺的氟化物離子的量比在0.7: I至1.4:1的範圍內，更優選0.9:1至
1.1:1。
[0034]在所有使用氟化胺的實施方案中，氟化胺優選包含式R-NH+Ra- [ (CH2) U_NH+Rb] V-Rc的銨陽離子，其中R是10-20個碳原子的飽和或不飽和的直鏈烴殘基，V是0-1的整數，u是2-3的整數，Ra、Rb和R。獨立地選自氫和-CH2CH20H。殘基R可以具有偶數或奇數鏈長，考慮到生理學可接受性，優選具有偶數鏈長的殘基R。所述殘基優選是單不飽和的。具有偶數鏈長的飽和烴殘基的實例是癸基、十二烷基(月桂基)、十四烷基(肉豆蘧基)、十六烷基(鯨蠟基、棕櫚基)、十八烷基(硬脂基)和二十烷基。具有偶數鏈長的不飽和殘基的實例是9-順-十八碳烯-1-基(油烯 基)、9_反-十八碳烯-1-基(反油基)J幌，丨幌-9,12-十八碳二烯-1-基(亞油基)、順，順，順_9，12，15-十八碳三烯-1-基(亞麻基)或9-順-二十碳烯-1-基(鍾油基)。更優選的是C18烷基或C18烯基,特別是9-順-十八碳烯-1-基(油烯基)。本發明所有實施方案中最優選的陽離子是具有R=油烯基'Ra=Rb=Rc=-CH2CH2OH'V = I和u=3,即其中氟化胺是奧拉氟(N-(9-順-十八碳烯-1-基)-N, N' N' -二(輕乙基)-1，3_ 二氨基丙烷二氫氟化物)。銨陽離子的量可以按照實施例6或7測定。
[0035]本發明的口腔清洗劑和製品還可以包含一種或多種C(3_6)糖醇。術語「C(3_6)糖醇」是指包括所有具有總碳原子數η為3-6和分子式為CnH(2n+2)0n的多元醇。優選這些糖醇是無環且無支鏈的。C(3_5)糖醇的實例是甘油、赤蘚糖醇、蘇糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇。當組合物是口腔清洗劑時，更優選通常為5-20%、優選5-15%的量的甘油，基於所述口腔清洗劑計。一種或多種C(3_6)糖醇溶解於所述口腔清洗劑中或優選溶解於所述製品的一種製劑的液相中。
[0036]口腔清洗劑或包含在制品中的任何其他口腔護理製劑可以進一步包含有機酸和/或其鹽，其作為緩衝體系的部分用以獲得液相的上述生理學可接受的pH，或者作為溶解的錫物質(如果存在的話)的絡合劑。所述有機酸(如果存在的話)優選為羧酸。其溶解於口腔清洗劑中或優選溶解於其他口腔護理製劑的液相中。術語「溶解的」在此處意指所述酸作為游離酸或者作為其陰離子共軛鹼的藥學上可接受的鹽(可能是任一種情況)溶解於液相中。優選的有機酸亞組是可食用的包括羧酸根碳原子在內具有4-6個碳原子的二羧酸或三羧酸，例如琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、富馬酸和己二酸；或者可食用的α-羥基(:(2_6)羧酸例如乙醇酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或葡糖酸。如果有機酸以藥學上可接受的鹽的形式溶解，則對應的陽離子可以是金屬陽離子，例如來自於鹼金屬(例如鈉或鉀)、來自於鹼土金屬(例如鎂或鈣)或者來自於鋅。當存在有機酸時，基於口腔清洗劑或製品中涉及的製劑計，其含量優選在0.01-10%範圍內，優選0.05-5%，其上限可通過其在生理學可接受的pH的液相中的共軛鹼鹽的溶解度確定。可通過以下方法測定有機酸的總含量:將已知等分試樣的口腔護理組合物酸化至PH約為0，用有機溶劑如乙醚萃取游離的有機酸，並用所述酸的矽酯衍生物通過校準GC分析萃取物。更優選口腔清洗劑或製品中的製劑含有0.3-1.0%的葡糖酸或其鹽(即葡糖酸鹽)。
[0037]本發明的口腔清洗劑或製品可優選還包含氯化物離子，優選是在組合物的液相中或在制品中的一種製劑的液相中溶解的離子。基於組合物計，氯化物含量[Cl—](以ppm計)的優選範圍為0.7[Sn] ^ [Cl_] ^ 0.5[Sn] ο氯化物含量可以通過電位滴定法(參見實施例8)測定。可加入的氯化物為例如氯化鈉、氯化鈣或氯化亞錫,其中優選後者。[0038]口腔清洗劑或製品中的製劑中的其他任選組分可以是例如:
[0039]-調味劑和清涼香料，例如香豆素、香蘭素、香精油(例如薄荷油、綠薄荷油、茴香油、薄荷醇、茴香腦或柑桔油)或其他香精(例如蘋果、桉樹或綠薄荷香精)。基於口腔清洗劑或製品中的其他製劑計，這些調味劑可以以0-0.5%、優選0.03-0.3%存在。
[0040]-甜味劑，特別是人工甜味劑例如糖精、乙醯舒泛、紐甜(neotam)、環拉酸鹽或三氯半乳蔗糖；天然高密度甜味劑例如竹芋蛋白、斯替維苷或甘草甜素；或者與C(3_5)糖醇不同的糖醇，例如山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇或甘露糖醇。基於口腔清洗劑或製品內的其他製劑計，這些甜味劑可以以0-0.2 %、優選0.005-0.1 %的量存在。
[0041]-抗菌劑和/或防腐劑，例如氯已定、三氯生、季銨化合物(例如苯扎氯銨)或對羥基苯甲酸酯類(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)。基於口腔清洗劑或製品中的其他製劑計，抗菌劑的量通常為O-約0.5%、優選0.05-0.1%。
[0042]-乳化劑或增溶劑，其主要與上述的調味劑和/或抗菌劑有關，它們通常在水性介質中是低溶解性的。這種乳化劑的實例是中性表面活性劑(例如聚氧乙烯氫化蓖麻油或糖的脂肪酸)、陰離子表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉)、陽離子表面活性劑(例如式(I)的銨離子)或兩性離子表面活性劑。基於口腔清洗劑或製品中的其他製劑計，這些表面活性劑或增溶劑通常可以以0-2%、優選0.2-1.5%的量存在。
[0043]-觸變劑，例如可溶級的羥丙級甲基纖維素、羥乙基纖維素或粘蛋白，其量可有效使口腔清洗劑或製品中的其他製劑具有觸變行為。
[0044]-穩定劑，例如聚乙烯吡咯烷酮。
[0045]所述口腔清洗劑或製品設計用於對抗腐蝕性牙齒脫礦。為了這個目的，將其合適地提供為包含組合物和人可讀說明的套盒，所述人可讀說明向使用所述組合物的患者說明所述組合物適用於或可有效對抗腐蝕性牙齒脫礦。這些說明可以直接印刷在包含組合物的容器(例如牙膏管或口腔清洗劑瓶)上，或者可以印刷在包裹或粘貼在容器上的標籤上。其還可以印刷在裝有容器的包裝例如紙盒上。最後其可以印刷在散頁說明書(包裝說明書)上，放在套盒內。[0046]本發明的口腔清洗劑、製品或套盒用於對抗腐蝕性牙齒脫礦，並有效治療或預防，特別是預防腐蝕性牙齒脫礦，所述腐蝕性牙齒脫礦由食物酸(即源自食物的酸)或內源酸例如胃液(鹽酸)導致。本申請所涉及的「食物酸」被認為是具有5.0或更小的pKa值(或者第一 PKa值，如果為多元酸)的酸。由此，實施例為檸檬酸(例如來自水果)、酒石酸(例如來自酒)、草酸(例如來自大黃)、磷酸(例如來自軟飲料)、水合二氧化硫(例如來自酒)和胺基酸。
[0047]本發明的口腔清洗劑、製品或套盒可用於在需要治療或預防腐蝕性牙齒脫礦的受試者中進行所述預防或治療。「治療」在此處優選理解為所謂的「二級預防」，其是對表現為腐蝕性牙齒脫礦的早期或中期階段的受試者的治療，以減緩脫礦的進一步發展。
[0048]需要預防的患者是具有以下1)-5)種習慣或狀況中至少一種的受試者:
[0049]I)他們規律性地消費酸性食物，特別是酸性飲料例如軟飲料；
[0050]2)他們患有返流疾病或暴食症；
[0051]3)他們清潔牙齒至基本除去了其牙齒表面上所有的唾液薄膜的程度；
[0052]4)他們的唾液有異常的化學性質，特別是例如低於正常水平的鈣和/或磷酸鹽，或者低於正常的緩衝能力；
[0053]5)他們表現出唾液產量不足(口乾燥症患者)。
[0054]需要預防的患者特別是指具有I)和3)-5)中的一種相組合的受試者，或者具有2)和3)-5)中的一種相組合的受試者。需要治療的、特別是需要上述二級預防的患者是以下受試者:具有上述1)-5)中 至少一種、或者具有I)和3)-5)中的一種相組合、或者具有2)和3)-5)中的一種相組合；並且進一步表現出腐蝕性牙齒脫礦早期或中期階段跡象。
[0055]如全文所用，範圍用作描述該範圍內的每個和全部值，包括其邊界值的簡寫形式。在範圍內的任何值可選作該範圍的端值。此外，本文引用的所有參考文獻均通過引用以其整體結合到本文中。如果本文公開內容的定義和所引用參考文獻中的定義相牴觸，則以本文公開內容為準。
[0056]除非另有說明，本說明書此處及別處所表示的所有百分比和量應理解為重量百分Ito給出的量是基於材料的活性重量(active weight)。
[0057]本發明將會進一步通過下述非限制性實施例予以解釋。在實施例中「AmF」或「AmF297」表示氫氟化胺0LAFLUR。
[0058]實施例1:適於本發明用途和方法的口腔清洗劑。
[0059]口腔清洗劑通過其編號在下表1中給出。包含本發明組合的口腔清洗劑以黑體表示。其它為對比的口腔清洗劑。
[0060]表1
[0061]
【權利要求】
1.包含溶解的殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽以及溶解的氟化物離子的口腔清洗劑，其用途在於對抗腐蝕性牙齒脫礦。
2.權利要求1的口腔清洗劑，其中所述用途為預防腐蝕性牙齒脫礦或治療受腐蝕性牙齒脫礦影響的牙齒。
3.權利要求1的潔齒劑，其中所述殼聚糖包括未修飾的殼聚糖。
4.權利要求1或2或3的口腔清洗劑，其進一步包含溶解的錫。
5.權利要求4的口腔清洗劑，其包含200至2000ppm優選250至1000ppm溶解的氟化物離子、0.05至5%溶解的殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽、150至1000ppm溶解的錫、5至20%的甘油和0.3至5%的葡糖酸鹽，全部的％基於所述口腔清洗劑計。
6.一種套盒，其包含 a)包含溶解的殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽以及溶解的氟化物離子的口腔清洗劑；和 bl)包含口腔清洗劑並載有人可讀說明書的容器，所述說明書公開了所述口腔清洗劑用於對抗腐蝕性牙齒脫礦，或 b2)包含容器的包裝，所述容器包含所述口腔清洗劑，並且所述包裝載有公開了所述口腔清洗劑用於對抗腐蝕性牙齒脫礦的人可讀說明書，或 b3)包含容器和散頁說明書的包裝，所述容器包含所述口腔清洗劑，並且所述散頁說明書載有公開了所述口腔清洗劑用於對抗腐蝕性牙齒脫礦的人可讀說明書。
7.權利要求6的套盒，·其中所述說明書公開了所述口腔清洗劑用於預防腐蝕性牙齒脫礦或治療受腐蝕性牙齒脫礦影響的牙齒。
8.權利要求6或7的套盒，其中所述口腔清洗劑進一步包含溶解的錫。
9.用於在需要預防腐蝕性牙齒脫礦或治療受腐蝕性牙齒脫礦影響的牙齒的受試者中進行所述預防或治療的方法，所述方法包括將受試者的牙齒與含有溶解的殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽以及溶解的氟化物離子的口腔清洗劑接觸。
10.權利要求9的方法，其中所述口腔清洗劑進一步包含溶解的錫。
11.口腔護理製品，其包含作為抗腐蝕性牙齒脫礦試劑的氟化物離子和殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽作為組合，用於同時、單獨或相繼給予以預防或治療腐蝕性牙齒脫礦，條件是所述口腔護理製品包含口腔清洗劑，並且所述氟化物離子或殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽溶解在所述口腔清洗劑中。
12.權利要求11的口腔護理製品，其中所述氟化物離子溶解在所述口腔清洗劑中。
13.權利要求11或12的口腔護理製品，其中所述殼聚糖或其藥學上可接受的酸加成鹽溶解在所述口腔清洗劑中。
14.權利要求10至12的口腔護理製品，其中所述口腔清洗劑進一步包含溶解的錫。
【文檔編號】A61K8/73GK103596544SQ201180067874
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2011年2月18日 優先權日:2011年2月18日
【發明者】D·莫亞阿吉拉戈斯, C·謝菲爾, T·馬圖爾, A·布魯內拉 申請人:加巴國際控股有限公司