蝦青素中間體的製備方法
2023-06-03 05:49:06
專利名稱：蝦青素中間體的製備方法
技術領域：
本發明涉及蝦青素中間體的製備方法，具體地說是6-羥基-3-(3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮的製備方法。
背景技術：
蝦青素是非維生素A原的類胡蘿蔔素，廣泛應用於保健品、藥品、化妝品、食品及飼料添加劑等的生產中。在食品中，不僅可以著色，還可以有效地起到保鮮，防止變色、變味、變質的作用，也可以用於飲料、食品、調料等的著色。蝦青素有豔麗的顏色，並可以與肌動蛋白非特意性結合，目前廣泛應用於水產飼料中，可以改善養殖魚類的皮膚和肌肉色澤，增加魚蝦類的抗病能力。
蝦青素的生產有兩種方法，一種是發酵提取法，另一種是化學合成法。發酵提取法由於產量小，成本高，在市場上佔有量很小，目前90％以上的蝦青素都是通過化學合成法得到。現有工業上可行的蝦青素的合成方法在文獻Ep5748；Helv.chim.acta 64(1981)，2436；US5455362；Pure.Appl.Chem.vol74，No8，pp1369-1382，2002中均做了描述，合成路線如下C9+C6→C15；C15+C10+C15→C40
其用到重要的中間體6-羥基-3-(3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮(I)。而目前合成(I)是以6-氧代異佛爾酮為起始原料，需要經過七步反應，如果加上製備六碳合成單元的四步反應，總共十一步反應，最後得到化合物(I)，合成路線長，總收率低；工藝複雜，成本高。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術的缺陷，提供一種三步合成6-羥基-3-(3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮的方法，簡化工藝，縮短合成路線，降低生產成本，提高總收率。
本發明採用如下的技術方案蝦青素中間體的製備方法，其特徵在於包括以下步驟a、以3-(3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮為起始原料，在溶劑、強鹼、保護基反應劑存在下進行烯醇化得到式III化合物；b、對所述的式III化合物加溶劑、環氧化試劑進行選擇性環氧化得到式IV化合物；c、在酸性或鹼性條件下，脫除式IV化合物上的保護基，得6-羥基-3-(3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮。本發明以合成角黃素的起始原料3-(3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮經過三步反應得到6-羥基-3-(3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮，比現有蝦青素中間體的七步合成方法縮短了四步反應，簡化工藝，降低生產成本。本發明進行的三步反應的選擇性和收率都非常高，幾乎都是定量反應，總收率高。在第二步選擇性環氧化反應中，我們從普通的化學知識知道，烯醇化的雙鍵反應活性是普通雙鍵的十萬倍，這一點在我們的發明中得到了證實，即環氧化選擇性非常好，基本上看不到其他雜點出現。合成方程式如下 進而用式I化合物，即本發明製備得到的6-羥基-3-(3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮可以合成蝦青素
式III化合物和式IV化合物中R1、R2可以是相同或不同的矽烷基團，例如常用的三甲基矽基，叔丁基二甲基矽基等，也可以是相同或不同的脂肪烷烴或芳香烴基團例如甲基，苄基，甲氧基甲基，四氫吡喃基等。
為此，本發明對第一步反應(即步驟a)中採用了以下二種不同的處理方法1)所述的蝦青素中間體的製備方法，在步驟a中，先用保護基反應劑將3-(3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮的叔羥基進行保護，反應的溫度為-40℃～40℃；再用強鹼及保護基反應劑對3-(3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮的羰基進行烯醇化保護，反應的溫度為-20℃～-10℃，得式III化合物。此處理方法先將式II化合物的叔羥基用保護基反應劑保護起來，再用保護基反應劑將式II化合物羰基進行烯醇化保護。當前、後兩次用的保護基反應劑為同一種反應劑時，式III化合物中的R1與R2為相同的基團；前、後兩次用的保護基反應劑為不同的兩種反應劑時，式III化合物中的R1與R2為不同的基團。
2)所述的蝦青素中間體的製備方法，在步驟a中，用強鹼及保護基反應劑同時對3-(3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮的叔羥基和羰基進行保護，反應的溫度為-40℃～-10℃，得式III化合物。在強鹼作用下，將式II化合物的叔羥基去質子化，同時鹼又奪取羰基上的α氫形成烯醇負離子，然後用保護基反應劑在上述兩個位置上保護基進行保護。由於此處理方法用保護基反應劑同時對式II化合物的叔羥基和羰基進行保護，得到式III化合物中的R1與R2為相同的基團。
上述兩種不同的處理方法，其目的都是為了保護式II化合物的叔羥基和羰基，避免此兩基團在下一步反應中受到破壞。
所述的蝦青素中間體的製備方法在步驟a中，所用的反應溶劑是不與強鹼發生反應的溶劑，其優選為正己烷、甲基環己烷、正庚烷、甲苯、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃。
所述的蝦青素中間體的製備方法，在步驟a中，所用的強鹼為有機鋰化物，也可以為有機鈉或鉀化物；所述的有機鋰化物優選為正丁基鋰、甲基鋰、二異丙氨基鋰、六甲基二矽烷氨基鋰或氨基鋰；所述的有機鈉化物優選為叔丁醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、六甲基二矽烷氨基鈉或苯基鈉；所述的有機鉀化物優選為叔丁醇鉀。
所述的蝦青素中間體的製備方法，在步驟a中，所用的保護基反應劑可以是矽烷類化合物或活性滷化物；所述的矽烷類化合物優選為三甲基氯矽烷或叔丁基二甲基氯矽烷，所述的活性滷化物優選為氯苄、溴苄、氯甲基甲基醚或氯甲基苄基醚。
所述的蝦青素中間體的製備方法，在步驟b中，反應的溫度為-30℃～-10℃，反應的溶劑為烷烴類、芳香烴類、醚類、滷代烴類或酯類溶劑，所述的環氧化試劑為有機過氧酸或有機過氧化物；環氧化試劑的投料量以摩爾數計算，比式III化合物的摩爾數稍過量一點，為式III化合物的1-1.1倍，環氧化試劑以滴加的方式加入到式III化合物的溶液中，滴加完畢通過TLC檢測原料式III化合物消失時即為反應終點。式III化合物被環氧化形成式IV化合物是本發明非常重要的一步，式III化合物中有三個雙鍵，其中兩個普通雙鍵，一個烯醇化雙鍵，通過控制環氧化試劑的投料速度和投料量，控制反應溫度和時間，可以非常高選擇性地將烯醇化雙鍵環氧化而不影響其餘兩個雙鍵。反應的溫度在-70℃-0℃，最佳溫度在-30℃--10℃進行。
所述的蝦青素中間體的製備方法，在步驟b中，所述的有機過氧酸優選為過氧乙酸、過氧苯甲酸、間氯過氧苯甲酸或過氧鄰苯二甲酸，間氯過氧苯甲酸由於其穩定性好，易溶於有機溶劑等特點而作為最優選；所述的有機過氧化物優選為叔丁基過氧化氫；所述的烷烴類溶劑優選為正己烷、甲基環己烷或正庚烷；所述的芳香烴類溶劑優選為甲苯；所述的醚類溶劑優選為乙醚、異丙醚或甲基叔丁基醚；所述的滷代烴類溶劑優選為二氯甲烷或三氯甲烷；所述的酯類溶劑優選為乙酸乙酯。反應溶劑最優選為二氯甲烷或三氯甲烷。
根據式IV化合物上的保護基來選擇在酸性還是在鹼性條件下脫除保護基，得到本發明的目標化合物。
我們利用的起始原料式II化合物可以按文獻J.Org.Chem.，Vol 48，No.2,1983的方法以α紫羅蘭酮(α-ionone)為原料很方便地合成
或按專利JP56161370中所描述的以β-紫羅蘭酮(β-ionone)為原料氧化得到 本發明具有以下有益效果為三步合成法，簡化了工藝，降低了生產成本；反應的選擇性和收率都非常高，幾乎都是定量反應，總收率高；環氧化反應時，通過控制環氧化試劑的投料速度和投料量，控制反應溫度和時間，可以非常高選擇性地將烯醇化雙鍵環氧化而不影響其餘兩個雙鍵。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步的詳細說明，但不限定本發明的保護範圍。
實施例1式III化合物的合成(一種處理方法)式II化合物24g溶於無水四氫呋喃，在-10℃以下滴加2M的LDA(二異丙氨基鋰)溶液250ml，滴加完畢，維持在-10℃以下攪拌30分鐘，緩慢滴加24g三甲基氯矽烷的己烷溶液，滴加完畢，維持在0℃以下攪拌一小時，加入200ml水，再加入200ml己烷，有機層用5％的碳酸氫鈉溶液洗滌一次，減壓蒸除溶劑，得到37g淡黃色油狀物，即式III化合物。
實施例2式III化合物的合成(另一種處理方法)
式II化合物24g溶於無水四氫呋喃和10g吡啶，在10℃以下滴加12g三甲基氯矽烷的四氫呋喃溶液，滴加完畢，於室溫下攪拌5小時以上，直到原料消失，得到叔羥基矽醚化的中間體溶液。將反應好的溶液倒入水中，分層，乾燥，過濾，濾液中含有叔羥基矽醚化的中間體溶液，直接在-10℃以下滴加緩慢滴加2M的LDA(二異丙氨基鋰)溶液125ml，滴加完畢，維持在-10℃以下攪拌30分鐘，緩慢滴加12g三甲基氯矽烷的己烷溶液，滴加完畢，維持在0℃以下攪拌一小時，加入200ml水，再加入200ml己烷，有機層用5％的碳酸氫鈉溶液洗滌一次，減壓蒸除溶劑，得到36.5g淡黃色油狀物，即式III化合物。
實施例3式IV化合物的合成式III化合物30g溶於200ml無水二氯甲烷，在-20℃以下滴加間氯過氧苯甲酸18g溶於200ml二氯甲烷的溶液，維持在-20℃以下滴加完畢，再在-10℃以下攪拌30分鐘，與10％的連二亞硫酸鈉溶液100ml混合攪拌一小時，靜止分層，有機層用200ml水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得到31g淡黃色油狀物，即式IV化合物。TLC顯示純度很高。
實施例4式I化合物的合成30g油狀的式IV化合物與200甲醇和2g碳酸鉀混合，回流反應2小時，冷卻後濾去固體，減壓蒸除甲醇，得到式I化合物粗品，可直接用於蝦青素的合成。
實施例5蝦青素的合成100g式I化合物溶於400ml二氯甲烷，在0℃下30分鐘內逐滴加入到104g 48％的HBr水溶液中，將混合物在0℃下攪拌30分鐘，加入360ml水，分出有機相，水相用50ml二氯甲烷萃取一次，合併有機相，並與360ml水混合，加入47g固體NaHCO3，然後將各相再一起短暫地攪拌，分出有機相，用360ml水洗滌，加入3ml 1，2-環氧丁烷，在冷至≤10℃的同時加入105g三苯基膦，並將混合物在室溫下攪拌18小時，然後加入2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛。將混合物冷卻在0℃下，並在0℃下加入58g 30％的甲醇鈉溶液，將混合物在0℃下攪拌3小時，然後加入500ml水，分出有機相，水相用100ml二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，用300ml水洗滌一次，蒸出二氯甲烷，同時加入甲醇直至沸點為65℃。將懸浮液回流15小時，然後冷至0℃，濾出所得晶體，然後溶於500ml二氯甲烷，按上述方法再次用甲醇置換溶劑，乾燥濾餅得62g(理論值的75％)蝦青素。HPLC測定純度98％。
權利要求
1.蝦青素中間體的製備方法，其特徵在於包括以下步驟a、以3-(3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮為起始原料，在溶劑、強鹼、保護基反應劑存在下進行烯醇化得到式III化合物；b、對所述的式III化合物加溶劑、環氧化試劑進行選擇性環氧化得到式IV化合物；c、在酸性或鹼性條件下，脫除式IV化合物上的保護基，得6-羥基-3-(3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮。
2.根據權利要求1所述的蝦青素中間體的製備方法，其特徵在於在步驟a中，先用保護基反應劑將3-(3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮的叔羥基進行保護，反應的溫度為-40℃～40℃；再用強鹼及保護基反應劑對3-(3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮的羰基進行烯醇化保護，反應的溫度為-20℃～-10℃，得式III化合物。
3.根據權利要求1所述的蝦青素中間體的製備方法，其特徵在於在步驟a中，用強鹼及保護基反應劑同時對3-(3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-環己烯-1-酮的叔羥基和羰基進行保護，反應的溫度為-40℃～-10℃，得式III化合物。
4.根據權利要求1、2或3所述的蝦青素中間體的製備方法，其特徵在於在步驟a中，所用的反應溶劑是不與強鹼發生反應的溶劑，其為正己烷、甲基環己烷、正庚烷、甲苯、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃。
5.根據權利要求1、2或3所述的蝦青素中間體的製備方法，其特徵在於在步驟a中，所用的強鹼為有機鋰化物，也可以為有機鈉或鉀化物。
6.根據權利要求5所述的蝦青素中間體的製備方法，其特徵在於所述的有機鋰化物為正丁基鋰、甲基鋰、二異丙氨基鋰、六甲基二矽烷氨基鋰或氨基鋰；所述的有機鈉化物為叔丁醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、六甲基二矽烷氨基鈉或苯基鈉；所述的有機鉀化物為叔丁醇鉀。
7.根據權利要求1、2或3所述的蝦青素中間體的製備方法，其特徵在於在步驟a中，所用的保護基反應劑可以是矽烷類化合物或活性滷化物。
8.根據權利要求7所述的蝦青素中間體的製備方法，其特徵在於所述的矽烷類化合物為三甲基氯矽烷或叔丁基二甲基氯矽烷，所述的活性滷化物為氯苄、溴苄、氯甲基甲基醚或氯甲基苄基醚。
9.根據權利要求1所述的蝦青素中間體的製備方法，其特徵在於在步驟b中，反應的溫度為-30℃～-10℃，反應的溶劑為烷烴類、芳香烴類、醚類、滷代烴類或酯類溶劑，所述的環氧化試劑為有機過氧酸或有機過氧化物；環氧化試劑的投料量以為式III化合物摩爾數的1-1.1倍，環氧化試劑以滴加的方式加入到式III化合物的溶液中，滴加完畢通過TLC檢測原料式III化合物消失時即為反應終點。
10.根據權利要求9所述的蝦青素中間體的製備方法，其特徵在於所述的有機過氧酸為過氧乙酸、過氧苯甲酸、間氯過氧苯甲酸或過氧鄰苯二甲酸；所述的有機過氧化物為叔丁基過氧化氫；所述的烷烴類溶劑為正己烷、甲基環己烷或正庚烷；所述的芳香烴類溶劑為甲苯；所述的醚類溶劑為乙醚、異丙醚或甲基叔丁基醚；所述的滷代烴類溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷；所述的酯類溶劑為乙酸乙酯。
全文摘要
本發明為6－羥基－3－(3－羥基－3－甲基－1，4－戊二烯)－2，4，4－三甲基－2－環己烯－1－酮的製備方法。現有方法的合成路線長，總收率低；工藝複雜，成本高。本發明包括以下步驟a.以3－(3－羥基－3－甲基－1，4－戊二烯)－2，4，4－三甲基－2－環己烯－1－酮為起始原料，在溶劑、強鹼、保護基反應劑存在下進行烯醇化得到式III化合物；b.對所述的式III化合物加溶劑、環氧化試劑進行選擇性環氧化得到式IV化合物；c.在酸性或鹼性條件下，脫除式IV化合物上的保護基，得所需產物。本發明為三步合成法，簡化了工藝，降低了生產成本；反應的選擇性和收率都非常高，幾乎都是定量反應，總收率高。
文檔編號C07C49/00GK1978418SQ200510061918
公開日2007年6月13日 申請日期2005年12月9日 優先權日2005年12月9日
發明者皮士卿, 潘亞金, 郭宇翔 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠