4α-胺基-5α-雄甾-3,17-二酮化合物的合成方法

2023-05-28 11:39:31 1

專利名稱：4α-胺基-5α-雄甾-3,17-二酮化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及4ct-胺基-5a-雄甾-3,17-二酮化合物的合成方法，屬於有機合成的技術領域。
背景技術：
胺基甾體是一個特別重要的家族，它包括大量的天然和合成的生物活性物質。胺基 甾體藥物在臨床許多領域都有著廣泛的應用。
白血病的發生發展與細胞增殖和分化之間的平衡失調有關，表現為增殖失控而分化 受阻。傳統的白血病治療著眼於殺傷細胞進而抑制增殖，這種療法通常在殺傷腫瘤細胞 的同時對正常的造血細胞產生抑制。而用藥物誘導腫瘤細胞分化是治療白血病的新途徑。 近年來的研究發現，甾體類化合物對正常細胞的生長代謝以及腫瘤細胞的增殖、分化起重 要的調節作用。特別地，最近研究發現， 一系列含鄰-哌嗪結構的胺基甾體類化合物能有
效地抑制白血病細胞系WEHI-3B和HL-60的增殖，並誘導其向單核巨噬細胞分化((a) He， Q.; Na, X. Zewfe附/" 2001, 25(6), 455-461. (6) Roy, J.; DeRoy， P.; Poirier, D.
Jbwma/ o/C6/w她n'a/ C7 em/敗乂 2007, 9(3), 347-358.)。
含鄰-嗎啉結構的胺基甾體被證明擁有麻醉活性，由於具有良好的水溶性，它們中的 一些化合物被認為是有前途的水溶性靜脈注射麻醉劑((a) Sneyd, J. R.; Wright, P. M. C. 觸/W Jo畫a/ q/^騰W/2es7'a， 1997, 79(4), 427-432. (6) Anderson, A.; Boyd， A. C. Jbw謹/ o/ MWc/wa/ C7z畫勿，1997, 40(11), 1668-1681)。
甾體骨架具有良好的剛性結構，在不同位點引入胺基結構，為研究甾類系列神經肌 肉阻斷劑的構效關係提供了很好的方法。在過去的四十多年中，這些研究在製造高活性 和高選擇性藥物上獲得了巨大的成功，先後有多個胺基甾類肌松藥物上市。這些藥物都
具有兩個類似乙醯膽鹼的結構單元 一個分布在A-環，胺基在2(3-位；另一個分布在D-
環，胺基在16p-位((a) W. R. Buckett， C. L. Hewett and D. S. Savage, J.她d C/2亂,1973,16, 1116; (6) Z. Tuba, S. Maho and E. S. Vizi， Oot: MM. Ctew., 2002, 9, 1507; (c) C. Lee， 泡畫co/. 7Tzera戸r., 2003, 98, 143;(力L. Gye匿k，她d L i ev" 2005, 25, 610; (e) D. P.
3Zlotos, M/"/-i CT. C&w., 2005, 5, 595.)。但是A-環的乙醯膽鹼樣結構在生理活性上非 常特殊，除與D-環共同構成神經肌肉阻斷作用的藥效團外，該結構還具有毒蕈鹼樣(M 樣)活性，從而產生M樣受體亞型結構相關的抑制效應，主要表現為支氣管痙攣、組胺 釋放及心血管系統的副作用。而正是支氣管痙攣的副作用導致了新藥瑞庫溴銨在上市不 久後的退市。該事件對該類藥物的新藥研發具有深刻的啟發意義，A-環的乙醯膽鹼樣結 構所產生的不良反應需要給予足夠的關注和考慮。
在天然存在的結構中引入生物活性基團的方法一直在世界新藥研發領域具有舉足輕 重的地位。A-環特殊的生理活性促使藥物科學家們還在不斷的合成和測試大量具有不同 A-環結構的新化合物。考慮到在甾體A-環新的位點引入胺基結構是藥物發現的一個重要 合成策略，我們希望探索4ot-胺基-5a-雄甾-3,17-二酮的普遍適用的合成方法，以便能夠制 備系列4(x-胺基甾體化合物並進行生物活性測試。
有效的、普遍可行的4a-胺基甾體的合成方法從未見報導，該位點的胺基的引入是個 長期的難題。因此，尋找一種行之有效、普遍適用、條件溫和的合成方法製備401-胺基-501-雄甾-3,17-二酮化合物具有重要的現實意義。
本發明所要解決的問題是提供一種有效、簡便、條件溫和的合成4a-胺基-5(x-雄甾 -3,17-二酮化合物的方法。
本發明提供的技術方案是4a-胺基-5ct-雄甾-3,17-二酮化合物的合成方法將2a-溴 -501-雄甾-3,17-二酮溶解於有機溶劑，加入鹼性催化劑以及結構式為HNR'W的胺(R、R2 分別為烷基或含氮基團)後，將反應液加熱至40。C 100。C下攪拌，反應2 36小時； 減壓濃縮，得到反應混合物，加入水，用二氯甲烷萃取，乾燥，純化得到產物4a-胺基-5a-雄甾-3，17-二酮；4a-胺基-5cc-雄甾-3,17-二酮化合物的結構式為formula see original document page 4
式中的R',W分別為烷基或含氮基團。
上述胺和4ct-胺基-5a-雄甾-3,17-二酮化合物中的一NR'I^為二甲胺基、二乙胺基、二
發明內容:丙胺基、二異丙胺基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、N-甲基哌嗪基、1,4-二氧-8-氮雜螺[4.5] 庚-8-基、二環己胺基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三氮唑基、苯駢咪唑基或苯駢三氮唑基。 上述有機溶劑為二氯甲烷、二甲基亞碸或乙腈。
上述鹼性催化劑為無機弱鹼或有機鹼，如碳酸鉀、碳酸鈉、吡啶或2-甲基吡啶。從 反應時間、產率及環境保護等方面考慮，碳酸鉀或碳酸鈉作為催化劑更為理想。
上述2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮與催化劑的用量摩爾比為1: 0.2 5; 2a-溴-5a-雄甾 -3，17-二酮與胺的用量摩爾比為1: 1 10。
上述2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮與胺的SN2親核取代反應，2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮在 鹼性催化劑的作用下，先形成烯醇式中間體，作為親核試劑的胺進攻甾環4-位，同時2-位溴原子離去。該反應中，取代過程中甾體A環平伏鍵上取代的低能量優勢起了關鍵的 作用，從而在熱力學控制下優先形成e鍵異構體的產物，因此該熱力學機理可使雄甾烷e 鍵構象的4a位引入胺基，從而生成目標產物4cx-胺基-5a-雄甾-3,17-二酮化合物。
本發明首次報導了一種普遍可行的4a-胺基甾體化合物的合成方法。本方法原料製備 方便，反應簡單易行，條件溫和，對脂肪胺和唑作為親核試劑都有普遍的適用性。


圖1為本發明實施例1產物的分子結構示意圖； 圖2為本發明實施例1產物的晶胞結構示意圖。
具體實施例方式
以下結合具體的實施例對本發明的技術方案和應用作進一步說明 本發明反應式如下化合物2按文獻報導的方法合成(J. Matsuo, D. Iida, H. Yamanakaa and T. Mukaiyama, rwrate^o", 2003, 59, 6739.)。化合物3按文獻報導的方法合成(Y. Abul-Hajj， 乂 Og. C/^w.: 1986, 51,3380.)
本發明提供了在鹼的催化作用下通過2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(化合物3)重排後親 核取代反應製備4a-胺基-5a-雄甾-3,17-二酮化合物(化合物4)的合成方法。室溫下，將 2a-溴-5(x-雄甾-3,17-二酮溶解於有機溶劑，加入鹼性催化劑和親核試劑胺後，將反應液加 熱至40。C 100。C下攪拌，反應2 36小時。減壓濃縮，得到反應混合物。加入水，然 後用二氯甲垸萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮二氯甲烷，所得物質通 過矽膠柱層析(PE-EtOAc-Et3N)分離得到目標化合物4a-胺基-5ot-雄甾-3,17-二酮。
實施例l: 4a- (二甲胺基)-501-雄甾-3，17-二酮的合成
室溫下，將2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解於乙腈(80mL)，加入碳酸鉀 (5 mmol)和二甲胺(50 mmol),將反應液加熱至75°C下攪拌，反應3小時。減壓濃縮， 得到反應混合物。加入水(20mL)，然後用二氯甲烷(15mLX3)萃取。合併有機相，用 無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮二氯甲烷，所得物質通過矽膠柱層析分離得到目標產物，產 率87 %。i /= 0.3 (PE-EtOAc， 2:1); IR (KBr): 1715.37 (CO-3), 1737.01 (CO-17) cm".'麗MR (300 MHz， CDC13): S = 0.90 (3H， s, H-19), 1.10 (3H, s, H-18), 2.49 (6H, s， CH3-N), 3.03 (IH， (!,>/= 6.0 Hz, H-4). 13C NMR (75 MHz, CDC13): S = 13.12, 14.01, 20.93, 21.97, 24.78, 30.88, 31.71, 34.79, 36.08, 37.39, 38.80, 38.87, 40.94, 47.88, 50.78, 51.51， 54.73, 70.37, 212.38, 221.30. MS:附/z = 332 [M + H十〗。
產物4a- (二甲胺基)-5(1-雄^-3,17-二酮的單晶1衍射數據可以確定4-位取代物的 絕對構型。分子結構示於圖l，晶胞結構示於圖2。 實施例2: 4a- (二乙胺基)-501-雄甾-3,17-二酮的合成
室溫下，將2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解於乙腈(80mL)，加入碳酸鈉 (8 mmol)和二乙胺(70 mmol),將反應液加熱至60°C下攪拌，反應4小時。減壓濃縮， 得到反應混合物。加入水(20mL)，然後用二氯甲烷(15mLX3)萃取。合併有機相，用 無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮二氯甲垸，所得物質通過矽膠柱層析分離得到目標產物，產 率69 °/"廣0.5 (PE-EtOAc， 2:1); IR (KBr): 1715.05 (CO-3), 1735.74 (CO-17) cm". 'HNMR (300 MHz, CDC13): S = 0.82 (3H, s, H-19), 1.19 (3H, s, H-18), 2.74 (4H, br, s， CH2-N), 3.26 (1H, d， 《/= 6.0 Hz, H-4). 13C NMR (75 MHz, CDC13): S = 13.09, 14.01, 20.93, 21.96, 25.01,
625.32, 30.96, 31.71, 34.89, 36.06, 37.41, 38.81， 39.12, 47.88, 48.34, 51.51, 52.20, 54.68, 66.83,
212.05, 221.23. MS: w/z = 360 [M + H+].
實施例3: 4a- (二丙胺基)-5a-雄甾-3,17-二酮的合成
室溫下，將2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解於二氯甲烷(80mL)，加入碳 酸鉀(30mmo1)和二丙胺(8Ommo1)，將反應液加熱至45°C下攪拌，反應7小時。減 壓濃縮，得到反應混合物。加入水(20mL)，然後用二氯甲烷(15mLX3)萃取。合併有 機相，用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮二氯甲垸，所得物質通過矽膠柱層析分離得到目標 產物，產率57 %。7 廣0.7 (PE-EtOAc, 2:1); IR (KBr): 1719.46 (CO-3), 1738.89 (CO-17) cm". '麗MR (300 MHz, CDC13): S = 0.89 (3H， s, H-19)， 1.06 (3H, s, H-18), 2.43-2.72 (4H， br, m， CH2-N)， 3.07 (1H, 5.4 Hz, H-4). 13C麗R (75 MHz, CDC13): S = 12.02, 13.13, 14.02,
20.90, 21.97， 23.44, 24.89, 30.83, 31.74， 35.01, 36.08, 37.30, 38.07, 38.70, 47.92, 50.84， 51.55, 54.74, 54.86, 69.38, 213.07, 221.39. MS: w/z = 388 [M + H+]. 實施例4: 4ot- (二異丙胺基)-5a-雄甾-3,17-二酮的合成
室溫下，將2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解於二甲基亞碸(80mL)，加入 吡啶(40mmol)和二異丙胺(85mmol)，將反應液加熱至85°C下攪拌，反應12小時。 減壓濃縮，得到反應混合物。加入水(20mL)，然後用二氯甲垸(15mLX3)萃取。合併 有機相，用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮二氯甲烷，所得物質通過矽膠柱層析分離得到目 標產物，產率35 %。 i /= 0.4 (PE-EtOAc, 4:1); IR (KBr): 1717.21 (CO-3), 1737.83 (CO-17) cm-1. 'HNMR (300 MHz, CDC13): S = 0.89 (3H, s, H-19), 1.17 (3H, s， H-18), 2.87-3.27 (2H， br, m， CH-N), 3.42 (1H, d， >/= 12.0 Hz, H-4). l3C NMR (75 MHz, CDC13): S = 13.15， 14.07, 20.94， 21.99, 22.39， 25.72, 30.89, 31.81, 35.07, 36.15， 37.37, 38.13, 38.78, 46.82, 47.94, 50.90， 51.57, 54.69, 65.17, 213.09, 221.42. MS:附/z = 388 [M + H+]. 實施例5: 4a- (l-吡咯垸基)-5a-雄甾-3，17-二酮的合成
室溫下，將2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解於乙腈(80mL)，加入碳酸鉀 (lOmmol)和二甲胺(50mmol),將反應液加熱至75°C下攪拌，反應4小時。減壓濃 縮，得到反應混合物。加入水(20mL)，然後用二氯甲烷(15mLX3)萃取。合併有機相， 用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮二氯甲烷，所得物質通過矽膠柱層析分離得到目標產物， 產率84 %。 i 廣0.4 (PE-EtOAc, 5:2); IR (KBr): 1717.68 (CO-3), 1739.34 (CO-17) cm". 'HNMR (300 MHz, CDC13): 5 = 0.89 (3H, s， H-19), 1.10 (3H, s, H-18), 2.82 (4H, br, s, CH2-N), 3.34 (1H， d, /= 6.3 Hz, H-4). 13C雨R (75 MHz, CDC13): S = 11.86, 12.78， 19.70,20.73, 23.78, 24.08, 29.75, 30.48, 33.66, 34.83, 36.19, 37.59, 37.90, 46.66, 47.12, 50.28, 50.98, 53.45, 65.60, 210.86, 220.06. MS:附/z = 358 [M + H+].
實施例6: 4a- (l-哌啶基)-5a-雄甾-3,17-二酮的合成
室溫下，將2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解於二氯甲烷(80mL)，加入碳 酸鈉(5mmo1)和哌啶(60mmoD ，將反應液加熱至45°C下攪拌，反應5小時。減壓濃 縮，得到反應混合物。加入水(20mL)，然後用二氯甲烷(15mLX3)萃取。合併有機相， 用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮二氯甲烷，所得物質通過矽膠柱層析分離得到目標產物， 產率70 %。 i /= 0.4 (PE-EtOAc, 5:2); IR (KBr): 1720.21 (C0-3)， 1737.43 (CO-17) cm". i麗MR (300 MHz, CDC13): S = 0.89 (3H, s, H-19), 1.06 (3H, s, H-18), 2.66-2.83 (4H, br, m, CH2-N), 2.96 (1H, d, /= 12.3 Hz, H-4). 13C麗R (75 MHz, CDC13): 8 = 12.96， 13.86， 20.78, 21.82, 24.90, 25.17, 25.38, 30.88, 31.56, 34.72, 35.93, 37.25, 38.66, 38.94, 46.28, 47.74, 51.30, 52.99, 54.58, 66.91, 211.92, 221.13. MS: w/z = 372 [M + H+].
實施例7: 4a- (4-嗎啉基)一5a-雄甾-3，17-二酮的合成
室溫下，將2a-溴-5ct-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解於乙腈(80mL)，加入碳酸鉀 (5mmo1)和嗎啉(50mmol),將反應液加熱至75°C下攪拌，反應5小時。減壓濃縮， 得到反應混合物。加入水(20mL)，然後用二氯甲垸(15mLX3)萃取。合併有機相，用 無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮二氯甲烷，所得物質通過矽膠柱層析分離得到目標產物，產 率69 0/"/=0.3 (PE陽EtOAc, 1:1); IR (KBr): 1713.34 (CO-3), 1741.29 (CO-17) cm".'麗MR (300 MHz, CDC13): S = 0.89 (3H, s, H-19), 1.09 (3H, s, H-18), 2.78-2.94 (4H, br, m, CH2-N), 2.98 (1H， d, J= 12.3 Hz, H-4), 3.62 (4H, m, CH2-0). 13C NMR (75 MHz， CDC13): S = 12.95， 14.07, 21.14, 21.99, 28.33, 30.71， 31.68, 34.76, 36.03, 37.05, 41.49, 45.23, 47.98， 48.08， 49.75, 51.35, 54.49, 67.61, 68.24, 209.12, 221.00. MS: m/z = 374 [M + H+].
實施例8: 4a- (4-甲基-l-哌嗪基)-5a-雄甾-3,17-二酮的合成
室溫下，將2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解於乙腈(80mL)，加入碳酸鈉 (15mmol)和N-甲基哌嗪(40mmol)，將反應液加熱至70°C下攪拌，反應4小時。減 壓濃縮，得到反應混合物。加入水(20mL)，然後用二氯甲垸(15mLX3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮二氯甲烷，所得物質通過矽膠柱層析分離得到目標 產物，產率77 %。i /= 0.2 (PE-EtOAc, 1:1); IR (KBr): 1719.59 (CO-3), 1740.66 (CO-17) cm". 一MR (300 MHz, CDC13): S = 0.89 (3H, s, H-19), 1.10 (3H, s, H-18), 2.29 (3H, s， CH3-N), 2.32-2.77 (8H, br, m, CH2-N), 3.33 (1H, d, /= 13.1 Hz, H-4). 13C NMR (75 MHz, CDC13): S = 12.90， 14.04, 21.10, 21.98， 24.62, 30.71, 31.66, 34.75, 36.01， 37.00, 38.34, 38.74, 41.25, 47.95, 49.06, 50.06， 51.35, 54.50, 55.68, 67.97, 209.08, 221.10. MS: m/z = 387 [M + H+].
實施例9: 4a- (1,4-二氧-8-氮雜螺[4.5]庚-8-基)-5a-雄甾-3,17-二酮的合成
室溫下，將2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解於二甲基亞碸(80mL)，加入 碳酸鉀(lOmmol)和4-哌啶酮縮乙二醇(30mmol)，將反應液加熱至90°C下攪拌，反 應6小時。減壓濃縮，得到反應混合物。加入水(20mL)，然後用二氯甲烷(15mLX3) 萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮二氯甲烷，所得物質通過矽膠柱層析 分離得到目標產物，產率56 %。&= 0.4 (PE-EtOAc, 2:1); IR(KBr): 1711.63 (CO-3), 1743.62 (CO-17) cnf1. 'HNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.89 (3H, s, H-19), 1.07 (3H, s, H-18), 2.80-2.96 (4H, br, m, CH2-N), 3.05 (1H, d, J= 12.3 Hz, H-4), 3.95 (4H, s, CH2-0). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 10.82, 11.81, 18.71, 19.76, 22.47, 28.73, 29.50, 32.66, 33.86, 35.15, 36.36, 36.53, 44.19, 45.67, 48.13, 49.34, 52.59, 62.16, 68.77, 105.79, 210.00, 219.07. MS:附/z =430 [M + H+].
實施例10: 4a- (N,N-二環己基胺基)-5a-雄甾-3,17-二酮的合成
室溫下，將2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解於二甲基亞碸(80mL)，加入 2-甲基吡啶(20mmol)和二環己基胺(20 mmol),將反應液加熱至90°C下攪拌，反應 24小時。減壓濃縮，得到反應混合物。加入水(20 mL)，然後用二氯甲烷(15 mLX3) 萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮二氯甲烷，所得物質通過矽膠柱層析 分離得到目標產物，產率28 %。&= 0.8 (PE-EtOAc, 2:1); IR (KBr): 1717.28 (CO-3)， 1736.54 (CO-17) cm". 'HNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.89 (3H, s, H-19), 1.09 (3H, s, H-18), 2.35 (2H, m, CH-N), 3.26 (1H, d, J= 11.9 Hz, H-4). 13CNMR(100 MHz, CDC13): S = 13.26, 13.81, 20.79, 21.74, 25.64， 26.06, 26.73, 26.91, 30.75, 31.56, 34.74, 34.96, 35.86, 37.60, 37.96, 38.48, 47.74, 51.30, 51.40, 54.70, 65.31, 213.98, 221.09. MS: w/z = 468 [M + H+].
9實施例ll: 4<x- (lH-咪唑-l-基)-501-雄甾-3,17-二酮的合成
室溫下，將2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解於乙腈(80mL)，加入碳酸鉀 (5mmo1)和咪唑(50mmo1)，將反應液加熱至75°C下攪拌，反應8小時。減壓濃縮， 得到反應混合物。加入水(20mL)，然後用二氯甲垸(15mLX3)萃取。合併有機相，用 無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮二氯甲烷，所得物質通過矽膠柱層析分離得到目標產物，產 率76 %。 0.5 (EtOAc-MeOH, 4:1); IR (KBr): 1726.61 (CO-3), 1737.36 (CO-17) cm". i麗MR (400 MHz, CDC13): S = 0.90 (3H, s, H-19), 1.22 (3H, s， H-18), 4.62 (1H, d, /= 12.8 Hz, H-4), 6.98 (IH, s, H-5'), 7.07 (1H， s, H-4'), 7.52 (1H, s, H-2'). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 12.37, 13.55, 20.34, 21.44, 23.84, 29.76, 31.15, 34.26， 35.57, 37.05， 37.23, 38.04, 47.42, 50.84, 52.62, 53.79, 64.52, 118.21, 127.94, 137.46, 204.45, 220.23. MS:附/z = 355 [M + H+].
實施例12: 4a- (lH-吡唑-l-基)-5a-雄甾-3，17-二酮的合成
室溫下，將2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解於乙腈(80mL)，加入碳酸鈉 (8mmo1)和吡唑(60mmol),將反應液加熱至75°C下攪拌，反應8小時。減壓濃縮， 得到反應混合物。加入水(20mL)，然後用二氯甲垸(15mLX3)萃取。合併有機相，用 無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮二氯甲烷，所得物質通過矽膠柱層析分離得到目標產物，產 率80 %。 0.4 (PE-EtOAc-Et3N， 50:49:1); IR (KBr): 1726.24 (CO-3)， 1736.86 (CO-17) cm".'麗MR (400 MHz, CDC13): S = 0.89 (3H, s， H-19), 1.22 (3H, s, H-18), 4.89 (IH, d, / = 12.9 Hz， H-4), 6.35 (IH, m， H-4'), 7.35 (1H， d, J= 2.2 Hz, H-5'), 7.54 (IH, d, /= 1.7 Hz, H-3'). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 10.49, 11.65, 18.45， 19.53， 21.96, 27.87, 29.24, 32.38, 33.61, 35.16， 35.34, 36.14, 45.49, 48.96, 50.77, 51.86， 68.25, 103.90, 127.36， 136.88， 202.29, 218.49. MS:m/z = 355 [M + H+].
實施例13: 4a- (lH-l,2,4-三氮唑-l-基)-501-雄甾-3，17-二酮的合成
室溫下，將2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解於二甲基亞碸(80mL)，加入 碳酸鈉(10 mmol)禾卩1,2,4-三氮唑(40 mmol)，將反應液加熱至85°C下攪拌，反應8 小時。減壓濃縮，得到反應混合物。加入水(20mL)，然後用二氯甲烷(15mLX3)萃取。 合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮二氯甲烷，所得物質通過矽膠柱層析分離得。 i /= 0.6 (EtOAc-MeOH, 15:1); IR (KBr): 1731.09 (CO-3), 1742.31 (CO-17) cm". 'HNMR (400 MHz, CDC13): 5 = 0.90 (3H, s, H-19), 1.24 (3H, s， H-18), 4.94 (1H, d, J= 12.7 Hz, H-4), 7.98 (1H, s, H-3')， 8.07 (1H, s, H-5'). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 12.57, 13.81, 20.57, 21.66, 24.22， 29.82, 31.31， 34.49， 35.73, 37.09, 37.49, 38.13, 47.59, 51.03, 52.37, 53.88, 68.42, 144.15, 151.46, 202.73, 220.39. MS: w/z = 356 [M + H十].
實施例14: 4a- (lH-苯駢咪唑-l-基)-5a-雄甾-3，17-二酮的合成
室溫下，將2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解於乙腈(80mL)，加入碳酸鉀 (5mmo1)和苯駢咪唑(50mmol)，將反應液加熱至75°C下攪拌，反應12小時。減壓 濃縮，得到反應混合物。加入水(20mL)，然後用二氯甲垸(15mLX3)萃取。合併有機 相，用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮二氯甲烷，所得物質通過矽膠柱層析分離得到目標產 物，產率64 %。 i 廣0.4 (PE-EtOAc, 1:2); IR (KBr): 1725.34 (CO-3)， 1738.77 (CO-17) cm扁1. '麗MR (400 MHz, CDC13): S = 0.90 (3H, s, H-19), 1.29 (3H, s, H-18), 4.87 (1H, (!， /= 12.8 Hz, H-4), 7.21, 7.31 and 7.88 (4H, m, H-aromatic), 7.95 (1H, s, CH=N). 13C NMR (100 MHz， CDC13): S = 12.74， 13.80, 20.66, 21.76, 24.31, 29.77, 31.48， 34.59， 35.82， 37.18， 37.35, 37.78， 47.69, 51.14, 51.48， 53.95, 62.07, 109.77, 120.69, 122.54, 122.99, 133.51, 142.36, 143.62, 202.98, 220.58. MS: m/z = 405 [M + H+].
實施例15: 4a- (2H-苯駢三氮唑-2-基)-5(1-雄甾-3,17-二酮的合成
室溫下，將2a-溴-5a-雄甾-3,17-二酮(lOmmol)溶解於乙腈(80mL)，加入碳酸鈉 (10 mmol)和苯駢三氮譁(45 mmol),將反應液加熱至75°C下攪拌，反應12小時。減 壓濃縮，得到反應混合物。加入水(20mL)，然後用二氯甲烷(15mLX3)萃取。合併有 機相，用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮二氯甲烷，所得物質通過矽膠柱層析分離得到目標 產物，產率52 %。 i 廣0.4 (CH2CI2-EtOAc， 2:1); IR (KBr): 1725.67 (CO-3), 1739.72 (CO-17) cm".'麗MR (400 MHz, CDC13): 5 = 0.90 (3H, s， H-19), 1.27 (3H, s, H-18)， 5.48 (1H, d, ■/ = 13.0 Hz, H-4), 7.40 and 7.88 (4H， m, H-aromatic). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S =12.67， 13.82， 20.60, 21.68, 24.28， 29.72, 31.40, 34,55, 35.76, 37.10, 37.27, 37.68, 47.63， 51.07, 51.40, 53.88, 75.00, 118.18， 118.26, 126.53, 144.29, 202.16, 220.56. MS:m/z = 406 [M + H+].
1權利要求
1. 4α-胺基-5α-雄甾-3，17-二酮化合物的合成方法，其特徵在於將2α-溴-5α-雄甾-3，17-二酮溶解於有機溶劑，加入鹼性催化劑以及R1，R2分別為烷基或含氮基團的結構式為HNR1R2的胺後，將反應液加熱至40℃～100℃下攪拌，反應2～36小時；減壓濃縮，得到反應混合物，加入水，用二氯甲烷萃取，乾燥，純化得到產物4α-胺基-5α-雄甾-3，17-二酮；4α-胺基-5α-雄甾-3，17-二酮化合物的結構式為式中的R1，R2分別為烷基或含氮基團。
2. 根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於胺和4a-胺基-5a-雄甾-3，17-二酮 化合物中的一NR'W為二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、吡咯烷基、 哌啶基、嗎啉基、N-甲基哌嗪基、1,4-二氧-8-氮雜螺[4.5]庚-8-基、二環己胺基、 咪唑基、吡唑基、1,2,4-三氮唑基、苯駢咪唑基或苯駢三氮唑基。
3. 根據權利要求1或2所述的合成方法，其特徵在於有機溶劑為二氯甲烷、二甲基亞碸或乙腈；鹼性催化劑為碳酸鉀、碳酸鈉、吡啶或2-甲基吡啶。
4. 根據權利要求1或2所述的合成方法，其特徵在於2cx-溴-5cc-雄甾-3,17-二酮與 鹼性催化劑的用量摩爾比為1: 0.2 5; 2a-溴-5a-雄蹈-3,17-二酮與胺的用量摩爾比為1: 1 10。
全文摘要
本發明涉及4α-胺基-5α-雄甾-3，17-二酮的製備方法，將2α-溴-5α-雄甾-3，17-二酮溶解於有機溶劑，加入鹼性催化劑和親核試劑胺後，將反應液加熱至40℃～100℃下攪拌，反應2～36小時。減壓濃縮，得到反應混合物。加入水，然後用二氯甲烷萃取，乾燥，柱層析分離純化得到產物4α-胺基-5α-雄甾-3，17-二酮。本發明原料製備方便，反應簡單易行，對脂肪胺和唑作為親核試劑都有普遍的適用性。
文檔編號C07J13/00GK101486749SQ20091006084
公開日2009年7月22日 申請日期2009年2月24日 優先權日2009年2月24日
發明者柯賢炳, 昊 胡, 胡先明 申請人:武漢大學