作為煙醯胺抑制劑的方酸衍生物的製作方法

2023-06-03 10:30:46 3

專利名稱：作為煙醯胺抑制劑的方酸衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及方酸衍生物，特別是3，4- 二氨基-環丁 -3-烯-1，2- 二酮的衍生物， 所述衍生物適用於抑制酶煙醯胺轉磷酸核糖基酶(NAMPRT)，以及這類方酸衍生物的醫學用 途。
背景技術：
對酶煙醯胺轉磷酸核糖基酶(NAMPRT)的抑制導致對NF_kB的抑制，對NF_kB 的抑制是煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的細胞濃度降低的結果(Beauparlant等 (2007)AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,2007 0ct22_26 Abstract nr A82 ；禾口 Roulson 等(2007) AACR-NCI-EORTCInternational Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 2007 Oct 22-26 Abstract nr A81)。與正常的細胞相比，由於 DNA 修復、基 因組穩定和端粒維持需要的高ADP-核糖基化活性使它們對NAMPRT抑制更敏感，腫瘤細胞 NAMPRT的表達升高且具有高NAD轉換率。這也提供了將本發明的化合物與DNA損傷劑組合 用於將來的臨床試驗的原理。在

圖1中顯示了 NAD的生物合成途徑。NAMPRT涉及煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和NAD (P)的生物合成。NAD可以在哺 乳動物細胞中通過從色氨酸起始經由喹啉酸、從煙酸(尼克酸)起始或從煙醯胺(尼克醯 胺)起始的3種不同途徑合成。使用在肝腎和腦中發現的酶喹啉酸轉磷酸核糖基酶③，使喹啉酸與磷酸核糖基焦 磷酸酯反應以形成煙酸單核苷酸(dNAM)。使用廣泛分布於多種組織的酶煙酸轉磷酸核糖基酶②，使煙酸(尼克酸)與PRPP 反應以形成煙酸單核苷酸(dNAM)。使用也廣泛分布於多種組織的酶煙醯胺轉磷酸核糖基酶(NAMPRT)①，使煙醯胺 (尼克醯胺)與PRPP反應得到煙醯胺單核苷酸(NAM)。隨後將腺苷單磷酸酯加入至單核苷酸導致形成相應的二核苷酸煙酸單核苷酸和 煙醯胺單核苷酸與ATP反應以分別形成煙酸腺嘌呤二核苷酸(dNAD)和煙醯胺腺嘌呤二核 苷酸(NAD)。儘管兩個反應在不同途徑上發生，但它們由相同的酶NAD焦磷酸化酶④催化。需要另一個醯胺化步驟以將煙酸腺嘌呤二核苷酸(dNAD)轉化為煙醯胺嘌呤二 核苷酸(NAD)。催化該反應的酶是NAD合成酶⑤。NAD是煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽 (NAD(P))的直接前體。反應由NAD激酶催化。具體參見，例如，Cory J. G. Purine and pyrimidine nucleotide metabolism In :Textbook of Biochemistry and Clinical Correlations 3rd edition ed. Devlin, T, Wiley,Brisbane 1992，pp529_574。正常細胞通常可以將兩個前體煙酸和煙醯胺用於NAD(P)合成以及很多情況下還 利用色氨酸或其代謝物。因此，鼠類神經膠質細胞使用煙酸、煙醯胺和喹啉酸(Grant等人， (1998) J. Neurochem. 70 :1759-1763)。人淋巴細胞使用煙酸和煙醯胺(Carson等人(1987)J. Immunol. 138 :1904-1907 ；Berger 等人(1982)Exp. Cell Res. 137 ；79-88)。大鼠肝細胞 使用煙酸、煙醯胺和色氨酸(Yamada 等人(1983) Int. J. Vit. Nutr. Res. 53 :184-1291 ；Shin 等人(1995)Int.J. Vit. Nutr. Res. 65 :143-146 ；Dietrich(1971)Methods Enzymol. 18B ； 144-149)。人紅細胞使用煙酸和煙醯胺(Rocchigiani 等人(1991)Purine and pyrimidine metabolism in man VII Part B ed. Harkness等人Plenum Press New York pp337_3490)。 豚鼠的白細胞使用煙酸(Flechner 等人(1970), LifeScience 9:153-162)。NAD(P)涉及多種對細胞極其重要的生化反應並因此已被充分地研究。也已經研究 了 NAD(P)在腫瘤的發展和生長中的作用。已發現很多腫瘤細胞將煙醯胺用於細胞NAD(P) 的合成。在很多正常的細胞類型中組成可代替的前體的煙酸和色氨酸不能在腫瘤細胞中被 利用，或至少沒有以對於細胞存活充足的程度被利用。選擇性抑制僅僅在煙醯胺途徑(例 如NAMPRT)的酶構成選擇腫瘤特異性藥物的方法。這已經通過NAMPRT抑制劑AP0866舉例 說明。(參見 Hasmann 和 khemainda，Cancer Res 63(21) :7463-7442.)已知以特定方式取代的3，4- 二氨基-環丁 -3-烯-1，2- 二酮的多種衍生物具有 藥理學適用的性質。特別地，已知某些衍生物具有抗增殖活性。但是所有這些化合物與本 發明的化合物結構不類似。在下列公開文本中描述了包括3，4- 二氨基-環丁 -3-烯-1，2- 二酮結構部分的 化合物Use as potassium channel openers :J. Med. Chem. (2000)43:1187, J.Med. Chem(2000)43 :1203, WO 02/062761。Use as smooth muscle relaxants :W0 96/15103,WO 96/14300,WO 95/14005,US 5，532，245。Use as chemokine receptor binders :W0 02/083624。Use as integrin receptor binders WO 00/035864, US 6,420,396, WO 01/47867, WO 02/04426, WO 02/10136, WO 02/42264，US6, 677，360。Use as anticancer agents :W0 02/083624，EP 1674457A1。發明概述相信本發明的新化合物作用於酶煙醯胺轉磷酸核糖基酶(NAMPRT)，且NF-kB的下 遊抑制是煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的細胞濃度降低的結果。因此，本發明提供了根據權利要求1的通式(I)的化合物，以及這些化合物在藥物 中的應用，參照權利要求19、20、22和23。酶NAMPRT的抑制劑可以用於癌症的治療(W0 97/48696)、導致免疫抑制(W0 97/48397)、用於涉及血管發生的疾病的治療(W003/80054)、用於類風溼性關節炎或敗血症 性休克的治療(W008/025857)、用於局部缺血的預防和治療(PCT/EP2009/052572)或用於 糖尿病性腎病的預防和治療(Song等人[2008]AJP-Renal Physiology 295 F1485-F1494)。附圖概述圖1顯示NAD的生物合成途徑(從Biedermann E.等人，W000/50399)。發明詳述本發明的化合物本發明本質涉及用於抑制酶煙醯胺轉磷酸核糖基酶(NAMPRT)的特定的方酸衍生物。本發明涉及式(I)的化合物
權利要求
1.式(I)的化合物其中
2.根據權利要求1的化合物，其中B選自-O-和-NR6-，特別地B是-O-。
3.根據權利要求2的化合物，其中A是-S( = 0) 2-且B是-O-。
4.根據權利要求2的化合物，其中A是-C( = 0)-且B是-O-。
5.根據權利要求2-4任一項的化合物，其中D是單鍵。
6.根據權利要求1的化合物，其中B是單鍵。
7.根據權利要求6的化合物，其中A是-S(= 0)2_。
8.根據權利要求1的化合物，其中B是-C(= 0)-NR6-。
9.根據前述權利要求任一項的化合物，其中D選自單鍵、-O-、和-NR9。
10.根據前述權利要求任一項的化合物，其中R1是任選地取代的吡啶基。
11.根據前述權利要求任一項的化合物，其中P是O且R1是吡啶-4-基。
12.根據前述權利要求任一項的化合物，其中m是0-10的整數且η是0-10的整數，其 中m+n的和是1-12。
13.根據權利要求12的化合物，其中m是2-8的整數且η是O。
14.根據前述權利要求任一項的化合物，其中R2和R3中至少一個包括碳環、雜環或雜 芳環，或R2和R3與間隔的原子一同形成任選地取代的包含N的雜環或雜芳環。
15.根據權利要求14的化合物，其中R2和R3與間隔的原子一同形成任選地取代的包 含N、0的雜環或雜芳環。
16.根據前述權利要求任一項的化合物，其中R4選自氫、CV6-烷基和任選地取代的苄 基；且R4*是氫。
17.根據權利要求1的化合物，其中A 選自-C( = 0)-和-S( = 0)2-；B 是-0-；D選自單鍵、-0-、和-NR9，m是2-8的整數且η是0 ；R2選自氫、任選地取代的C3_12-環烷基、-[CH2CH2O] ^10-(任選地取代的Cu-烷 基)、-(CH2) o_2-(任選地取代的芳基)、-(CH2) o_2-(任選地取代的雜芳基)和-(CH2) o_2-(任 選地取代的雜環基)；R3選自任選地取代的C3_12-環烷基、-[CH2CH2O] ^10-(任選地取代的CV6-烷基)、任選地 取代的Ch2-烯基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜環基和任選地取代的雜芳基；R4選自氫、任選地取代的C3_12-環烷基、-(CH2) o_2-(任選地取代的芳基)、-(CH2) o_2-(任 選地取代的雜芳基)和-(CH2)q_2-(任選地取代的雜環基)；且R4*是氫。
18.根據權利要求1的化合物，其選自本文描述的實施例1-81任一項的標題化合物。
19.根據前述權利要求任一項的化合物，其用作藥物。
20.根據權利要求1-18任一項的化合物，所述化合物用作由於煙醯胺轉磷酸核糖基酶 (NAMPRT)的水平升高導致的疾病或病況的治療的藥物。
21.根據權利要求20的化合物，其中所述疾病或病況是一種或多種選自下述的疾病或 病況炎性障礙和組織修復障礙，特別是類風溼性關節炎、炎性腸病、哮喘和CP0D(慢性阻 塞性肺病)、骨關節炎、骨質疏鬆和纖維化病；皮膚病，所述皮膚病包括牛皮癬、特應性皮炎 和紫外線導致的皮膚損傷；自身免疫疾病，所述自身免疫疾病包括全身性紅斑狼瘡、多發性 硬化、牛皮癬關節炎、強直性脊椎炎、組織和器官排斥、阿爾茨海默病、中風、動脈粥樣硬化、 再狹窄、糖尿病、腎小球腎炎、癌症，特別地其中所述癌症選自乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結腸 癌、宮頸癌、卵巢癌、皮膚癌、CNS癌症、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤，或何杰金病、惡病 質，與感染和某些病毒的感染相關的炎症，包括獲得性免疫缺陷症候群(AIDQ、成人呼吸窘 迫症候群、共濟失調性毛細血管擴張症。
22.抑制哺乳動物中煙醯胺轉磷酸核糖基酶(NAMPRT)的酶活性的方法，所述方法包括 下述步驟給予所述哺乳動物藥物相關量的如權利要求1-18任一項所定義的化合物。
23.治療哺乳動物中由於煙醯胺轉磷酸核糖基酶(NAMPRT)的水平升高導致的疾病或 病況的方法，所述方法包括下述步驟給予所述哺乳動物藥物相關量的如權利要求1-18任 一項所定義的化合物。
24.根據權利要求23的方法，其中所述化合物與DNA損傷劑組合給予。
25.根據權利要求23-M任一項的方法，其中所述疾病或病況是一種或多種選自下 述的疾病或病況炎症性障礙和組織修復障礙，特別是類風溼性關節炎、炎性腸病、哮喘和 COPD (慢性阻塞性肺病)、骨關節炎、骨質疏鬆和纖維化病；皮膚病，所述皮膚病包括牛皮癬、特應性皮炎和紫外線導致的皮膚損傷；自身免疫疾病，所述自身免疫疾病包括全身性 紅斑狼瘡、多發性硬化、牛皮癬關節炎、強直性脊椎炎、組織和器官排斥、阿爾茨海默病、中 風、動脈粥樣硬化、再狹窄、糖尿病、腎小球腎炎、癌症，特別地其中所述癌症選自乳腺癌、前 列腺癌、肺癌、結腸癌、宮頸癌、卵巢癌、皮膚癌、CNS癌症、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤， 或何杰金病、惡病質，與感染和某些病毒的感染相關的炎症，包括獲得性免疫缺陷症候群 (AIDQ、成人呼吸窘迫症候群、共濟失調性毛細血管擴張症。
全文摘要
本申請公開了下式的新方酸衍生物A選自-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝S)-和-P(＝O)(R5)-；B-、-O-、-NR6-和-C(＝O)-NR6-；D-、-O-、-CR7R8-和-NR9；m＝0-12；n＝0-12；m+n＝1-20；p＝0-2；R1雜芳基、芳基；R2H、C1-12-烷基、C3-12-環烷基、-[CH2CH2O]1-10-(C1-6-烷基)、C1-12-烯基、芳基、雜環基、雜芳基；R3C1-12-烷基、C3-12-環烷基、-[CH2CH2O]1-10-(C1-6-烷基)、C1-12-烯基、芳基、雜環基、雜芳基；或R2和R3包含N的雜環/雜芳環；R4和R4＊H、C1-12-烷基、C1-12-烯基；和其藥用可接受的鹽及前藥，以及它們在由NAMPRT的水平升高導致的疾病/病況(炎性障礙和組織修復障礙，特別是類風溼性關節炎、炎性腸病、哮喘和CPOD、骨關節炎、骨質疏鬆和纖維化疾病；皮膚病；自身免疫疾病，所述疾病包括全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、牛皮癬關節炎、強直性脊椎炎、組織和器官排斥、阿爾茨海默病、中風、動脈粥樣硬化、再狹窄、糖尿病、腎小球腎炎、癌症、惡病質、與感染和病毒感染相關的炎症、成人呼吸窘迫症候群、共濟失調性毛細血管擴張症)的治療中的用途。
文檔編號C07F9/44GK102123988SQ200980129106
公開日2011年7月13日 申請日期2009年6月24日 優先權日2008年6月24日
發明者F·卓克林, M·K·克裡斯坦森 申請人:頂標公司