氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用的製作方法

2023-06-01 13:41:36 2

專利名稱：：氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種具有抗腫瘤的活性化合物，特別是氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用。(二)
背景技術：
：惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的常見病之一。據最新報導，全世界有4000多萬人患惡性腫瘤，其中每年新增患者900多萬、死亡700多萬，我國每年惡性腫瘤發病人數約160萬、死亡約130萬。目前惡性腫瘤發生與死亡還有日趨嚴重的趨勢，有些地區已經成為人口死亡的首要原因。因此，開發新穎的抗腫瘤藥物具有重要的意義。氟苯水楊醯胺類化合物是一種含氟原子的化合物。由於氟原子半徑小、又具有最大的電負性，所形成的C-F鍵能要比C-H鍵能大得多，增加了含氟有機物的穩定性；且由於氟原子的體積小，因而常認為是H原子的非經典的電子等排體，易產生拮抗作用，即不幹擾含氟藥物與相應細胞受體間的相互作用，能在分子水平代替正常代謝藥物，欺騙性地摻入生物大分子，導致死合成。當藥物分子中引入氟原子時，其電效應和模擬效應不僅改變了分子內部電子密度的分布,而且還能提高化合物的脂溶性和滲透性，在生物膜上的溶解性得到增強，促進其在生物體內吸收與傳遞速度，使生理作用發生變化。所以，含氟藥物具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強等特點。含氟藥物的研究開發，主要集中在含氟芳香、雜環化合物的研究開發上，如二氟尼柳(氟苯水楊酸)具有很好的抗炎活性。雖然二氟尼柳作為非甾體抗炎藥已經應用於臨床中，但通過對二氟尼柳進行結構修飾，製備具有抗腫瘤活性的含氟新藥，具有非常重大的意義，也必將引起越來越多的科學工作者的關注。發明人前期研究中，製備了結構如式(I)所示的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物。式(I)中Rj、R2各自獨立為H、C1C6的垸基或取代烷基、C3C6的環烷基、C6C10的芳基或取代芳基，所述取代垸基的取代基為苯基、滷素、硝基或C1C3垸氧基，所述取代芳基的取代基為滷素、硝基、C1C3烷氧基、C1C3的垸基；或者Ri、R2連接成環、與同Ri、R2相連的N構成C4C10的雜環基。
發明內容本發明公開了式(I)所示化合物的醫藥新用途，如式(1-1)~式(1-13)所示之一的苯甲醯氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用；formulaseeoriginaldocumentpage6本發明所述的氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用；所述的氟苯水楊醯胺類化合物優選為式(1-2)、式(1-3)、式(1-5)、式(1-8)、式(1-9)、式(1-10)、式(1-11)或式(1-12)所示的化合物，更優選為式(1-2)、式(1-3)、式(1-8)、式(1-10)或式(1-12)所示的化合物。較為具體的，經發明人實驗證實，所述的腫瘤為A549細胞株導致的肺癌時，式(1-2)或式(1-10)所示的化合物具有較好的抗腫瘤活性，式(1-8)或式(1-9)所示的化合物具有一定的抗腫瘤活性。所述的腫瘤為/A汰aw"細胞導致的子宮內膜癌時，式(I-2)、式(I-3)、式(1-8)、式(1-10)或式(1-12)所示的化合物具有顯著的抗腫瘤活性，式(1-5)、式(1-9)或式(1-11)所示的化合物具有較好的抗腫瘤活性，式(1-1)、式(1-4)、式(1-6)、式(1-7)或式(1-13)所示的化合物具有一定的抗腫瘤活性。本發明所涉及的氟苯水楊醯胺類化合物的製備方法，已在Bioorg&MedChemLett,2009,19(2),516-519中所述，或者將氟苯水楊酸經醯氯化、醯胺化反應而得。本發明所述的氟苯水楊醯胺類化合物應用的有益效果主要體現在(1)、提供了一種新的有顯著抗腫瘤活性的抗腫瘤藥物，為新藥篩選提供了研究基礎；(2)、式(1-2)、式(1-3)、式(1-8)、式(1-10)或式(1-12)所示的化合物具有顯著的抗腫瘤作用，式(1-5)、式(1-9)或式(1-11)所示的化合物具有較好的抗腫瘤作用，式(1-1)、式(1-4)、式(1-6)、式(1-7)或式(1-13)所示的化合物具有一定的抗腫瘤作用。(3)所述的腫瘤為J549細胞株導致的肺癌時，式(1-2)或式(1-10)所示的化合物具有較好的抗腫瘤活性，式(1-8)或式(1-9)所示的化合物具有一定的抗腫瘤活性。(4)所述的腫瘤為Zs/n'^wa細胞導致的子宮內膜癌時，式(I-2)、式(1-3)、式(1-8)、式(1-10)或式(1-12)所示的化合物具有顯著的抗腫瘤活性，式(1-5)、式(1-9)或式(1-11)所示的化合物具有較好的抗腫瘤活性。具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護範圍並不僅限於此製備氟苯水楊醯胺類化合物按照Bioorg&MedChemLett,2009,19(2)，516-519中所述的製備方法製備式(1-1)式(1-13)所示的化合物1-1~1-13。實施例1~13:抗肺癌活性測試體外抗腫瘤活性測試方法A.原理細胞通過線粒體水解酶將噻唑蘭(MTT)分解為不溶於水的蘭紫色結晶並沉積在細胞中，結晶物能被二甲基亞碸溶解，用酶聯免疫檢測儀在490nm波長處測定其光吸收值，間接反映細胞的增殖情況和數量變化。B.細胞A5邦，肺癌細胞株。c.實驗步驟(l)樣品的準備取化合物1-11-13，每lmg用20pLDMSO溶解，取2)iL用1000培養液稀釋，使濃度為100pg/mL，再用培養液連續稀釋至使用濃度。(2)細胞的培養培養基的配製每1000mL培養基中含80萬單位青黴素、1.0g鏈黴素、體積濃度為10%滅活小牛血清，溶劑為水。細胞的培養將腫瘤細胞接種於培養基中，置37°C、5%C02培養箱中培養，35d傳代。(3)測定樣品對腫瘤細胞生長的抑制作用將細胞用EDTA-胰酶消化液消化，並用培養基稀釋成lxl(f/mL，加到96孔細胞培養板中，每孔100pL，置37"C、5%C02培養箱中培養。接種24h後，傾去培養基，加入用培養基稀釋的樣品，每孔200pL，每個濃度加3孔，置37。C、5%C02培養箱中培養，72h後在細胞培養孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10jiL，置37。C孵育3h，加入DMSO，每孔150)iL，用振蕩器振蕩，使甲臢完全溶解，用酶標儀在490nm波長下比色。以同樣條件用不含樣品、含同樣濃度DMSO的培養基培養的細胞作為對照，計算樣品對腫瘤細胞生長的半數抑制濃度(IC5Q),結果見表1。對比例1按照實施例113的體外抗腫瘤活性測試方法進行測試，所不同的是，使用的樣品是順鉑藥品，結果見表l。抗腫瘤活性測試結果將製備的氟苯水楊醯胺類化合物I-1I-13進行了^5邦活性測試，測試結果如下表l:各化合物對JM9的IC50(nmol/L)tableseeoriginaldocumentpage9tableseeoriginaldocumentpage10按照抗腫瘤活性的評價標準，化合物I-2和I-10具有較好的^4^9肺癌細胞活性，化合物I-8和I-9具有一定的|^4549肺癌細胞活性。實施例1426:抗子宮內膜癌活性測試按照實施例113的體外抗腫瘤活性測試方法進行測試，所不同的是，使用的細胞是/A汰mw，人子宮內膜癌細胞株。結果見表2。對比例2按照對比例l的體外抗腫瘤活性測試方法進行測試，所不同的是，使用的細胞是/A汰aw"，人子宮內膜癌細胞株。結果見表2。抗腫瘤活性測試結果將製備的氟苯水楊醯胺類化合物I-1I-13進行了*^[/^汰">^活性測試，測試結果如下表2:化合物對Zs/2/fewa的IC5(nmol/L)tableseeoriginaldocumentpage11按照抗腫瘤活性的評價標準，化合物I-2、1-3、1-8、1-10和1-12具有顯著的抗/A/few"子宮內膜癌細胞活性，化合物I-5、I-9和I-11具有較好的抗/W汰^^子宮內膜癌細胞活性，化合物I-1、1-4、1-6、1-7和I-13具有一定的抗/^汰"而子宮內膜癌細胞活性。權利要求1.如式(I-1)～式(I-13)所示之一的氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用；2.如權利要求1所述的氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用，其特徵在於，所述的氟苯水楊醯胺類化合物為式(1-2)、式(1-3)、式(1-5)、式(1-8)、式(1-9)、式(1-10)、式(1-11)或式(1-12)所示的化合物。3.如權利要求1所述的氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用，其特徵在於所述的氟苯水楊醯胺類化合物為式(1-2)、式(1-3)、式(1-8)、式(1-10)或式(1-12)所示的化合物。4.如權利要求1所述的氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用，其特徵在於所述的氟苯水楊醯胺類化合物為式(I-2)、式(I-8)、式(I-9)或式(1-10)所示的化合物，所述的腫瘤為J5W細胞株導致的肺癌。5.如權利要求1所述的氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用，其特徵在於所述的腫瘤為/A汰"w"細胞導致的子宮內膜癌。6.如權利要求1所述的氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用，其特徵在於式(1-2)或式(1-10)所示的化合物在抗A549細胞株導致的肺癌藥物中的應用。7.如權利要求1所述的氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用，其特徵在於所述的氟苯水楊醯胺類化合物為式(1-2)、式(1-3)、式(1-5)、式(1-8)、式(1-9)、式(I隱IO)、式(1-11)或式(1-12)所示的化合物，所述的腫瘤為/sWfem^細胞導致的子宮內膜癌。8.如權利要求1所述的氟苯水楊醯胺類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用，其特徵在於所述的氟苯水楊醯胺類化合物為式(I-2)、式(I-3)、式(I-8)、式(1-10)或式(1-12)所示的化合物在抗/W汰mva細胞導致的子宮內膜癌中的應用。全文摘要本發明涉及一種如式(I)所示的氟苯水楊醯胺類抗腫瘤化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用；所述的氟苯水楊醯胺類抗腫瘤化合物提供了一種新的具有顯著抗腫瘤活性的抗腫瘤藥物，為新藥篩選提供了研究基礎。文檔編號A61K31/609GK101502503SQ200910097168公開日2009年8月12日申請日期2009年3月25日優先權日2009年3月25日發明者胡金清,鍾光祥,陳婷婷申請人:浙江工業大學