一種高純度阿洛西林鈉及其粉針生產方法
2023-07-03 04:29:06 1
專利名稱：：一種高純度阿洛西林鈉及其粉針生產方法
技術領域：
：本發明涉及一種連續中壓柱層析製備高純度阿洛西林鈉的方法，還涉及一種由所述方法製備的高純度阿洛西林鈉製備阿洛西林鈉粉針劑及其製備方法，屬於醫藥
技術領域：
。技術背景阿洛西林為青黴素類抗生素，對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等鏈球菌屬、不產青黴素酶葡萄球菌、糞腸球菌等需氧革蘭陽性球菌，大腸埃希菌、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等需氧革蘭陰性菌的不產P內醯胺酶菌株及幽門螺桿菌具有良好的抗菌活性。阿洛西林通過抑制細菌細胞壁合成而發揮殺菌作用，可使細菌迅速成為球狀體而溶解、破裂。阿洛西林適用於敏感菌(不產e內醯胺酶菌株)所致下列感染中病情較重需要住院治療或不能口服的患者。i.溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌或流感嗜血桿菌所致中耳炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染。2.大腸埃希菌、奇異變形桿菌或糞腸球菌所致的泌尿生殖道感染。3.溶血鏈球菌、葡萄球菌或大腸埃希菌所致的皮膚軟組織感染。4.溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌或流感嗜血桿菌所致急性支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染。5.本品尚可用於治療傷寒及鉤端螺旋體病。注射用阿洛西林鈉粉針劑已廣泛應用於臨床，是目前應用最廣泛的抗生素藥物，其製劑都是由阿洛西林鈉原料無菌分裝製得。大多數阿洛西林鈉原料存在純度不高，溶解後澄明度差，水溶液中穩定性差的問題，這也是所有抗生素類藥物的共性問題。
發明內容本發明的目的在於提供一種製備高純度阿洛西林鈉的方法，同時還提供一種製備阿洛西林鈉粉針劑的方法。本發明方法得到的產品純度顯著提高，產品穩定性顯著提高。為實現上述發明目的，本發明技術方案如下本發明提供一種製備高純度阿洛西林鈉的方法，其特徵在於包括如下步驟(l)阿洛西林鈉粗品溶液在酸性條件下轉化成阿洛西林酸；(2)用有機溶劑萃取步驟(l)得到阿洛西林酸粗品；(3)以氧化鋁作為層析柱的填料，以烴溶劑和含氯溶劑的混合液為洗脫劑，對步驟(2)所得阿洛西林酸粗品進行層析分離，收集阿洛西林酸含量不低於70%的流分；(4)步驟(3)所得的阿洛西林酸流份，除去溶劑後加低級烷基醇溶劑溶解，加鹼至析出沉澱；(5)步驟(4)所得沉澱用低級垸基醇溶劑重結晶，得到高純度阿洛西林鈉。上述所述的製備高純度阿洛西林鈉的方法，其特徵在於包括如下步驟(1)阿洛西林鈉粗品用純化水溶解，加入pH調節劑將溶液pH值調至酸性；(2)用有機溶劑進行萃取，分離有機相，將有機相用乾燥劑乾燥後減壓回收至幹，得上柱品；(3)以氧化鋁作為中壓層析柱的填料，以烴溶劑和含氯溶劑的混合液為洗脫劑，上柱品用洗脫劑溶解後進液，洗脫後的流分分段收集，收集和合併阿洛西林酸含量不低於80%(更優選不低於90%)的流分；(4)步驟(3)所得的流份減壓濃縮後加乙醇溶解，加鹼鹼化後析出沉澱；(5)步驟(4)所得沉澱用乙醇重結晶，結晶物經冷凍乾燥得到高純度阿洛西林鈉。本發明還提供一種製備阿洛西林鈉粉針劑的方法，其特徵在於包括如下步驟(l)阿洛西林鈉粗品溶液在酸性條件下轉化成阿洛西林酸；(2)用有機溶劑萃取步驟(l)得到阿洛西林酸粗品；(3)以氧化鋁作為層析柱的填料，以烴溶劑和含氯溶劑的混合液為洗脫劑，對步驟(2)所得阿洛西林酸粗品進行層析分離，收集阿洛西林酸含量不低於70%的流分；(4)步驟(3)所得的阿洛西林酸流份，除去溶劑後加低級烷基醇溶劑溶解，加鹼至析出沉澱；(5)步驟(4)所得沉澱用低級烷基醇溶劑重結晶，得到高純度阿洛西林鈉；(6)步驟(5)所得阿洛西林鈉粉碎後，進行無菌分裝，製得阿洛西林鈉粉針劑。上述所述的製備阿洛西林鈉粉針劑的方法，其特徵在於包括如下步驟(1)阿洛西林鈉粗品用純化水溶解，加入pH調節劑將溶液pH值調至酸性；(2)用有機溶劑進行萃取，分離有機相，將有機相用乾燥劑乾燥後減壓回收至幹，得上柱品；(3)以氧化鋁作為中壓層析柱的填料，以烴溶劑和含氯溶劑的混合液為洗脫劑，上柱品用洗脫劑溶解後進液，洗脫後的流分分段收集，收集和合併阿洛西林酸含量不低於80%(更優選不低於90%)的流分；(4)步驟(3)所得的流份減壓濃縮後加乙醇溶解，加鹼鹼化後析出沉澱；(5)步驟(4)所得沉澱用乙醇重結晶，結晶物經冷凍乾燥得到高純度阿洛西林鈉；(6)步驟(5)所得阿洛西林鈉粉碎後，進行無菌分裝，製得阿洛西林鈉粉針劑。其中，本發明上述所述的方法，其特徵在於步驟(l)中溶液pH為1-6，優選2-4。其中，上述所述的方法，其特徵在於步驟(2)萃取所用的有機溶劑為含氯溶劑，優選氯仿、一氯甲垸、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯和甲叉二氯中的一種或兩種以上。其中，上述所述的方法，其特徵在於步驟(3)所述的層析柱柱長20-500cm，優選30-350cm;柱直徑5-100cm，優選5-50cm;氧化鋁顆粒為50-800目，優選100-400目；柱壓為0.1-5Mpa;上柱樣品量與柱中氧化鋁量的重量比為1:(10200)，優選l:(15100)。其中，上述所述的方法，其特徵在於步驟(3)的洗脫劑中所述烴溶劑選自戊垸、己垸、庚烷、辛垸、壬烷、癸垸、環戊烷、環己垸、環庚烷、環辛烷、環壬垸、環癸烷、l-己烯、l-庚烯、l-辛烯、l-壬烯、l-癸烯、l-己炔、1-庚炔、l-辛炔、l-壬炔、l-癸炔、石油醚和6號溶劑油中的一種或兩種以上；所述含氯溶劑選自氯仿、一氯甲垸、二氯甲烷、三氯甲垸、1,2-二氯乙垸、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯和甲叉二氯中的一種或兩種以上；所述洗脫劑中烴溶劑與含氯溶劑的體積比為1:(210)，優選為l:(47)。其中，上述所述的方法，其特徵在於步驟(4)所用的鹼為鹼金屬或者鹼土金屬的氧化物、氫氧化物、碳酸鹽或者碳酸氫鹽；優選為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或者碳酸氫鉀；鹼化後溶液pH為8-13，優選9-11。本發明上述所述的方法，其特徵在於步驟(6)中阿洛西林鈉粉碎至60-100目篩，然後在無菌室內IOO級條件下分裝，製得阿洛西林鈉粉針劑。製備本發明所用的中壓氧化鋁填充柱可用幹法裝柱，也可以採用溼法裝柱，不論採用哪種裝柱方法，均可得到良好的分離效果。中壓氧化鋁填充柱的分離原理為凝膠過濾，即分子篩，因此所述填充柱需具備一定的長度，以達到滿意的分離效果；但是填充柱越長樣品通過填充柱的時間越長，雖然也能達到製備高純度阿洛西林的目的，但會因分離時間長而增加生產成本，因此需要選擇適宜的柱長，這可通過試驗來確定。在本發明中，作為優選，所述的中壓氧化鋁填充柱的柱長為20-500cm，進一步優選為30-350cm。層析柱直徑對純化效果沒有影響，增加層析柱直徑可以增加處理量，但會增加佔地面積。因此選擇層析柱的直徑只需考慮生產任務以及生產車間實際空間大小即可。在本發明中，作為優選，所述的中壓氧化鋁填充柱的直徑為5-100cm，進一步優選為5-50cm。填充柱的柱壓是為了確保一定的純化速度，同時要與填料氧化鋁的強度相匹配，在本發明中，作為優選，柱壓為0.1-5MPa，氧化鋁顆粒為50-800目，作為進一步優選，氧化鋁顆粒為100-400目。實現本發明的關鍵之一在於要將阿洛西林鈉轉變成阿洛西林酸，在此基礎上再用有機溶劑對阿洛西林酸進行萃取。阿洛西林鈉需要在酸性環境下才能轉變成阿洛西林酸，因此將阿洛西林鈉粗品用純化水溶解用，需要向溶液中加入pH調節劑將溶液pH值調至酸性。本發明對所述pH調節劑並沒有限制，只要達到調節pH的目的即可，所述pH調節劑可以選用鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、乙醯水楊酸中的一種或幾種，優選單獨使用鹽酸。只要在酸性條件下(pH小於7)，阿洛西林鈉即可轉變成阿洛西林酸，作為優選，經pH調節劑調節後，溶液pH為l-6，進一步優選為2-4。在步驟(2)中，萃取阿洛西林酸所用的有機溶劑選擇範圍十分廣泛，可以為烴類溶劑、滷代烴溶劑、醇類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、脂類溶劑、酚類溶劑。作為優選，所述有機溶劑為含氯溶劑，進一步優選為氯仿、一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙垸、三氯乙烯、四氯乙烯和甲叉二氯中的一種或幾種。萃取結束後，將有機相與水相分離，為了將有機相中殘存的水分除去，需用乾燥劑將有機相中的水分除去，所用乾燥劑並無特別要求，只要達到去除水分的目的即可。在本發明中，作為優選，所用的乾燥劑為無水氯化鈣、無水硫酸鎂、無水硫酸銅、氧化鈣、氧化鋇、活性氧化鋁、無水硫酸鈉、硫酸鈣、變色矽膠、分子篩、固體燒鹼、石灰和鹼石灰中的一種或幾種，進一步優選使用無水硫酸鈉。對乾燥後的有機相可以進行減壓以回收有機溶劑，所回收的溶劑可繼續用於萃取。將有機相中的有機溶劑全部減壓回收後，即可得到乾燥的上柱品。在本發明的柱層析過程中，以烴溶劑和含氯溶劑的混合液為洗脫劑。所述洗脫劑中所述烴溶劑為戊烷、己烷、庚垸、辛垸、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚垸、環辛烷、環壬烷、環癸垸、l-己烯、l-庚烯、l-辛烯、1-壬烯、l-癸烯、l-己炔、l-庚炔、l-辛炔、l-壬炔、l-癸炔、石油醚和6號溶劑油中的一種，所述含氯溶劑為氯仿、一氯甲烷、二氯甲垸、三氯甲烷、1,2-二氯乙垸、三氯乙垸、三氯乙烯、四氯乙烯和甲叉二氯中的一種。所述洗脫劑對烴溶劑和含氯溶劑的用量比沒有限制，只要是烴溶劑和含氯溶劑的混合溶液即可。作為優選，所述洗脫劑中烴溶劑與含氯溶劑的質量比為1:2-10，進一步優選烴溶劑與含氯溶劑的質量比為1:4-7。應根據所用層析柱的處理量來確定每次上柱所加入的上柱品的質量。層析柱的處理量是由層析柱中氧化鋁的質量決定的，氧化鋁的質量越大，層析柱的處理量越大。在本發明中，作為優選，每次上柱所用上柱品與層析柱中氧化鋁的質量比為1:10-200，進一步優選上柱品與氧化鋁的質量比為1:15-100。將步驟(2)所得的上柱品用洗脫劑溶解，洗脫劑的用量只要滿足將上柱品完全溶解即可，待上柱品全部溶解後，進液到層析柱中，可以使用柱塞式溶劑泵進液，也可以使用其他方式進液，然後向層析柱中加入洗脫劑，洗脫後的流分分段收集，不同段的流分中阿洛西林的含量不同，為了獲得高純度的阿洛西林鈉(純度大於等於99.5%)，需將阿洛西林酸含量大於等於70%的流分合併，作為優選，可以將阿洛西林酸含量大於等於80%、進一步地優選將阿洛西林酸含量大於等於90%的流分合併，這樣最終獲得的阿洛西林鈉的純度可大於等於99.8%。阿洛西林酸含量小於70%的流分減壓回收洗脫劑後得到的濃縮物可以作為下次柱層析的原料。對合併後的流分進行減壓濃縮，可得到濃縮物，同時經減壓回收的洗脫劑經薄層層析校正後可重複使用。洗脫劑的薄層層析校正是將回收的洗脫劑作為薄層展開劑，將阿洛西林酸對照品點於薄層層析板上展開，根據展開的Rf值，添加烴溶劑或含氯溶劑使與原始配比的Rf值相近。將減壓濃縮後所得的濃縮物用乙醇溶解，溶解後加鹼進行鹼化，鹼化後即析出沉澱。所用鹼可為鹼金屬或者鹼土金屬的氧化物、氫氧化物、碳酸鹽或者碳酸氫鹽；優選為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或者碳酸氫鉀；更加優選使用氫氧化鈉，既可以使用氫氧化鈉固體，也可以使用氫氧化鈉溶液，作為進一步優選，使用5%-20%的氫氧化鈉溶液進行鹼化。溶液經鹼化後，pH變為鹼性(大於7)即可，作為優選，鹼化後溶液pH為8-13，作為進一步優選，鹼化後溶液pH為9-11。過濾，將析出的沉澱從液體中分離，用乙醇對沉澱進行重結晶，重結晶後的母液減壓回收乙醇後可作為柱層析原料再次純化。重結晶為本領域常用技術手段，具體實施步驟為向沉澱中加入乙醇回流溶解，冷卻析晶，結晶物再用乙醇重結晶1次。重結晶後所得的結晶物經冷凍乾燥即得高純度阿洛西林鈉，所得阿洛西林鈉的純度大於等於99.5%。作為優選，溶解濃縮物和重結晶所用乙醇為質量百分比大於等於90%的乙醇。經層析純化後的氧化鋁層析柱經再生和平衡後可以重複使用。其中含氯溶劑為再生劑對所述氧化鋁層析柱進行再生，烴溶劑為平衡劑對所述氧化鋁層析柱進行平衡；再生劑的用量為l-10倍柱體積，平衡劑用量為5-20倍柱體積。經上述處理的氧化鋁層析柱可直接使用。採用上述方法製備的高純度阿洛西林鈉可作為製備阿洛西林鈉粉針劑的原料。所述阿洛西林鈉粉針劑的製備工藝為本領域常用技術，將得到的阿洛西林鈉過50-200目篩粉碎，優選過60-100目篩，然後在無菌室內百級條件下分裝即得阿洛西林鈉粉針劑。對各實施例所製備的高純度阿洛西林鈉粉針劑進行質量檢測，並同時進行高溫40°C、相對溼度75%±5%條件下加速試驗6個月和溫度25°C、相對溼度60%±10%條件下長期試驗18個月的考察，所得數據如表1-3所示表l0天質量檢測結果tableseeoriginaldocumentpage9表2高溫40'C、相對溼度75%±5%條件下加速試驗6個月tableseeoriginaldocumentpage9實施例7白色粉末6.8符合規定0.35101.2實施例8白色粉末6.7符合規定0,40100.6實施例9白色粉末6.7符合規定0.3499.8實施例10白色粉末6.8符合規定0.40100.1實施例6白色粉末6.8符合規定0.3899.6實施例7白色粉末6.7符合規定0.36101.32月實施例8白色粉末，/符合規定0.41100.6實施例9白色粉末6.6符合規定0.3599.7實施例10白色粉末6.8符合規定0.40100.0實施例6白色粉末6.9符合規定0.3899.5實施例7白色粉末6.7符合規定0.37101.13月實施例8白色粉末6.7符合規定0.41100.5實施例9白色粉末6.5符合規定0.3599.5實施例10白色粉末6.8符合規定0.4299.9實施例6白色粉末7.0符合規定0.3999.4實施例7白色粉末6.9符合規定0.39101.26月實施例8白色粉末6.6符合規定0.42100.4實施例9白色粉末6.5符合規定0.3799.4實施例10白色粉末6.8符合規定0.4499.7表3溫度25。C、相對溼度60%±10%條件下長期試驗18個月時間樣品性狀酸度澄明度有關物質(％)含量(％)實施例6白色粉末7.0符合規定0.3899.5實施例7白色粉末6.9符合規定0.34101.33月實施例8白色粉末6.7符合規定0.41100.8實施例9白色粉末6.7符合規定0.34100.0實施例10白色粉末6.9符合規定0.3999.96月實施例6白色粉末7.0符合規定0.3999.4實施例7白色粉末6.8符合規定0.35101.2實施例8白色粉末6.8符合規定0.41100.6實施例9白色粉末6.6符合規定0.3599.8實施例10白色粉末6.8符合規定0.40跳l實施例6白色粉末6.9符合規定0.4199.3實施例7白色粉末6.8符合規定0.36101.1實施例8白色粉末6.7符合規定0.43100.4實施例9白色粉末6.6符合規定0.3799.7實施例10白色粉末6.8符合規定0.42100.0實施例6白色粉末6.9符合規定0.4199.2實施例7白色粉末6.7符合規定0.37101.1實施例8白色粉末6.7符合規定0.43纖3實施例9白色粉末6.6符合規定0.3899.5實施例10白色粉末6.7符合規定0.4299.8實施例6白色粉末6.8符合規定0.4299.1實施例7白色粉末6.8符合規定0.38101.0實施例8白色粉末6.6符合規定0.45100.1實施例9白色粉末6.6符合規定0.4099.3實施例10白色粉末6.7符合規定0.4499.7由以上數據結果可以看出，本發明製得的樣品質量符合標準要求，而且加速6月和長期18月後各項質量指標無明顯變化，均符合質量標準，有效地說明了本發明的製備的樣品良好的質量穩定性。與現有技術相比，本發明所提供的連續中壓柱層析製備高純度阿洛西林鈉的方法有下述優點1.所得阿洛西林鈉純度高，其純度大於等於99.5%。2.純化過程無汙染、成本低，所有溶劑均可回收使用，便於工業連續化生產。3.去除了很多水不溶性雜質，提高了阿洛西林鈉在水中的溶解性，同時提高其水溶液的穩定性。4.氧化鋁層析柱可重複使用，使用次數達20次以上，降低了生產成本。由所述方法製備的阿洛西林鈉製備的阿洛西林鈉粉針劑克服了由原料純度不高引起的溶解後澄明度差和水溶液穩定性差等缺陷。所述阿洛西林鈉粉針劑溶解後的澄明度和其水溶液穩定性均達到臨床用藥的要求。具體實施例方式實施例1:500g阿洛西林鈉粗品攪拌溶解於2L純化水中，加入鹽酸調節pH至1，用6L二氯甲垸分3次萃取，萃取液流過無水硫酸鈉柱脫水，然後減壓濃縮至幹。將活度為II級的50目氧化鋁5kg用正己烷混懸後，驅除氣泡，均勻加入到有效柱長20cm，內徑5cm的玻璃層析柱中，上述濃縮至幹的阿洛西林鈉粗品加入600ml洗脫劑(正己烷與二氯甲垸質量比為l:99)溶解，濾除不溶物後用柱塞式溶劑泵上於柱頭，然後泵入洗脫劑(正己烷與二氯甲垸質量比為l:99)洗脫，柱壓為0.1MPa，分段收集流分，TLC和HPLC檢測，合併阿洛西林酸含量大於等於80%的流出液，減壓回收洗脫劑後得濃縮物422g，加入95%乙醇500ml溶解，加入5%氫氧化鈉調節pH至7.1，沉澱過濾，加入95%乙醇9000ml回流溶解，冷卻析晶，結晶物再用乙醇重結晶1次，減壓過濾，冷凍乾燥，得阿洛西林鈉純品403g，純度99.5%，收率為80.6%。母液減壓回收溶劑後得濃縮物作為下次柱層析的原料，阿洛西林酸含量小於80%的流出液減壓回收洗脫劑後得濃縮物也作為下次柱層析的原料，回收的洗脫劑經薄層層析校正後下次重複使用，洗脫後的氧化鋁柱泵入40L二氯甲烷再生，然後再泵入60L正己烷平衡，平衡後的氧化鋁柱下次可直接使用。實施例2:500g阿洛西林鈉粗品攪拌溶解於2L純化水中，加入硫酸調節pH至6，用8L正丁醇萃取，萃取液流過無水硫酸鎂柱脫水，然後減壓濃縮至幹。將活度為II級的800目氧化鋁100kg用正己烷混懸後，驅除氣泡，均勻加入到有效柱長2000cm，內徑100cm的玻璃層析柱中，上述濃縮至幹的阿洛西林鈉粗品加入700ml洗脫劑(環庚垸與三氯甲垸質量比為IOO:I)溶解，濾除不溶物後用柱塞式溶劑泵上於柱頭，然後泵入洗脫劑(環庚垸與三氯甲垸質量比為100:1)洗脫，柱壓為5MPa，分段收集流分，TLC和HPLC檢測，合併阿洛西林酸含量大於等於85%的流出液，減壓回收洗脫劑後得濃縮物408g，加入98%乙醇500ml溶解，加入20%氫氧化鈉調節pH至13，沉澱過濾，加入98%乙醇9000ml回流溶解，冷卻析晶，結晶物再用乙醇重結晶1次，減壓過濾，冷凍乾燥，得阿洛西林鈉純品397g，純度99.7%，收率為79.4%。母液減壓回收溶劑後得濃縮物作為下次柱層析的原料，阿洛西林酸含量小於85%的流出液減壓回收洗脫劑後得濃縮物也作為下次柱層析的原料，回收的洗脫劑經薄層層析校正後下次重複使用，洗脫後的氧化鋁柱泵入800L二氯甲烷再生，然後再泵入1200L正己烷平衡，平衡後的氧化鋁柱下次可直接使用。實施例3500g阿洛西林鈉粗品攪拌溶解於2L純化水中，加入磷酸調節pH至2，用7L環辛垸萃取，萃取液流過無水氯化鈣柱脫水，然後減壓濃縮至幹。將活度為II級的100目氧化鋁7.5kg用正己烷混懸後，驅除氣泡，均勻加入到有效柱長30cm，內徑10cm的玻璃層析柱中，上述濃縮至幹的阿洛西林鈉粗品加入650ml洗脫劑(l-壬烯與1,2-二氯乙垸質量比為l:4)溶解，濾除不溶物後用柱塞式溶劑泵上於柱頭，然後泵入洗脫劑(l-壬烯與1,2-二氯乙烷質量比為1:4)洗脫，柱壓為2.5MPa，分段收集流分，TLC和HPLC檢測，合併阿洛西林酸含量大於等於90%的流出液，減壓回收洗脫劑後得濃縮物362g，加入無水乙醇500ml溶解，加入10M氫氧化鈉調節pH至9，沉澱過濾，加入無水乙醇9000ml回流溶解，冷卻析晶，結晶物再用乙醇重結晶1次，減壓過濾，冷凍乾燥，得阿洛西林鈉純品353g，純度99.8%，收率為70.6%。母液減壓回收溶劑後得濃縮物作為下次柱層析的原料，阿洛西林酸含量小於90%的流出液減壓回收洗脫劑後得濃縮物也作為下次柱層析的原料，回收的洗脫劑經薄層層析校正後下次重複使用，洗脫後的氧化鋁柱泵入60L二氯甲烷再生，然後再泵入90L正己垸平衡，平衡後的氧化鋁柱下次可直接使用。實施例4:500g阿洛西林鈉粗品攪拌溶解於2L純化水中，加入硝酸和磷酸調節pH至4，用7Ll,2-二氯乙烷萃取，萃取液流過氧化鈣和硫酸鈣柱脫水，然後減壓濃縮至幹。將活度為II級的400目氧化鋁50kg用正己垸混懸後，驅除氣泡，均勻加入到有效柱長350cm，內徑50cm的玻璃層析柱中，上述濃縮至幹的阿洛西林鈉粗品加入600ml洗脫劑(正辛垸與三氯乙烷質量比為l:7)溶解，濾除不溶物後用柱塞式溶劑泵上於柱頭，然後泵入洗脫劑(正辛烷與三氯乙烷質量比為l:7)洗脫，柱壓為3.0MPa，分段收集流分，TLC和HPLC檢觀ij，合併阿洛西林酸含量大於等於80%的流出液，減壓回收洗脫劑後得濃縮物419g，加入無水乙醇500ml溶解，加入15%氫氧化鈉調節pH至11，沉澱過濾，加入無水乙醇9000ml回流溶解，冷卻析晶，結晶物再用乙醇重結晶1次，減壓過濾，冷凍乾燥，得阿洛西林鈉純品401g，純度99.5%，收率為80.2%。母液減壓回收溶劑後得濃縮物作為下次柱層析的原料，阿洛西林酸含量小於80%的流出液減壓回收洗脫劑後得濃縮物也作為下次柱層析的原料，回收的洗脫劑經薄層層析校正後下次重複使用，洗脫後的氧化鋁柱泵入400L二氯甲烷再生，然後再泵入600L正己烷平衡，平衡後的氧化鋁柱下次可直接使用。實施例5:500g阿洛西林鈉粗品攪拌溶解於2L純化水中，加入鹽酸調節pH至3，用7L乙醚萃取，萃取液流過無水硫酸鈉柱脫水，然後減壓濃縮至幹。將活度為II級的300目氧化鋁25kg用正己垸混懸後，驅除氣泡，均勻加入到有效柱長300cm，內徑40cm的玻璃層析柱中，上述濃縮至幹的阿洛西林鈉粗品加入600ml洗脫劑(正辛烷與三氯乙垸質量比為l:5)溶解，濾除不溶物後用柱塞式溶劑泵上於柱頭，然後泵入洗脫劑(正辛烷與三氯乙烷質量比為l:5)洗脫，柱壓為4.0MPa，分段收集流分，TLC和HPLC檢領lJ，合併阿洛西林酸含量大於等於80%的流出液，減壓回收洗脫劑後得濃縮物421g，加入無水乙醇500ml溶解，加入8%氫氧化鈉調節pH至10，沉澱過濾，加入無水乙醇9000ml回流溶解，冷卻析晶，結晶物再用乙醇重結晶1次，減壓過濾，冷凍乾燥，得阿洛西林鈉純品405g，純度99.5%，收率為81.0%。母液減壓回收溶劑後得濃縮物作為下次柱層析的原料，阿洛西林酸含量小於80%的流出液減壓回收洗脫劑後得濃縮物也作為下次柱層析的原料，回收的洗脫劑經薄層層析校正後下次重複使用，洗脫後的氧化鋁柱泵入200L二氯甲垸再生，然後再泵入300L正己垸平衡，平衡後的氧化鋁柱下次可直接使用。實施例6:取300g實施例1所得純度為99.5%的阿洛西林鈉純品過50目篩粉碎，在無菌室內100級條件下分裝成阿洛西林鈉粉針劑，0.5g/支。實施例7:取300g實施例2所得純度為99.7%的阿洛西林鈉純品過200目篩粉碎，在無菌室內IOO級條件下分裝成阿洛西林鈉粉針劑，1.0g/支。實施例8:取300g實施例3所得純度為99.8%的阿洛西林鈉純品過60目篩粉碎，在無菌室內IOO級條件下分裝成阿洛西林鈉粉針劑，2.0g/支。實施例9:取300g實施例4所得純度為99.5%的阿洛西林鈉純品過100目篩粉碎，在無菌室內IOO級條件下分裝成阿洛西林鈉粉針劑，1.0g/支。實施例10:取300g實施例5所得純度為99.5%的阿洛西林鈉純品過80目篩粉碎，在無菌室內IOO級條件下分裝成阿洛西林鈉粉針劑，2.0g/支。己經根據優選實施例對本發明作了描述。應當理解的是前面的描述和實施例僅僅為了舉例說明本發明而已。在不偏離本發明的精神和範圍的前提下，本領域技術人員可以設計出本發明的多種替換方案和改進方案，其均應被理解為在本發明的保護範圍之內。權利要求1.一種製備高純度阿洛西林鈉的方法，其特徵在於包括如下步驟(1)阿洛西林鈉粗品溶液在酸性條件下轉化成阿洛西林酸；(2)用有機溶劑萃取步驟(1)得到阿洛西林酸粗品；(3)以氧化鋁作為層析柱的填料，以烴溶劑和含氯溶劑的混合液為洗脫劑，對步驟(2)所得阿洛西林酸粗品進行層析分離，收集阿洛西林酸含量不低於70％的流分；(4)步驟(3)所得的阿洛西林酸流份，除去溶劑後加低級烷基醇溶劑溶解，加鹼至析出沉澱；(5)步驟(4)所得沉澱用低級烷基醇溶劑重結晶，得到高純度阿洛西林鈉。2.根據權利要求1所述的製備高純度阿洛西林鈉的方法，其特徵在於包括如下步驟(l)阿洛西林鈉粗品用純化水溶解，加入pH調節劑將溶液pH值調至酸性；(2)用有機溶劑進行萃取，分離有機相，將有機相用乾燥劑乾燥後減壓回收至幹，得上柱品；(3)以氧化鋁作為中壓層析柱的填料，以烴溶劑和含氯溶劑的混合液為洗脫劑，上柱品用洗脫劑溶解後進液，洗脫後的流分分段收集，收集和合併阿洛西林酸含量不低於80%(更優選不低於卯％)的流分；(4)步驟(3)所得的流份減壓濃縮後加乙醇溶解，加鹼鹼化後析出沉澱；(5)步驟(4)所得沉澱用乙醇重結晶，結晶物經冷凍乾燥得到高純度阿洛西林鈉。3.—種製備阿洛西林鈉粉針劑的方法，其特徵在於包括如下步驟(l)阿洛西林鈉粗品溶液在酸性條件下轉化成阿洛西林酸；(2)用有機溶劑萃取步驟(1)得到阿洛西林酸粗品；(3)以氧化鋁作為層析柱的填料，以烴溶劑和含氯溶劑的混合液為洗脫劑，對步驟(2)所得阿洛西林酸粗品進行層析分離，收集阿洛西林酸含量不低於70%的流分；(4)步驟(3)所得的阿洛西林酸流份，除去溶劑後加低級烷基醇溶劑溶解，加鹼至析出沉澱；(5)步驟(4)所得沉澱用低級垸基醇溶劑重結晶，得到高純度阿洛西林鈉；(6)步驟(5)所得阿洛西林鈉粉碎後，進行無菌分裝，製得阿洛西林鈉粉針劑。4.根據權利要求3所述的製備阿洛西林鈉粉針劑的方法，其特徵在於包括如下步驟(l)阿洛西林鈉粗品用純化水溶解，加入pH調節劑將溶液pH值調至酸性；(2)用有機溶劑進行萃取，分離有機相，將有機相用乾燥劑乾燥後減壓回收至幹，得上柱品；(3)以氧化鋁作為中壓層析柱的填料，以烴溶劑和含氯溶劑的混合液為洗脫劑，上柱品用洗脫劑溶解後進液，洗脫後的流分分段收集，收集和合併阿洛西林酸含量不低於80%(更優選不低於卯％)的流分；(4)步驟(3)所得的流份減壓濃縮後加乙醇溶解，加鹼鹼化後析出沉澱；(5)步驟(4)所得沉澱用乙醇重結晶，結晶物經冷凍乾燥得到高純度阿洛西林鈉；(6)步驟(5)所得阿洛西林鈉粉碎後，進行無菌分裝，製得阿洛西林鈉粉針劑。5.根據權利要求l一4所述的方法，其特徵在於步驟(l)中溶液pH為1-6，優選2-4。6.根據權利要求l一5所述的方法，其特徵在於步驟(2)萃取所用的有機溶劑為含氯溶劑，優選氯仿、一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙垸、三氯乙垸、三氯乙烯、四氯乙烯和甲叉二氯中的一種或兩種以上。7.根據權利要求l一6所述的方法，其特徵在於步驟(3)所述的層析柱柱長20-500cm，優選30-350cm;柱直徑5-100cm，優選5-50cm;氧化鋁顆粒為50-800目，優選100-400目；柱壓為0.1-5Mpa;上柱樣品量與柱中氧化鋁量的重量比為1:(10200)，優選l:(15100)。8.根據權利要求l一7所述的方法，其特徵在於步驟(3)的洗脫劑中所述烴溶劑選自戊垸、己垸、庚烷、辛烷、壬烷、癸垸、環戊垸、環己烷、環庚烷、環辛垸、環壬垸、環癸烷、l-己烯、l-庚烯、l-辛烯、l-壬烯、l-癸烯、l-己炔、1-庚炔、l-辛炔、l-壬炔、1_癸炔、石油醚和6號溶劑油中的一種或兩種以上；所述含氯溶劑選自氯仿、一氯甲垸、二氯甲垸、三氯甲垸、1,2-二氯乙垸、三氯乙垸、三氯乙烯、四氯乙烯和甲叉二氯中的一種或兩種以上；所述洗脫劑中烴溶劑與含氯溶劑的體積比為1:(210)，優選為1:(47)。9.根據權利要求l一8所述的方法，其特徵在於步驟(4)所用的鹼為鹼金屬或者鹼土金屬的氧化物、氫氧化物、碳酸鹽或者碳酸氫鹽；優選為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或者碳酸氫鉀；鹼化後溶液pH為8-13，優選9-11。10.根據權利要求1-9所述的方法，其特徵在於步驟(6)中阿洛西林鈉粉碎至60-100目篩，然後在無菌室內100級條件下分裝，製得阿洛西林鈉粉針劑。全文摘要本發明提供一種製備高純度阿洛西林鈉的方法，以及製備阿洛西林鈉粉針劑的方法。方法包括如下步驟(1)將阿洛西林鈉粗品用純化水溶解，加入pH調節劑將溶液pH值調至酸性；(2)用有機溶劑進行萃取，分離有機相，將有機相用乾燥劑乾燥後減壓回收至幹，得上柱品；(3)以氧化鋁作為中壓層析柱的填料，以烴溶劑和含氯溶劑的混合液為洗脫劑，上柱品用洗脫劑溶解後進液，洗脫後的流分分段收集；(4)合併阿洛西林酸含量大於等於80％的流分，減壓濃縮後加乙醇溶解，加鹼鹼化後析出沉澱；(5)沉澱用乙醇重結晶，結晶物經冷凍乾燥即得高純度阿洛西林鈉。文檔編號C07D499/00GK101265265SQ200810097539公開日2008年9月17日申請日期2008年5月12日優先權日2008年5月12日發明者民邱申請人:海南百那醫藥發展有限公司