複方甘草酸苷滴丸及其製備方法
2023-06-03 19:31:31 2
專利名稱：複方甘草酸苷滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物的滴丸劑。特別涉及一種用於治療慢性肝病，改善肝功 能異常，還可用於治療溼疹、皮膚炎、斑禿的口服給藥的複方甘草酸苷滴丸及制 備方法。
技術背景病毒性肝炎是一種嚴重危害人類健康的常見病，慢性B肝的防治是一個全球 性公共衛生問題，己引起世界各國的關注。我國是病毒性肝炎的高發區，平均年 發病率為120-140/10萬。其中尤以B型肝炎(HB)為突出。我國B型肝炎病毒 (HBV)感染率高達57.63%。我國每年用於治療慢性肝炎、肝硬化、肝癌的直接 醫療耗費約300億元人民幣。因此，加強病毒性肝炎的預防；探求慢性肝炎的有 效治療方法，是當前亟待解決的重大課題。迄今療效確切地藥物尚不多，鑑於肝 炎及其治療方法的現狀，人們迫切找到療效肯定的藥物，以滿足臨床治療的需要。複方甘草酸苷又名複方甘草酸甜素，配方組成主要有甘草酸苷、DL-蛋氨酸 和甘氨酸，最先由日本美能發源製藥公司開發上市，是以甘草酸苷(甘草甜素) 為主要成分的靜脈注射劑和口服片劑。最初主要用在皮膚科領域治療多種過敏性 皮膚疾病。1958年，日本醫生山本佑夫將複方甘草酸苷嘗試性地用於慢性肝炎 患者的治療，結果患者的肝功能指標BSP(溴磺酞)值得到了明顯改善，此後，復 方甘草酸苷作為肝炎用藥得到了廣泛的重視，人們對其作了大量的基礎和臨床研 究。日本肝病專家鈴木宏教授採用嚴格的隨機雙盲對照法驗證了複方甘草酸苷治 療慢性肝炎的確切療效。由於複方甘草酸苷的療效達到肝病理學的驗證支持，而 且有長達22年的遠期療效研究，複方甘草酸苷是所有保肝藥中療效最肯定，研 究最深入的一種。滴丸生物利用度高，工藝設備簡單，製備操作簡便不需佔用太多生產空間； 滴丸入口圓潤易吞咽，患者的依從性更好；眾所周知，肝炎是一種慢性病，用藥 周期普遍較長，複方甘草酸苷滴丸由於每丸的含藥量相對較少，在臨床用藥時通 過增減服用的丸數可以較方便地精確調整用藥劑量，以期發揮更大的療效和降低
不良反應。複方甘草酸苷口服生物利用度不好，水溶性差，穩定性差，普通口服製劑經 過研究表現出體內吸收不好的特點，以致療效降低。本發明通過改善複方甘草酸 苷的吸收，提高了其生物利用度，進而提高了本品口服劑型的療效。本發明的目的，在於提供一種複方甘草酸苷的滴丸製劑。 本發明的滴丸製劑，每粒滴丸由活性成分甘草酸苷l 25mg、 DL-蛋氨酸1 25mg和甘氨酸l 25mg和滴丸基質、表面活性劑、矯味劑組成，優選的是甘草酸苷2 10mg、 DL-蛋氨酸2 10mg和甘氨酸2 10mg，最優選的是甘草酸苷2 5mg、DL-蛋氨酸2 5mg和甘氨酸2 5mg。其中活性成分與基質的重量之比為h 1 12。優選的為h 1.5 9。 其中活性成分與表面活性劑的重量之比為l: 0 0. 005。優選的為1: 0.0005 0. 002。其中活性成分與矯味劑的重量之比為l: 0 0.002。優選的為l: 0.0003 0.0015。'本發明的滴丸製劑，每粒滴丸含有活性成分3 75mg，優選的為6~30mg， 最優選的為6 15 mg，其餘為滴丸基質、表面活性劑、矯味劑。本發明的滴丸製劑，所述滴丸基質選自聚乙二醇600、聚乙二醇IOOO、聚乙 二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸鈉、硬 脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、硬脂酸聚烴氧(40)酯、聚氧乙烯單硬脂酸脂、 羧甲基澱粉鈉中的一種或兩種以上的混合物。優選的是聚乙二醇1500、聚乙二醇 4000、聚乙二醇6000;表面活性劑為吐溫-80;矯味劑為桔子香精、草莓香精， 優選的是桔子香精。本發明優選的配方組成如下發明內容:聚乙二醇4000100-500g甘草酸單銨鹽S10-100g (以甘草酸苷計)甘氨酸10-100gDL-蛋氨酸10-100g吐溫一800. 1—0. 48 g 桔子粉末香精 0.05-0. 4 g製成 10000粒其中聚乙二醇4000可以用聚乙二醇6000和聚乙二醇1500的混合物代替，其用 量範圍是聚乙二醇6000 50 200克、聚乙二醇1500 50 200克。本發明優選的配方組成列在本發明實施例中。以實施例1和2為優選，實施 例1最優選，本發明的優選配方是經過篩選得到的，特別是最優選的配方具有最 優良的技術效果。本發明的滴丸製劑的製備方法，經過以下步驟將基質加熱使熔化，分別加 入表面活性劑、活性成分原料及矯味劑，攪拌混勻後，採用滴製法在冷卻劑中冷 凝成丸，除冷卻劑，乾燥，即得滴丸。本發明所述的冷卻劑包括但不限於二甲基 矽油、液體石蠟、植物油、茶油、水、乙醇溶液一種或兩種以上的混合物，優選 二甲基矽油、液體石蠟。下面經過檢測對照說明本發明的有益效果一、 檢測指標及方法溶散時限照中國藥典2005版二部附錄X A崩解時限檢査法檢査。二、 檢測結果實施例1樣品溶散時限檢測結果7分鐘 實施例2樣品崩解時間檢測結果9分鐘 實施例3樣品崩解時間檢測結果10分鐘 實施例4樣品崩解時間檢測結果11分鐘 實施例5樣品崩解時間檢測結果9分鐘另外，實驗結果表明，本發明優選的配方所製得的滴丸圓整，色澤一致，無 粘連、拖尾現象，而且穩定，溶散快，口感好。
具體實施方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明 本發明而不用於限制本發明的範圍。 實施例1聚乙二醇4000 375g
甘草酸單銨鹽S甘氨酸 DL-蛋氨酸 吐溫_80 桔子粉末香精50g (以甘草酸苷計) 50g 50g 0. 25 g 0.13 g製成 10000粒取聚乙二醇4000， 80。C熱使熔融，加入吐溫一80，再分四次加入甘草酸苷、 DL-蛋氨酸和甘氨酸的均勻混合物，最後加入桔子粉末香精，攪拌均勻並於 70。C 80。C保溫，以每分鐘20滴的速度將熔融液滴入二甲基矽油冷凝劑中，待 滴丸冷卻成形後，將冷凝劑瀝盡，即得。 實施例2聚乙二醇6000 聚乙二醇1500 甘草酸單銨鹽S甘氨酸 DL-蛋氨酸 吐溫_80 桔子粉末香精150g 150g30g (以甘草酸苷計)30g30g0. 15 g0.10 g製成 10000粒取聚乙二醇6000和聚乙二醇1500， 80。C加熱使熔融，加入吐溫一80，分三 次加入甘草酸苷、DL-蛋氨酸和甘氨酸的均勻混合物，最後加入桔子粉末香精， 攪拌均勻並於7(TC 8(TC保溫，以每分鐘30滴的速度將熔融液滴入液體石蠟冷 凝劑中，待滴丸冷卻成形後，將冷凝劑瀝盡，即得。 實施例3泊洛沙姆 360g 甘草酸單銨鹽S 20g (以甘草酸苷計)甘氨酸 20g DL-蛋氨酸 20g製成 10000粒取泊洛沙姆，8(TC加熱使熔融， 一次加入甘草酸苷、DL-蛋氨酸和甘氨酸的 均勻混合物，攪拌均勻並於70。C 8(TC保溫，以每分鐘25滴的速度將熔融液滴 入大豆油冷凝劑中，待滴丸冷卻成形後，將冷凝劑瀝盡，即得成品。 實施例4硬脂酸鈉 120g蟲蠟 30g甘草酸單銨鹽S 10g (以甘草酸苷計)甘氨酸 10gDL-蛋氨酸 10g製成 10000粒取硬脂酸鈉和蟲蠟，8(TC加熱使熔融，分兩次加入甘草酸苷、DL-蛋氨酸和 甘氨酸的均勻混合物，攪拌均勻並於7(TC 80X:保溫，以每分鐘50滴的速度將 熔融液滴入二甲基矽油和液體石蠟(7: 3)冷凝劑中，待滴丸冷卻成形後，將冷 凝劑瀝盡，即得成品。 實施例5聚乙二醇4000 500g 硬脂酸 100g 甘草酸單銨鹽S 80g (以甘草酸苷計)甘氨酸 80g DL-蛋氨酸 80g製成 10000粒取聚乙二醇4000和硬脂酸，8(TC加熱使熔融，分五次加入甘草酸苷、DL-蛋氨酸和甘氨酸的均勻混合物，攪拌均勻並於7(TC 8(TC保溫，以每分鐘15滴 的速度將熔融液滴入液體石蠟冷凝劑中，待滴丸冷卻成形後，將冷凝劑瀝盡，即 得成品。
權利要求
1、一種用於治療慢性肝病，改善肝功能異常，還可用於治療溼疹、皮膚炎、斑禿的口服給藥的複方甘草酸苷滴丸，其特徵在於每粒滴丸含有甘草酸苷1～25mg、DL-蛋氨酸1～25mg和甘氨酸1～25mg、醫藥上允許的基質5～100mg、表面活性劑0～0.09mg以及矯味劑0～0.08mg。
2、 如權利要求1所述的複方甘草酸苷滴丸，其特徵在於，在製備過程中， 滴丸中的甘草酸苷以甘草酸單銨鹽S投料。
3、 如權利要求1所述的複方甘草酸苷滴丸，其特徵在於滴丸中甘草酸苷、 DL-蛋氨酸和甘氨酸的重量比為1: 1: 1。
4、 如權利要求1所述的複方甘草酸苷滴丸，其特徵在於醫藥上允許的基質 為聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸酯、硬脂酸鈉、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、甘油 明膠、泊洛沙姆、氫化植物油和蟲蠟中的一種或幾種的混合物。
5、 如權利要求1所述的複方甘草酸苷滴丸，其特徵在於所述聚乙二醇選自 聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000。
6、 如權利要求1所述的複方甘草酸苷滴丸，其特徵在於所述的表面活性劑 為吐溫-80。
7、 如權利要求1所述的複方甘草酸苷滴丸，其特徵在於所述的矯味劑為草 莓香精或桔子香精。
8、 如權利要求1所述的複方甘草酸苷滴丸，其特徵在於，配方如下聚乙二醇4000100-500g甘草酸單銨鹽s10-80g (以甘草酸苷計)甘氨酸10-80gDL-蛋氨酸10-80g吐溫一800. 1—0. 48 g桔子粉末香精0.05-0. 4 g10000粒其中聚乙二醇4000可以用聚乙二醇6000和聚乙二醇1500代替，其用量範 圍是聚乙二醇6000 50 200克、聚乙二醇1500 50 200克。
9、如權利要求1所述的複方甘草酸苷滴丸，其特徵在於，配方如下 聚乙二醇4000 375g 甘草酸單銨鹽S 50g (以甘草酸苷計)甘氨酸 50g DL-蛋氨酸 50g 吐溫—80 0.25g 桔子粉末香精 0.13 g或製成聚乙二醇6000 聚乙二醇1500 甘草酸單銨鹽S甘氨酸 DL-蛋氨酸 吐溫一80 桔子粉末香精10000粒150g 150g30g (以甘草酸苷計) 30g 30g 0. 15 g 0.10 g製成 10000粒
10、如權利要求1所述的複方甘草酸苷滴丸的製備方法，其特徵在於取處 方量的如權利要求4所述的滴丸基質，加熱使熔融，加入表面活性劑，攪拌均勻， 再一次或分次加入處方量的甘草酸苷、DL-蛋氨酸和甘氨酸的均勻混合物，最後 加入矯味劑，攪拌均勻並保溫，然後將熔融液滴入冷凝劑中，待滴丸冷卻成形後， 將冷凝劑瀝盡，即得，其中所述的複方甘草酸苷滴丸的製備過程中保溫的溫度為 50 10(TC，製備過程中熔融液滴入冷凝劑的速度為每分鐘10 100滴。
全文摘要
本發明涉及一種複方甘草酸苷滴丸及其製備方法，本發明所述的複方甘草酸苷滴丸，每粒含活性成分甘草酸苷1～25mg、DL-蛋氨酸1～25mg和甘氨酸1～25mg、醫藥上允許的基質5～100mg、表面活性劑0～0.09mg以及矯味劑0～0.08mg，本發明所述的製備方法為取處方量的滴丸基質加熱熔融後，加入表面活性劑，攪拌均勻，再一次或分次加入處方量的甘草酸苷、DL-蛋氨酸和甘氨酸的均勻混合物，最後加入矯味劑，攪拌均勻並於70℃～80℃保溫，以每分鐘10～100滴的速度將熔融液滴入冷凝劑中，待滴丸冷卻成形後，將冷凝劑瀝盡，檢驗合格後即得成品。
文檔編號A61K31/7028GK101152197SQ200710151969
公開日2008年4月2日 申請日期2007年9月24日 優先權日2007年9月24日
發明者斌 況, 珍 常, 輝 蔡 申請人:北京華睿鼎信科技有限公司;湖南明瑞醫藥有限責任公司