製備膦基-烴基Ⅷ族金屬絡合物及含有這些絡合物的抗腫瘤組合物方法

2023-07-03 04:05:26

專利名稱：製備膦基-烴基Ⅷ族金屬絡合物及含有這些絡合物的抗腫瘤組合物方法
技術領域：
本發明是關於新的雙〔雙〔二苯基膦基)烴基〕和雙〔二苯基膦基-二苯腫基)烴基〕Ⅷ族金屬化合物。這些金屬化合物具有抑制腫瘤細胞生長活性，含有抑制腫瘤生長數量的這些化合物的新的藥物組合物和通過給染有腫瘤細胞的一群動物服用抗腫瘤細胞生長量的這些化合物來尋求腫瘤細胞對這些化合物敏感的方法。
八族過渡金屬絡合物，特別是二氯化二氨鉑及它用於治療幾種類型癌症，也就是睪丸和卵巢癌的用處在下面書中描述-M.J.Clare and P.C Hydes，Metal Ions in Biological Systems，Vol.11-H.Sigel Edit，Marcel Dckker，New York(1980)，1-62 and -S.Haghighi and C.A.Mc Auliffe，Rev.Inorg.Chem，3，291-351(1981)。
己對順二氯化二氮鉑有關的金屬氨絡合物做了進一步研究。上面提到的組合物在老鼠上幾個抗腫瘤試驗系統中沒顯示出活性或與活性鉑化合物相比顯示出較低活性。
不含氮配位基系統的金屬絡合物很少研究，除了後面提到的膦基-烴基IB族金屬絡合物外，這一族中的金屬絡合物沒有顯出明顯的抗腫瘤活性〔S，Haghighi and C.A.Mc Auliffe，Rev.Inorg，Chem.，3，219-351(1981)。
目前仍然非常需要治療癌症的化學治療方法。
上述類型的化學治療法應對抗某些腫瘤顯示出高活性或對抗廣譜的腫瘤顯出活性。更重要的是這樣的化合物對於存在的抗腫瘤化學療法有阻斷抗藥性存在的能力。
現在已發現式1的藥物活性化合物，其中D1＝D2＝膦或D2＝砷，D1＝磷A＝(CH2)2，(CH2)3或順-CH＝CH;
X1＝X2(如果二者都存在的話)＝囟基或硝酸基或X1+X2＝過氧化基。
Y(如存在)＝囟化物，硝酸鹽，高氯酸鹽，triflate或四囟代高鐵酸鹽(Ⅲ)n＝0，1或2;
M＝Fe(Ⅱ)，Fe(Ⅲ)，Co(Ⅱ)，Rh(Ⅰ)，Rh(Ⅲ)，Ir(Ⅰ)，Ir(Ⅲ)，Ni(Ⅱ)和Pd(Ⅱ)。
所說的氮原子游離的金屬絡合物顯示了重要抗腫瘤活性。它們對P388淋巴細胞白血病和B16黑素瘤顯示出非常好作用。特別對B16黑素瘤的高活性是明顯的。
發現的活性特別奇怪，因為大多數化合物是陽離子發生物和相應的陽離子發生物氨-鉑絡合物。而這些絡合物已知是沒抗腫瘤活性。
有關的文獻參考。Nelson etal.，J.Chem.Soc.，Dalton trans.，1778(1975)，介紹雙〔順-1，2-雙(二苯基-膦基乙烯〕二氯鐵(Ⅱ)和雙〔順1，2-雙(二苯基-膦基)乙烯〕二氯鐵(Ⅲ)四氯代高鐵酸鹽(Ⅲ)。Sacconi et al.，Inorg.Chem.，20，3423(1981)，介紹了上面提到的鐵(Ⅱ)絡合物的X-射線結晶結構。Chatt et al.，J.Chem.Soc.，5504(1961)，披露雙(1，2-雙(二苯基-膦基)乙烷〕溴鈷(Ⅱ)溴化物。Sacco et al.Gazz.Chim.Ital.，93，687(1963)，披露幾個雙〔1，2-雙(二苯基-膦基)乙烷〕鈷(Ⅱ)絡合物(其它之中的，溴化物，碘化物，高氯酸鹽，硝酸鹽)和雙〔1，2-雙(二苯基膦基)-乙烷〕鎳(Ⅱ)二高氯酸鹽。Schmid et al.，Z.Naturforsch.，20b 1008(1965)，披露了雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕氯鈷(Ⅱ)氯化物。Sacco et al.，J.Chem.Soc.，3274(1964)，披露了雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕銠(Ⅰ)氯化物和它的高氯酸鹽和四苯硼酸鹽相似物。Arnold et al.，Chem，Phys，Lett.，19，546(1973)，披露了雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕二氯銠(Ⅲ)氯化物。Hieber et al.，Chem.Ber.，99，2607(1966)，披露了雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕銥(Ⅰ)氯化物，Sacco et al，J.Chem.Soc.Chem.Comm.，589(1966)，披露了幾個雙〔1，2-雙(二苯基膦基乙烷)〕銥(Ⅰ)絡合物(氯化物，溴化物，碘化物，高氯酸鹽)和雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕過氧化銥(Ⅲ)高氯酸鹽。上面這個化合物由G.Rouschias et al;J，Chem.Soc.，Dalton Trans.，2531(1974)做了更詳細介紹。Chatt et al;J.Chem.Soc.，2537(1962)，披露了雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕鎳(Ⅱ)二硝酸鹽和雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕鈀(Ⅱ)二溴化物。Feltham et al.，J.Chem.Soc.，4587(1964)披露了雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕鈀(Ⅱ)二高氯酸鹽。Westland，J.Chem Soc.A.，3060(1965)中披露了幾個雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕鈀(Ⅱ)絡合物(氯化物，溴化物，碘化物，高氯酸鹽)。struck et al，J.Med.Chem.，9，414(1966)披露了1，2-雙〔二苯基膦基〕乙烷的細胞毒素活性，此化合物通常用做起始物質來製備大多數藥物組合物的活性成份和主題發明的治療方法。
前面提到的參考資料沒有一個披露或建議為藥物組合物或目前發明的治療方法。
在歐洲專利申請0151046(申請日期31.01.1985)Hill，Johoson和Mirabelli披露了應用〔a-未位-雙(二取代膦基)-烴〕二金(Ⅰ)，二金(Ⅲ)，二銀(Ⅰ)和二銅(Ⅰ)的衍生物來治療腫瘤的抗腫瘤藥物組合物和化合物。
在歐洲專利申請0164970(申請日期31.05.1985)中Berners-Price，Mirabelli，Johoson和Sadler進一步披露了藥物組合物，這些組合物是含有〔雙〔雙(二苯基膦基)烴〕一，〔雙〔雙(二乙基膦基)烴〕一和雙〔(二苯基膦基-二乙基膦基)烴〕，金(Ⅰ)，銀(Ⅰ)和銅(Ⅰ)絡合物或三-〔雙(二苯基膦基)乙烷〕二銅(Ⅰ)絡合物。
可是，在這些參考資料中一些Ⅷ族金屬絡合物沒有介紹或提出，它們會顯示出細胞毒素或任何其它的藥物活性。
不是所有組合物落在通式1中都是可以的。例如化合物〔Ni Cl(diphos)2〕+Cl-就不能合成。(見R.Morassi和A.Dei，Inorg.Chim.Acta，6，314(1972)〕。
進一步觀察，由於對熟悉配位化學的人們眾所周知的原因，一些結合物是不能存在的，例如當金屬是鈀(Ⅱ)並且陰離子是Cl-時，有一個4-配位並且X1和X2不能存在。當陰離子是Br-時，1X和1Y能存在(5-配位)，當陰離子是I時，2X存在並Y不能存在(6-配位)，當陰離子是Cl O-4時X不能存在並且可有兩個Y(4-配位)。然而，對於在這個技術領域熟悉的人來說可能性是明顯的。
說明書本發明尤其提供了式1化合物，其中D1＝D2＝磷或D1＝磷並且D2＝胂;
A＝(CH2)2或順-CH＝CH或(CH2)3;
X1＝X2(如二者都存在的話)＝囟基或硝酸基或X1+X2＝過氧化基;
Y(如存在)＝囟代物，硝酸鹽，高氯酸鹽，triflate或四囟代高鐵酸鹽(Ⅲ);
n＝0，1或2，M＝Fe(Ⅱ)，Fe(Ⅲ)，Co(Ⅱ)，Rh(Ⅰ)，Rh(Ⅲ)，Ir(Ⅰ)，Ir(Ⅲ)，Ni(Ⅱ)或Pd(Ⅱ);規定當M＝Fe(Ⅱ)時，D1＝D2＝磷，A＝順-CH＝CH，X1＝X2＝囟基並且n＝0;進一步規定當M＝Fe(Ⅲ)時，D1＝D2＝磷，A＝順-CH＝CH，X1＝X2＝囟基並且Y＝四囟代高鐵酸鹽(Ⅲ);進一步規定當M＝Co(Ⅱ)時，D1＝D2＝磷或D1＝磷並且D2＝砷，A＝(CH2)2或順-CH＝CH，X1＝囟基或硝酸基，n＝1並且Y＝囟代物，硝酸鹽，高氯酸鹽或triflate或n＝2並且Y＝高氯酸鹽或triflate;進一步規定當M＝Rh(Ⅰ)或Ir(Ⅰ)，D1＝D2＝磷，A＝(CH2)2或順-CH＝CH，n＝1且Y＝氯化物，硝酸鹽，高氯酸鹽或triflate或X＝溴或碘且n＝0;進一步規定當M＝Rh(Ⅲ)或Ir(Ⅲ)時，D1＝D2＝磷或D1＝磷且D2＝砷，A＝(CH2)2或順-CH＝CH，X1＝X2＝囟基或X1+X2＝過氧化基，n＝1且Y＝囟代物，硝酸鹽，高氯酸鹽或triflate;進一步規定當M＝Ni(Ⅱ)時，D1＝D2＝磷或D1＝磷且D2＝砷，A＝(CH2)2或順-CH＝CH，X1＝溴基或碘基，n＝1且Y＝溴化物，碘化物，硝酸鹽或triflate或n＝2且Y＝硝酸鹽，高氯酸鹽或triflatc;進一步規定當M＝Pd(Ⅱ)時，D1＝D2＝磷或D1＝磷且D2＝砷，A＝(CH2)2或順-CH＝CH，X1＝X2＝碘基且n＝0，或X1＝溴基，n＝1且Y＝溴化物，硝酸鹽，高氯酸鹽或triflate，n＝2，Y＝氯化物，硝酸鹽，高氯酸鹽，triflate。上面提到形式的活性化合物既是已知的也是對於熟悉這個領域的人來講能通過容易實現的方法製備的。除非規定其它的，製備這些化合物必需的起始物的工業來源是易得的。1，2-雙(二苯基膦基)乙烷定義為diphos，1-二苯膦基-2-二苯胂基乙烷為arphos且順-1，2-雙(二苯膦基)乙烯為dppen。製備鐵(Ⅱ)絡合物，2摩爾當量dppen和1摩爾當量左右鐵(Ⅱ)囟代物在乙醇中將溫度升到回流溫度反應。鐵(Ⅲ)絡合物可通過將1摩爾當量deppn和1摩爾當量鐵(Ⅲ)囟化物在乙醇和丙酮的混合物中在70℃下反應製備。
製取鈷(Ⅱ)絡合物，2摩爾當量的合適配合體和1摩爾當量的合適鈷(Ⅱ)鹽反應，選擇提供期望的共價鍵合的無機基團X和陰離子(Y);反應在乙醇中回流溫度下(X＝Y＝囟代物)或在丙酮中室溫下(例如X＝Y＝硝酸鹽且Y＝二高氯酸鹽)進行。
製備銠(Ⅰ)絡合物，對於熟悉這個領域的人有幾個方法可實現，例子通過首先從(順，順-1，5-環辛二烯)氯化銠(Ⅰ)二聚物，乙醯丙酮和氫氧化鉀在乙醚中在-70℃至室溫合成起始物(順，順-1，5-環辛二烯)銠(Ⅰ)乙醯醋酸鹽;然後1摩爾當量此產物在四氫呋喃中沸騰溫度下和1摩爾當量的70%高氯酸和2摩爾當量的合適的配位基(diphos或dppen)反應獲得帶有Y＝高氯酸鹽的絡合物。帶有Y＝triflate的銠(Ⅰ)絡合物通過1摩爾當量的(順，順-1，5-環辛二烯)氯化銠(Ⅰ)二聚物和2摩爾當量的銀triflate在丙酮中，形成的氯化銀除去後，再和2摩爾當量的合適配位基(diphos或dppen)反應製備。
獲取銠(Ⅲ)和銥(Ⅲ)絡合物，1摩爾當量的銠(Ⅲ)或銥(Ⅲ)囟代物在乙醇中回流溫度下和2摩爾當量的合適配位基反應，這個反應提供了帶有X1＝X2＝Y＝囟代物的化合物，這些化合物可轉變成帶有X1＝X2＝囟基且Y＝高氯酸鹽的絡合物是通過溶解它們在乙醇和水的混合物中，緊接用過量高氯酸鈉處理。
銥(Ⅰ)絡合物可通過熟悉這個領域的人們熟知的方法製備。例如在苯中回流溫度下4摩爾當量的合適配位基(diphos或dppen)和1摩爾當量的(順，順-1，5-環辛二烯)氯化銥(Ⅰ)二聚物混合;這樣獲得帶有Y＝氯化物的化合物能轉變成相似物，例如通過溶解它們在甲醇中然後用過量高氯酸鈉沉澱能得到Y＝高氯酸鹽的化合物。
銥(Ⅰ)和銠(Ⅰ)絡合物都可通過和空氣一氧氣在室溫下二氯甲烷中反應轉變成帶有X1+X2＝過氧化基的金屬(Ⅲ)相似物。
製備鎳(Ⅱ)絡合物，2摩爾當量的適宜配位基和1摩爾當量適宜的鎳(Ⅱ)鹽反應;反應在乙醇和水的混合物中沸騰溫度下(X＝Y＝囟基，而不是氯基或Y＝二硝酸鹽)或在丙酮中室溫下(Y＝二高氯酸鹽)進行。
帶有Y＝二氯化物的鈀(Ⅱ)絡合物通過雙-(乙腈)二氯化鈀(Ⅱ)和1摩爾當量的合適配位基在苯中回流溫度下反應，然後通過和類似當量的配位基在二甲基甲醯胺80℃下反應來製備。這個化合物能轉變成相似物。例如通過溶解它在乙醇和水的混合物中，然後用過量稀高氯酸沉澱得到帶有Y＝高氯酸鹽的化合物，還可通過溶解它在乙醇和水的混合物中，然後在室溫下將此溶液加到水中含過量碘化鈉的溶液中，得到帶有X1+X2＝碘化物的相似物。
此發明也涉及到藥物組合物，其特徵在於有效抑制腫瘤細胞生長量的活性成份和惰性劑，藥物可接受的載體或稀釋劑，其中所說的組合物通常用於抑制對活性成份敏感的動物腫瘤細胞生長，其中活性成份是上面提到形式的化合物。
體外細胞毒性金屬絡合物細胞毒的活性是在體外用於B16-F10鼠黑色素瘤細胞和HCT-116人體結腸癌細胞來評價的。B16-F10細胞株是保持在含有Earle鹽(Gibco)的Eagle最低必需培養基(MEM)裡。培養基中有2毫摩爾L-穀氨醯胺，2.06毫摩爾丙酮酸鈉，胰島素(0.26單位/毫升)，青黴素/鏈黴素(分別為100單位/毫升和100μg/毫升，MEM非必需胺基酸(0.6% Gibco)和10%胎牛血清(Hyclone)。Hc T-116細胞在Mc Co Y′s5 A培養基中生長(改進型，Gibco)，培養基中有2毫摩爾L-穀氨醯胺，0.12毫摩爾L-絲氨酸，0.17毫摩爾天門冬醯胺，1.5毫摩爾丙酮酸鈉，MEM必需胺基酸(0.625%，Gibco)，MEM非必需胺基酸(0.67%，Gibco)，含維生素MEM(0.6%，Gibco)胎牛血清(10%，Hyclone)和青黴素/鏈黴素(分別為100單位/毫升和100μg/毫升。兩種細胞株都在37℃含5%CO2高溼度恆溫箱中孵育。
對數增長的細胞通過適度的胰酶消化獲取，每4000個細胞加到一個96個孔微量滴度板的每一個孔槽中。此板在37℃5% CO2孵箱中過夜，允許細胞附著到板上。然後細胞用金屬絡合物或氯氨鉑處理並孵育72小時。將板顛倒並搖動移走培養基，藥物和分離的細胞。加入10%福馬林磷酸鹽緩衝液，固定細胞10分鐘。將固著劑移走，培養皿空氣乾燥，用0.0075%結晶紫染色15分鐘，洗滌兩次然後空氣乾燥，染料用0.2ml/摩爾濃度AcoH/EtoH(1∶1)溶解與光密度測定用一種Dynatech M R600微量滴度盤讀數器。IC50根據吸收數據的線性回歸分析計算。
幾種化合物在體外細胞毒性的試驗結果見表1。
抗鼠白血病活性所有金屬絡合物都做了對P388鼠白血病的抗腫瘤活性試驗。選擇的化合物也做了L1210鼠白血病抗腫瘤活性試驗和L1210鼠白血病細胞亞株對二氯二氨絡鉑(L1210∶DDP)的抗藥性試驗。20克重的CDF1小鼠腹膜內接種106個P388白血病細胞，L1210白血病或L1210∶DPP白血病的腹水細胞，此試驗根據已用的試驗系統。在整個試驗方法中給藥開始日是緊接著移植腫瘤。絡合物以各種不同劑量腹膜內注射。
每一劑量組用4到6隻小鼠，這些鼠當天用絡合物僅治療一次。每一實驗均包括一組10隻用鹽水治療的對照鼠。在每一實驗中包括用二氯二氨鉑治療的陽性對照組。鼠在治療前稱重，然後5或6天再稱重，它們平均重量的變化用於測量毒性。每天觀察動物的死亡率30天為一實驗周期。
抗腫瘤活性根據%T/C測定，T/C%是藥物治療組存活時間與鹽水治療組存活時間比乘100。帶有P388白血病細胞用鹽水治療的小鼠存活時間中位數通常為9天。帶有L1210和L1210/DDP白血病細胞存活時間為7天。一種絡合物如果能產生≥125的T/C百分率，被認為具有活性。
表Ⅱ和Ⅱa最廣泛概括了對鼠白血病抗腫瘤活性化合物的評價。對每一化合物列出的是獲得的最大T/C%和產生這種效應的劑量。
抗B16黑素瘤活性幾種金屬絡合物對B16黑素瘤的抗腫瘤活性的附加評價。BOF小鼠，每組10隻，腹膜內接種0.5ml 10%(W∶V)B16黑素瘤的槳糊。移植後一天開始用金屬絡合物腹膜內治療，每天進行共持續九天。每一化合物試驗4到5個劑量。每次實驗包括鹽水治療對照組和二氯二氨鉑治療組。每天觀察鼠的存活數，60天為一實驗周期。鹽水治療對照組顯示小鼠存活時間的中位數為20～26天。
藥物治療小鼠的存活時間中位數與對照相比較(%T/C)用作抗腫瘤活性的一種測量。如果一個絡合物產生≥125%T/C，那麼就認為它具有活性。
金屬絡合物的實驗結果概括在表Ⅲ中，表Ⅲ列舉的每一絡合物取得的最大%T/C和產生此效應的劑量。
藥物製備為了體外細胞毒性的研究，藥物依靠它們的溶解度溶解或懸浮在0.9%氯化鈉溶液裡。偶爾用5%葡萄糖水溶液或10%DMSO0.9%氯化鈉溶液。製備用於體內治療的化合物通過加少量Tween80，將化合物溶解或懸浮在水裡。
實例下面的實例描述了組合物中化合物的化學製備和本發明的方法且並不限制在極小的範圍。所有的反應都是在乾燥氮氣中進行。1，2-雙(二苯基膦基)乙烷定義為diphos，1-二苯膦基-2-二苯胂乙烷定義為arphos且順1，2-雙(二苯磷基)乙烯定義為dppen。
實例1具有式8的雙[順-1，2-雙(二苯膦基)乙烯]二氯化鐵(Ⅱ)。
將30ml乙醇中熱過濾(70℃)的無水氯化鐵Ⅱ(0.2536g，2mmol)溶液加到在60ml乙醇裡沸騰的dppen(1.584g，4mmol)溶液中，反應的懸浮液在沸騰溫度攪拌1小時，冷卻到室溫後，產物濾出，用乙醇和乙醚洗滌，然後在50℃真空乾燥。
產量1.74g黃色固體(95.1%重量)溶點275°～278℃分析(重量%)理論值C67.92 H4.79 Cl7.72試驗值C68.00 H4.99 Cl7.71實例2具有式20的雙[順-1，2-雙(二苯膦基)乙烯]二氯化鐵(Ⅲ)四氯代高鐵酸鹽(Ⅲ)。
15ml氯化鐵(Ⅲ)(0.4866g，3mmol)甲醇溶液在70℃加到含dppen(1.485g，3.75mmol)的15ml丙酮和15ml甲醇的混合物中。得到的綠色懸浮液在70℃攪拌1小時然後冷卻到室溫。放置過夜後，濾出產物，產物用甲醇、苯、乙醚洗滌，然後在50℃真空乾燥。
產量1.56g綠色固體(93.4%按重量計)溶點200°～202℃
分析(%按重量計)理論值C55.89 H3.94 Cl19.05試驗值C56.79 H4.23 Cl18.85實例3具有式14的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]溴鈷(Ⅱ)溴化物。
含溴化鈷(Ⅱ)六水合物(1.2g，3.673mmol)的10ml甲醇溶液加到含diphos(3g，7.5376mmol)的50ml甲醇懸浮液中。得到黑棕綠色懸浮液在室溫攪拌1小時，然後在沸騰溫度下攪拌0.5小時。過濾幾乎清澈的溶液然後蒸發。殘渣用水合乙醇(1∶3)重結晶然後在60℃真空乾燥。
產量2.65g黑綠色固體(按重量計，71.6%)溶點120°～125℃分析(按重量計%)理論值(+2乙醇)C60.72 H5.42 Cl14.44實驗值C60.89 H5.29 Cl14.17實例4具有式4的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]硝酸鈷(Ⅱ)。
硝酸鈷(Ⅱ)鹽六水合物(0.518g，2mmol)的20ml丙酮溶液伴隨攪拌滴加到含diphos(1.99g，5mmol)的40ml丙酮懸浮液中，費時15分鐘。得到清亮的棕色溶液在室溫攪拌1小時然後濃縮到20ml。加入大約100ml乙醚，過濾形成的棕色沉澱，然後用乙醚洗滌。產物用丙酮重結晶然後在60℃真空乾燥。
產量1.21g黑棕色固體(62.1%按重量計)熔點138°～140℃。
分析(按重量計%)理論值C63.16 H4.96 N2.83 O10.53實驗值C63.42 H5.46 N2.56 O10.65實例5具有式16的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈷(Ⅱ)二高氯酸鹽。
鈷(Ⅱ)高氯酸鹽六水合物(1.5g，4.1mmol)的40ml丙酮溶液伴隨攪拌滴加到含diphos(4.1g，10.3mmol)的80ml丙酮懸浮液中，費時15分鐘。得到的黃色懸浮液在室溫攪拌1.5小時。然後產物濾出，用丙酮洗滌產物然後在100℃真空乾燥產物。
產量4.25g黃色固體(按重量計98.4%)熔點235°～240℃。
分析(按重量計%)理論值C59.21 H4.56 Cl6.73實驗值C59.31 H4.67 Cl6.56實例6具有式21的雙-[1-二苯膦基-2-二苯砷乙烷]鈷(Ⅱ)二高氯酸鹽。
此名稱產物的製備和例5命名的產物在方式上相似，原料為鈷(Ⅱ)高氯酸鹽六水合物(0.732g，2mmol)和arphos(1.77g，4mmol)。
產量0.53g黃色固體(23.2%按重量計)熔點±225℃(分解)分析(按重量計%)理論值(+0.5水)C54.23 H4.29 Cl6.16實驗值C54.19 H4.26 Cl6.13實例7具有式9的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]銠(Ⅰ)triflate。
15ml銀(Ⅰ)triflate(1.02g，3.97mmol)的丙酮溶液伴隨著攪拌滴加到(順，順-1，5-環辛二烯)氯化銠(Ⅰ)二聚物(0.9856g，2mmol)的10ml丙酮懸浮液中，費時10分鐘，在暗處攪拌2小時後，濾出形成的氯化銀(Ⅰ)然後用丙酮洗滌。然後diphos(3.58g，9mmol)的15ml丙酮液加到濾液中，然後在室溫攪拌1小時，然後體積濃縮到15ml。滴加60ml乙醚，然後得到的懸浮液在+3℃貯存過夜。產物濾出，用乙醚洗滌，然後在真空乾燥。
產量3.96g黃色固體(95%按重量計)熔點225°～230℃分析(按重量計%)
理論值C60.69 H4.58 S3.06 F5.44 P11.83實驗值C60.49 H4.73 S2.93 F5.31 P10.99實例8具有式10的雙-[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]銠(Ⅰ)高氯酸鹽。
3.35ml乙醯丙酮(3.255g，32.55mmol)加到(順，順-1，5-環辛二烯)氯化銠(Ⅰ)二聚物(8.2g，16.27mmol)的90ml乙醚懸浮液中，然後懸浮液冷卻到-80℃，然後用30分鐘伴隨攪拌滴加19ml氫氧化鉀(5.478g，97.65mmol)水溶液。不加冷卻繼續攪拌直到到達室溫，接著在室溫攪拌4小時。然後加入25ml水和200ml苯。得到的有機層產生8.4g黃色固體(83.3%，按重量計)＝(順，順-1，5-環辛二烯)乙醯丙酮銠(Ⅰ)。
將上面製備(順，順-1，5-環辛二烯)乙醯丙酮銠(Ⅰ)(0.62g，2.02mmol)溶液和在15ml四氫呋喃中70%的高氯酸(0.287g，2mmol)加到含drphos(1.67g，4.2mmol)的10ml四氫呋喃中。得到的懸浮液在室溫攪拌0.5小時然後在沸騰溫度攪拌2小時。冷卻後體積減少到10ml，在-20℃貯存過夜，然後產物濾出，用乙醚洗滌，用二氯甲烷/四氫呋喃重結晶然後在50℃真空乾燥。
產量1.68g桔黃色固體(84%按重量計)熔點282℃分析(按重量計%)理論值C62.51 H4.81 Cl3.55 O6.41
實驗值C62.43 H4.83 Cl3.57 O6.22實例9具有式17的雙-[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]二氯化銠(Ⅲ)。
將Diphos(3.016g，7.5756mmol)伴隨攪拌分批加到氯化銠(Ⅲ)三水化合物(0.8g，3.0388mmol)的65ml乙醇沸騰溶液中。得到的棕色懸浮液在沸騰溫度下攪拌3小時。然後幾乎清亮的溶液用活性炭處理，然後熱過濾;溶液體積減少到15ml，然後慢慢加入乙醚，然後冷卻到+3℃得到產物。產物濾出，用乙醚洗滌，然後產物在真空中乾燥。
產量1.37g黃色固體(44.9%按重量計)熔點265°～270℃分析(按重量計%)理論值(+3乙醇)C60.88 H5.77 Cl9.30 O4.20實驗值C60.64 H5.68 Cl9.06 O3.68實例10具有式15的雙-[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]二氯化銠(Ⅲ)高氯酸鹽。
高氯酸鈉-水合物(1.07g，7.597mmol)溶在5ml水中伴隨攪拌滴加到例9命名產物(1.527g，1.519mmol)的沸騰溶液中，費時10分鐘，例9命名的產物溶在50ml乙醇和25ml水的混合物中。得到的懸浮液在+5℃過夜保存;然後產物濾出，用乙醇和水洗滌，用二氯甲烷/四氫呋喃重結晶，在90℃真空中乾燥。
產量1.0g黃色固體(61.7%按重量計)理論值C58.36 H4.49 Cl9.95實驗值C58.15 H5.13 Cl9.75實例11具有式23的雙[1-二苯膦基-2-二苯胂]二氯化銠(Ⅲ)。
此命名的產物與例9中命名的產物製備方法相似，只是必需在沸騰溫度攪拌15小時。原料為arphos(3.32g，7.5mmol)和氯化銠(Ⅲ)triflate(0.79g，3.0mmol)。
產率2.7g黃色固體(82.3%按重量計算)熔點265°～270℃(分解)分析(按重量計%)理論值(+1.5水)C55.71 H4.59 Cl9.49實驗值C55.67 H4.54 Cl9.04實例12具有式18的雙-[1-二苯膦基-2-二苯胂乙烷]二氯化銠(Ⅲ)高氯酸鹽。
溶在5ml水中的高氯酸鈉-水合物(0.7g，5mmol)伴隨攪拌滴加到實例11命名產物(1.0g，0.914mmol)的沸騰溶液中，費時10分鐘，例11的命名產物溶在100ml乙醇中。得到的懸浮液在+5℃保存過夜;然後濾出產物，用水完全洗滌，然後用乙醇和乙醚洗，然後在真空乾燥。
產量0.72g暗黃色固體(67.9%按重量計)熔點＞310℃(分解)分析(按重量計%)理論值(+1水)C53.11 H4.29 Cl9.04 O6.80實驗值C52.90 H4.42 Cl8.57 O6.42實例13具有式13的雙-[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]高氯酸銥(Ⅰ)。
Diphos(1.26g，3.16mmol)加到溶在10ml苯中的(順，順-1，5-環辛二烯)氯化銥(Ⅰ)二聚物(0.506g，0.754mmol)的溶液中。得到的懸浮液在沸騰溫度攪拌3小時。冷卻到室溫後，懸浮液在+60℃保存過夜。然後濾出桔色固體，用苯洗滌，然後溶解在30ml乙醇中。加入高氯酸鈉，水合物(0.96g，6.838mmol)，得到的懸浮液在室溫攪拌3小時然後在-20℃保存過夜。濾出產物，用乙醇和水洗滌，用二氯甲烷/乙醚重結晶，然後在100℃真空乾燥。
產量1.12g桔色固體(68.7%按重量計)熔點215°～220℃分析(按重量計%)理論值C57.37 H4.41 Cl3.26 O5.88
實驗值C57.50 H4.73 Cl3.28 O6.09實例14具有式22的雙-[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]過氧化基高氯酸銥(Ⅲ)。
溶在25ml二氯甲烷中例13命名的產物溶液(2.44g，2.2468mmol)在空氣中巨烈攪拌1小時，然後加入75ml乙醇，然後得到的溶液緩慢蒸發到10ml，濾出沉澱的產物，用乙醇洗滌，在80℃真空乾燥。
產量1.9g淺-桔色固體(75.7%按重量計)熔點230°～235℃(分解)分析(按重量計%)理論值C55.73 H4.29 Cl3.17 O8.57 P11.83實驗值C55.79 H4.26 Cl3.16 O8.84 P10.97實例15具有式5的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鎳(Ⅱ)二硝酸鹽。
將Diphos(4.0g，10.05mmol)加到硝酸鎳(Ⅱ)六水合物(1.45g，4.99mmol)溶液中，硝酸鎳(Ⅱ)六水合物溶在50ml乙醇中。得到的懸浮液在室溫攪拌1小時，接著在沸騰溫度攪拌0.5小時。然後將水加到沸騰的懸浮液直到大多數固體溶解，然後溶液熱過濾，再後冷卻到-20℃。濾出沉澱的產物，然後用乙醚洗滌，用水合乙醇重結晶兩次，在90℃真空乾燥。
產量1.0g桔色固體(20.5%按重量計)熔點217°～230℃分析(按重量計%)理論值C63.76 H4.91 N2.91實驗值C63.33 H5.03 N2.79實例16具有式19的雙-[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]高氯酸鎳(Ⅱ)。
將溶在20ml丙酮中的高氯酸鎳(Ⅱ)六水合物(0.731g，2mmol)溶液伴隨攪拌滴加到溶在40ml丙酮中的diphos(1.633g，4.1mmol)懸浮液中，費時30分鐘。得到的懸浮液在室溫攪拌3.5小時。然後濾出產物，用丙酮洗滌產物，然後在真空乾燥產物。
產量1.87g黃色固體(88.6%按重量計)熔點248℃分析結果(重量百分比)理論值C59.23 H4.59 Cl6.73實驗值C59.22 H4.74 Cl6.47實例17具有式2的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]二氯化鈀(Ⅱ)。
溶在25ml苯中的diphos(1.83g，4.6mmol)和雙(乙腈)二氯化鈀(Ⅱ)(1.17g，4.51mmol)的懸浮液在沸騰溫度攪拌3小時。冷卻後，蒸發懸浮液，然後殘渣用二甲基甲醯胺;乙醚重結晶。然後將重結晶產物在80℃溶在二甲基甲醯胺。然後加入diphos(1.63g，4.095mmol)。將此混合物在室溫攪拌1小時後，加入乙醚，然後濾出沉澱，用乙醚洗滌，然後用二甲基甲醯胺重結晶。
產量2.06g白色固體(47%重量百分比)熔點283°～300℃分析結果(重量百分比)理論值C64.06 H4.96 Cl7.27實驗值C63.7 H5.0 Cl6.91實例18具有式11的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]二碘化鈀(Ⅱ)。
溶在25ml乙醇和5ml水混合物中的例17中命名的產物(1.46g，1.5mmol)溶液伴隨攪拌滴加到溶在20ml水中的碘化鈉(7.495g，50mmol)溶液中，費時10分鐘。得到懸浮液在室溫攪拌1小時，然後濾出產物，用水洗滌，然後在300ml水∶乙醇(1∶1)中沸騰0.5小時;冷卻後，懸浮液在+3℃保存過夜;濾出產物，用水、乙醇和乙醚洗滌，在100℃真空乾燥。
產量1.22g淺黃色固體(70.5%按重量計)熔點281.5°～284.5℃分析結果(重量%)理論值C53.97 H4.15 I21.95
實驗值C53.32 H4.21 I21.29實例19具有式12的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]二高氯酸鈀(Ⅱ)。
將溶在25ml水中的高氯酸(1.44g，10mmol)溶液伴隨攪拌滴加到溶在20ml乙醇和5ml水混合物中例17中命名的產物(0.97g，1mmol)溶液中，費時10分鐘。得到的懸浮液在室溫攪拌2小時。然後濾出產物，用水洗滌，在100℃真空乾燥。
產量0.83g白黃色固體(75重量%)熔點328°～333℃(分解)分析結果(重量%)理論值(+1水)C55.75 H4.47 Cl6.33實驗值C55.5 H4.7 Cl6.3實例20具有式3的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]二硝酸鈀(Ⅱ)。
溶在5ml水中的硝酸鉀(1.26g，2.59mmol)溶液伴隨攪拌滴加到溶在50ml溫水中例17命名產物的(1.26g，2.59mmol)的溶液中，時間大約2分鐘。得到的懸浮液在室溫攪拌2小時。然後濾出產物，用水洗滌，在100℃真空乾燥。
產量0.75g白色固體(59.5重量%)熔點270°～280℃(分解)
分析結果(重量%)理論值C60.80 H4.68 N2.73 O9.35實驗值C60.56 H4.57 N2.47 O9.11實例21具有式7的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]溴化鈀(Ⅱ)。
Diphos(2.0g，5.025mmol)和溶在50ml乙醇的氯化鈀(Ⅱ)(0.455g，2.566mmol)在回流下沸騰10分鐘。然後得到的溶液冷卻，然後用15分鐘伴隨攪拌滴加過量水合的溴化鈉。得到的懸浮液在室溫攪拌1小時，然後濾出產物，用水洗滌產物，然後用水合乙醇重結晶，在真空乾燥產物。
產量1.30g非常淺黃色固體(48.2重量%)熔點大約240℃(分解)分析結果(重量%)理論值C58.26 H4.61 Br14.91實驗值C58.32 H4.75 Br14.61實例22具有式6的雙[順-1，2-雙[二苯膦基)乙烷]二氯化鈀(Ⅱ)。
Dppen(1.584g，4mmol)和溶在50ml乙醇的氯化鈀(Ⅱ)(0.3546g，2mmol)在回流下沸騰0.5小時，得到的幾乎清亮的溶液過夜，然後將溶液體積減少到15ml。此溶液在-20℃保存過夜，然後濾出結晶的產物，用乙醇和乙醚洗滌產物，在90℃真空乾燥產物。
產量0.65g奶油色固體(33.7重量%)熔點＞320℃(分解)分析結果(重量%)理論值(+2水)C62.07 H4.78 Cl7.05實驗值C62.43 H4.73 Cl7.05實例23進行體外細胞毒性研究的化合物根據它們的溶解度溶解或懸浮在0.9%氯化鈉溶液中。有時用5%葡萄糖水溶液或10%DMSO0.9%氯化鈉溶液。用於體內治療的化合物通過加入少量Tween80溶解或懸浮在水中製備。
權利要求
1.製備下式藥物活性化合物的方法，
其中D=胂，陰離子=高氯酸根，M=Rh(Ⅲ)，其特徵在於在乙醇中，將1-苯膦基-2-二苯胂基乙烷與氯化銠(Ⅲ)三水合物於沸騰溫度下反應，然後往其中加入高氯酸鈉-水合物。
全文摘要
本發明涉及製備下式化合物的方法，式中各基團定義及該方法詳細描述見說明書。
文檔編號C07F15/00GK1067430SQ92104058
公開日1992年12月30日 申請日期1992年5月28日 優先權日1985年10月25日
發明者蒂默爾·克拉斯, 米尼馬·哈曼·安尼, 舒裡格·約翰·埃伯哈德 申請人:荷蘭應用科學研究組織