一種五氟苯硼酸的製備方法
2023-06-01 09:15:36 1
專利名稱：一種五氟苯硼酸的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種五氟苯硼酸的製備方法。(二) 背景技術五氟苯硼酸是一類重要的醫藥化工中間體，在有機及藥物合成中有廣泛的應用。五氟苯硼酸的重要應用是Suzuki偶聯反應，此外還有其它應 用例如在醋酸銅和三乙胺作用下與苯酚合成二芳基醚；與胺類化合物偶 聯形成C- N鍵；與a, (3-不飽和化合物發生1,4-共軛加成反應合成p-芳基 取代羰基化合物。大多數反應採用相對無毒而又廉價的普通試劑，反應條 件溫和，產率高，立體選擇性好。近年來，隨著液晶顯示技術的不斷發展，對含氟液晶顯示材料的需求 不斷增加，五氟苯硼酸是合成含氟液晶顯示材料的關鍵中間體。綜上所述，五氟苯硼酸有著極為廣闊的應用前景。以下是幾個五氟苯硼酸的具體應用實例 (一)由五氟苯硼酸製備五氟苯酚(中國專利CN 1847210A):(二 )五氟苯硼酸和芳香卣代物發生的Suzuki偶聯反應(Org. Letter., 2005 7(22)， 4915 -4917):formula see original document page 5本發明作出之前，關於五氟苯硼酸的合成路線主要有l)經二氯五氟苯基硼(C6F5BC12)水解製得到五氟苯硼酸，由於原料不易得，4艮難實 現工業化生產(Chambers, R.N.; Chivers， T. J 1965. 3933-3939); 2)以五氟溴苯為原料，製成格氏試劑後在-60。C下與硼酸三 甲酯反應，該方法的主要缺點是反應條件苛刻，產率受溫度影響極大(Og.Coll. Vol. 4, 68 (1963); Vol. 39, 3 (1959)); 3 )中國專利CN 1847210A 報導以五氟溴苯為原料，在THF製得格氏試劑，再在-15。C下與硼酸三 丙酯反應得到五氟苯硼酸，產率約為72%。由於四氫呋喃易溶於水，回 收和精製比較困難，工業化生產成本較高；4)Frohn等報導了與(3)類 似的方法，它以乙醚為溶劑，較為危險，且需要用大大過量的硼酸三甲酯， 粗產物收率為90.5%,且含有少量的二聚物；用曱苯重結晶後，收率約為 51%( Frohn， H,J.， "a/. / Og朋oweto/. 2000, 5卵，127; Frohn, H,J.,j〃g. C7^附.2002, 2827~2833)。本發明旨在用綠色有機溶 劑2-曱基四氫呋喃替代四氫呋喃、乙醚等傳統有機溶劑，高效合成五氟 苯硼酸。由於2-曱基四氬呋喃回收率高，可循環利用，大大降低了五氟 苯硼酸的生產成本，具有重要的產業化前景。
發明內容本發明的目的是克服上述不足，提供一種工藝相對簡單，生產安全穩 定可靠、反應收率高、成本低、基本無三廢的五氟苯硼酸的製備方法。 本發明採用的技術方案是一種結構如式(I )五氟苯硼酸的製備方法，所述方法包括以2-曱基四氫呋喃為溶劑，由結構如式(II )所示的五氟溴苯與鎂在0-80。C 下進行格氏反應1 ~ 12h得到格氏試劑(加入少量晶體碘誘發格氏反應)， 所述格氏試劑於-40 ~ 20。C加入以2-曱基四氫呋喃溶解的硼酸酯溶液中， -40 20。C下反應0.5 8h後，再經1 ~ 10°/。的稀鹽酸水解，取有機層回收 溶劑得粗產物經重結晶得到所述五氟苯硼酸；所述五氟溴苯鎂硼酸酯 的物質的量之比為1: 1~1.5: 1.0-1.5, 2-曱基四氫呋喃的總質量用量為 五氟溴苯質量的3 ~ 10倍，所述硼酸酯分子式為B(OR)3， R為C廣C4烷 基；本發明反應通常在N2保護下進行。(II) (I)所述硼酸酯優選為下列之一硼酸三曱酯、硼酸三乙酯、硼酸正丙酯、 硼酸異丙酯、硼酸正丁酯、硼酸異丁酯，更優選為硼酸三曱酯。所述重結晶步驟中所用溶劑為下列之一乙酸乙酯、二氯曱烷、氯仿、 環己烷、石油醚、曱苯、1，2-二氯乙烷，更有選為1,2-二氯乙烷或氯仿。優選的，所述五氟溴苯鎂硼酸酯的物質的量之比為1: 1 ~ 1.1: 1.0 ~ 1.2， 2-曱基四氫呋喃的總質量用量為五氟溴苯質量的3 ~ 10倍。優選的，所述格氏反應的反應溫度為20~45°C,反應時間3~6h,格 氏反應中2-曱基四氫呋喃的加入質量用量為五氟溴苯質量的1.5 ~ 6倍。優選的，所述格氏試劑於-30 5。C下與硼酸酯反應1 3h後，再經 5%的稀鹽酸水解，產物經重結晶得到所述五氟苯硼酸。優選的，所述方法如下往反應容器中加入4美和2-甲基四氫呋喃，由五氟溴苯與鎂在20 ~ 45。C下反應3 ~ 6h得到格氏試劑，所述格氏試劑於-30 ~ 5。C下加入以2-甲基四氪呋喃溶解的硼酸三曱酯溶液中，-30 ~ 5°C下反應l 3h後，再經過量5%的稀鹽酸水解，取有機層回收溶劑得粗產物經1，2-二氯乙烷或氯仿重結晶得到所述五氟苯硼酸；所述五氟溴苯鎂硼酸三曱酯的物質的量之比為1: 1~1.1: 1.0-1.2, 2-曱基四氫呋喃的總質量用量為五氟溴苯質量的3 ~ 10倍。與乙醚、四氫呋喃等傳統溶劑相比，2-曱基四氫呋喃作為格氏反應的溶劑，具有重要的優越性1) 水溶性小，易回收精製；2) 萃取分層容易，而對於使用曱苯置換THF的過程中，常常由於乳 化現象導致分層困難；3) 適用於製備高濃度格式試劑溶液；4) 可抑制副反應的發生，提高加成產物收率；5) 允許在較高的反應溫度下進行，縮短反應時間。 本發明所述的五氟苯硼酸的製備方法的有益效果主要體現在以2-曱基四氫呋喃為反應溶劑，所製得的產品收率高、純度好，溶劑易回收套 用，大大降低生產成本，同時具有安全、三廢少、能耗小的特點。 具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述,但本發明的保護範圍 並不僅限於此實施例1:五氟溴苯鎂硼酸三曱酯的投料的物質的量比為1.0: 1.0: 1.1,溶劑2-曱基四氫呋喃總質量用量為五氟溴苯質量的4.1倍(102.5g)。在裝有冷凝管、N2導入管、滴液漏鬥和機械攪拌的250mL的四口燒瓶 中，加入鎂屑(2.4g， O.lmol), 2小粒晶體碘和2-曱基四氫呋喃(15.0g)， N2保護下加熱至45。C,先滴加少量(約3.0g)的五氟溴苯(24.7g， O.lmol) 的2-曱基四氫呋喃溶液(總量為60.0g)，待反應引發後，滴加剩餘的五氟 溴苯溶液，加畢保溫反應4 h，製得五氟苯基溴化4美的2-曱基四氫呋喃溶 液。在另外一個250 mL四口燒瓶中投入硼酸三曱酯(11.4 g， 0.11 mol) 和2-曱基四氫呋喃(52.0g),氮氣保護下冷卻至-20。C,在l h內滴加上述 格氏試劑溶液，滴畢保溫反應30min後，將反應液加入至75 mL5。/o的鹽酸 溶液中，分出有機相，水層用2-甲基四氫呋喃萃取，合併有機相，減壓回 收溶劑，所得粗產物用l,2-二氯乙烷重結晶得五氟苯硼酸14.8g,白色針狀 晶體，收率70%, HPLC純度為95.6。/。，熔點為241.2~245.6°C 。 19F 畫R(400MHz， DMSO) 5: -137.94(s, 2F), :153.61(s, 1F)， -161.30(s, 2F). & 畫R (400MHz, DMSO)S: 6.87(s, 2H)。實施例2:五氟溴苯鎂硼酸三曱酯的投料的物質的量比為1.0: 1.1: 1.2,溶 劑2-曱基四氫呋喃質量用量為五氟溴苯質量的5倍(123.5g)。在裝有冷凝管、N2導入管、滴液漏鬥和機械攪拌的250mL的四口燒瓶 中，加入鎂屑(2.6g， O.llmol), 2小粒晶體碘和2-曱基四氫呋喃(13.5g), N2保護下加熱至45。C,先滴加少量(約5.0g)的五氟溴苯(24.7g， O.lmol) 的2-曱基四氫呋喃溶液(總量為74.7g),待反應引發後，將四口燒瓶置於 冰浴上，保持溫度為0。C,滴加剩餘的五氟溴苯溶液，加畢保溫反應12h，製得五氟苯基溴化鎂的2-曱基四氫呋喃溶液。在另外一個250mL四口燒瓶中投入硼酸三曱酯(12.5 g, 0J2mo1)和 2-甲基四氫呋喃(60.0g)，氮氣保護下冷卻至-30。C，在l h內滴加上述格 氏試劑溶液，滴畢保溫反應8h後，將反應液加入至120mL 5%的鹽酸溶液 中，分出有機相，水層用2-曱基四氫呋喃萃取，合併有機相，減壓回收溶 劑，所得粗產物用1,2-二氯乙烷重結晶得五氟苯硼酸16.5g,白色針狀晶體， 收率78%, HPLC純度為94.30/。，熔點為241.2 245.6。C。實施例3:五氟溴苯鎂硼酸三曱酯的投料的物質的量比為1.0: 1.5: 1.5, 2-曱基四氫呋喃質量用量為五氟溴苯質量的3倍(74.1g)。在裝有冷凝管、N2導入管、滴液漏鬥和機械攪拌的250mL的四口燒瓶 中，加入鎂屑(3.6g, 0.15 mol)， 2小粒晶體碘和2-曱基四氫呋喃(10.0g), 四口燒瓶置於20。C水浴上，N2保護下保持溫度為20。C,先滴加少量(約 3.0g)的五氟溴苯(24.7 g， O.lmol)的2-曱基四氫呋喃溶液(總量為48.8g), 待反應引發後，滴加剩餘的五氟溴苯溶液，加畢保溫反應6 h,製得五氟 苯基溴化鎂的2-曱基四氫呋喃溶液。在另外一個250mL四口燒瓶中H入硼酸三曱酯(15.6g, 0.15mol)和 2-曱基四氫呋喃U0.0g),氮氣保護下冷卻至5。C，在lh內滴加上述格氏 試劑溶液，滴畢保溫反應6h後，將反應液加入80mL 10%的鹽酸溶液中， 分出有機相，水層用2-曱基四氫呋喃萃取，合併有機相，減壓回收溶劑， 所得粗產物用l,2-二氯乙烷重結晶得五氟苯硼酸15.9 g,白色針狀晶體， 收率75%, HPLC純度為91.70/。，熔點為241.2 245.6。C。實施例4:五氟溴苯鎂硼酸三曱酯的投料的物質的量比為1.0: l上1.2,溶 劑2-曱基四氫呋喃質量用量為五氟溴苯質量的8倍(197.6g)。在裝有冷凝管、N2導入管、滴液漏鬥和機械攪拌的250mL的四口燒瓶 中，加入鎂屑(2.6g, 0.11 mol)， 2小粒晶體碘和2-曱基四氫呋喃(25.0g)， N2保護下加熱至80。C,先滴加少量(約8.0g)的五氟溴苯(24.7g, O.lmol) 的2-曱基四氫呋喃溶液(總量為102.3g),待反應引發後，滴加剩餘的五 氟溴苯溶液，加畢保溫反應4 h,製得五氟苯基溴化鎂的2-曱基四氫呋喃 溶液。在另外一個250mL四口燒瓶中l殳入硼酸三曱酯(12.5 g, 0.12 mol)和 2-甲基四氫呋喃(95.0g)，氮氣保護下冷卻至-10。C，在lh內滴加上述格 氏試劑溶液，滴畢保溫反應2h後，將反應液加入至150mL 8%的鹽酸溶液 中，分出有機相，水層用2-曱基四氫呋喃萃取，合併有機相，減壓回收溶 劑，所得粗產物用氯仿重結晶得五氟苯硼酸11.7g,白色針狀晶體，收率 55%, HPLC純度為93.5。/0,熔點為241.2 245.6。C 。實施例5:五氟溴苯鎂硼酸異丙酯的投料的物質的量比為1.0: 1.05: 1.3, 溶劑2-曱基四氫呋喃質量用量為五氟溴苯質量的10倍(247.0g)。在裝有冷凝管、N2導入管、滴液漏鬥和機械攪拌的250mL的四口燒瓶 中，加入鎂屑(2.5g， 0.105 mol), 2小粒晶體碘和2-曱基四氫呋喃(50.0g )， N2保護下加熱至60。C，先滴加少量(約10.0g)的五氟溴苯(24.7g, O.lmol) 的2-曱基四氫呋喃溶液(總量為111.7g),待反應引發後，滴加剩餘的五 氟溴苯溶液，加畢保溫反應4 h,製得五氟苯基溴化鎂的2-曱基四氫呋喃溶液。在另外一個250mL四口燒瓶中投入硼酸異丙酯(16.8g, 0.13mol)和 2-曱基四氫呋喃(110.0g)，氮氣保護下冷卻至20。C,在l h內滴加上述格 氏試劑溶液，滴畢保溫反應30min後，將反應液力。入至300mL 4%的鹽酸溶 液中，分出有機相，水層用2-曱基四氫呋喃萃取，合併有機相，減壓回收 溶劑，所得粗產物用曱苯重結晶得五氟苯硼酸12.7g,白色針狀晶體，收 率60%, HPLC純度為91.80/。，熔點為241.2 245.6。C。實施例6:五氟溴苯鎂硼酸正丁酯的投料的物質的量比為1.0: 1.05: 1.5, 溶劑2-曱基四氫呋喃質量用量為五氟溴苯質量的10倍(247.0g)。在裝有冷凝管、N2導入管、滴液漏鬥和機械攪拌的250mL的四口燒瓶 中，加入鎂屑(2.5g, O.llmol), 2小粒晶體碘和2-曱基四氫呋喃(40.0g), N2保護下加熱至30。C,先滴加少量(約8.0g)的五氟溴苯(24.7g, O.lmol) 的2-曱基四氳呋喃溶液(總量為121.7g)，待反應引發後，滴加剩餘的五 氟溴苯溶液，加畢保溫反應10h,製得五氟苯基溴化鎂的2-曱基四氫呋喃 溶液。在另外一個250mL四口燒瓶中投入硼酸正丁S旨(23.6g, 0.15mol)和 2-曱基四氫呋喃(110.0g)，氮氣保護下冷卻至0。C,在lh內滴加上述格氏 試劑溶液，滴畢保溫反應30min後，將反應液加入至150mL 6%的鹽酸溶液 中，分出有機相，水層用2-曱基四氫呋喃萃取，合併有機相，減壓回收溶 劑，所得粗產物用正己烷重結晶得五氟苯硼酸14.8g,白色針狀晶體，收 率70%, HPLC純度為90.40/0,熔點為241.2 245.6。C。
權利要求
1. top= "127" left = "34"/>
2. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述硼酸酯為下列之一硼酸 三曱酯、硼酸三乙酯、硼酸正丙酯、硼酸異丙酯、硼酸正丁酯、硼酸 異丁酯。
3. 如權利要求2所述的方法，其特徵在於所述硼酸酯為硼酸三甲酯。
4. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述重結晶步驟中所用溶劑為 下列之一乙酸乙酯、二氯曱烷、氯仿、環己烷、石油醚、曱苯、1,2-二氣乙坑
5. 如權利要求4所述的方法，其特徵在於所述重結晶步驟中所用溶劑為 下列之一1,2-二氯乙烷或氯仿。
6. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述五氟溴苯鎂硼酸酯的物質的量之比為1: 1~1.1: 1.0~1.2， 2-曱基四氫呋喃的總質量用量 為五氟溴苯質量的3 10倍。
7. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述格氏反應的反應溫度為 20~45°C,反應時間3~6h,格氏反應中2-曱基四氬呋喃的加入質量用 量為五氟溴苯質量的1.5 ~ 6倍。
8. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於所述格氏試劑於-30 5。C下與 硼酸酯反應l 3h後，再經5°/。的稀鹽酸水解，取有機層回收溶劑得粗 產物經重結晶得到所述五氟苯硼酸。
9. 如權利要求1 8之一所述的方法，其特徵在於所述反應在N2保護下進 行。
10. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述方法如下往反應容器中 加入鎂和2-曱基四氫呋喃，由五氟溴苯與鎂在20 45。C下反應3~6h 得到格氏試劑，所述格氏試劑於-30 ~ 5。C下加入以2-曱基四氫呋喃溶解 的硼酸三曱酯溶液中，反應l 3h後，再經5%的過量稀鹽酸水解，取 有機層回收溶劑得粗產物經1,2- 二氯乙烷或氯仿重結晶得到所述五氟 苯硼酸；所述五氟溴苯鎂硼酸三曱酯的物質的量之比為1: 1-1.1: 1.0-1.2, 2-曱基四氫呋喃的總質量用量為五氟溴苯質量的3 ~ 10倍。
全文摘要
本發明提供了一種五氟苯硼酸(I)的製備方法，所述方法包括以2-甲基四氫呋喃為溶劑，由結構如式(II)所示的五氟溴苯與鎂在0～80℃下進行格氏反應1～12h得到格氏試劑，所述格氏試劑於-40～20℃加入以2-甲基四氫呋喃溶解的硼酸酯溶液中，-40～20℃下反應0.5～8h後，再經1～10％的稀鹽酸水解，取有機層回收溶劑得粗產物，經重結晶得到所述五氟苯硼酸；本發明的有益效果主要體現在以2-甲基四氫呋喃為反應溶劑，所製得的產品收率高、純度好，溶劑易回收套用，大大降低生產成本，同時具有安全、三廢少、能耗小的特點。
文檔編號C07F5/00GK101265269SQ20081006128
公開日2008年9月17日 申請日期2008年3月21日 優先權日2008年3月21日
發明者何人寶, 俞傳明, 劉振玉, 葉海偉, 王鶯妹, 蘇為科, 鍾為慧, 鍾建新 申請人:浙江工業大學;浙江永太科技股份有限公司