新的哌啶－4－磺醯胺化合物、其製備方法和含有它們的藥物組合物的製作方法

2023-05-28 09:32:21 2

專利名稱：新的哌啶－4－磺醯胺化合物、其製備方法和含有它們的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的哌啶-4-磺醯胺化合物、其製備方法和含有它們的藥物組合物。
本發明的化合物可用於治療已知的由內皮功能不良引起和/或惡化的疾病。這些疾病是動脈粥樣硬化、存在血管危險因素疾病(障礙性脂血症(dyslipidaemia)、糖尿病、系統性動脈高血壓)、有關心肌缺血或外周缺血的各種臨床疾病、心功能不全和各種肺動脈高血壓疾病。這些化合物也可用於正在進行心臟移植或血管再通透例如分流術、血栓溶解或用或不用支架進行動脈擴張的病人的治療。
血管獲得一氧化氮(NO)的減少構成了在上述疾病中觀察到的內皮功能不良的主要機制，並且解釋了其致病作用(Cardiovasc.Res.,1999,43,572；Coronary.Art.Dis.1999,10,277；Coronary.Art.Dis.1999,10,301；Coronary.Art.dis 1999,10,287；Coronary.Art.Dis.1999,10,295)。
在這些疾病中，內皮功能不良事實上產生於兩個主要機制1)與內皮NO合成酶被內源性抑制劑例如ADMA(不對稱二甲基精氨酸)抑制有關的NO生產的不足，在存在心血管危險因素的病人血漿中該抑制劑濃度增大(Cardiovasc.Res.,1999,43,542；Hypertension,1997,29,242；Circulation,1997,95,2068),2)NO被超氧陰離子(O2-)滅活，超氧陰離子的產生加重了疾病(Cardiovasc.Res.,1999,43,562；Eur.J.Biochem.1997,245,541；J.Clin.Invest.,1993,91,2546)。
在正常情況下，NO主要發揮下列作用1)通過其血管擴張作用調控動脈血管舒縮能力(N.Engl.J.Med.,1993,329,2002；Nature,1980,288,373),2)限制血小板粘附和聚集(Trends Pharmacol.Sci.,1991,12,87),3)控制白細胞和單核細胞粘附到內皮細胞上(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1991,88,4651),4)抑制血管平滑肌細胞的增殖(Cardiovasc.Res.,1999,43,580,Circulation,1993,87,V51)，這解釋了為什麼動脈血管壁中缺乏NO時易於導致病理現象如血管收縮、血栓形成、脂質積累和血管平滑肌細胞增殖。
體外試驗表明，本發明的化合物能限制內皮功能不良和血管獲得NO減少的發生，其由涉及已經提到的兩種生理病理機制的試驗引起抑制內皮NO合成酶和由於產生O2-而形成的氧化性應激反應(oxidative stress)。
因此，除了本發明的化合物是新的這個事實之外，由於它們具有特定的藥理活性，使得它們能限制內皮功能不良的發展，可用於預防動脈粥樣損傷的發展、擴散和並發，特別是用於具有血管危險因素疾病(障礙性脂血症、糖尿病、動脈高血壓)的患者，用於治療有關心肌缺血或外周缺血的各種臨床疾病、心功能不全和各種肺動脈高血壓疾病。這些化合物也可用於預防正在進行分流術、用或不用支架進行血管擴張或者進行其它形式的血管再通透以及心臟移植的病人發生血管併發症(痙攣、血栓形成、再狹窄、加速動脈粥樣硬化)。
文獻中已經描述了具有相似結構的化合物，事實上，更具體地，專利申請WO94/13659要求保護特定的哌啶苯並呋喃化合物。這些化合物可用於治療和/或預防心率失常。它們的化學結構與本發明的化合物明顯不同，特別是不含有磺醯胺官能團，它們的藥理性能也與本發明的化合物不同。
專利說明書EP526342描述了新的(異喹啉-5-基)磺醯胺，並且要求保護這些化合物在治療和預防因組織疼痛而引起的疾病。
更具體地，本發明涉及式(Ⅰ)的化合物、其異構體、其水合物、其溶劑化物及其與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽 其中R1代表H或者線性或支化的(C1-C6)烷基，R2a和R2b相同或不同，相互獨立地代表選自H、滷原子、線性或支化的(C1-C6)烷基、OH、線性或支化的(C1-C6)烷氧基、線性或支化的(C1-C6)三滷代烷基、CN、硝基、氨基、線性或支化的(C1-C6)烷基氨基和其中每個烷基是線性或支化的二(C1-C6)烷基氨基的基團，R3代表H或OH，X代表O或亞甲基V代表線性或支化的任選含有一個或多個不飽和度並且任選被一個或多個相同或不同的選自滷原子、OH和線性或支化的(C1-C6)烷氧基的基團取代的(C1-C6)亞烷基鏈，U代表一條鍵或線性或支化的(C1-C6)亞烷基鏈，W代表選自芳基和雜芳基的基團，每個芳基和雜芳基任選被一個或多個相同或不同的選自滷原子、線性或支化的(C1-C6)烷基、OH、線性或支化的(C1-C6)烷氧基、線性或支化的(C1-C6)三滷代烷基、氧代、CN、硝基、氨基、線性或支化的(C1-C6)烷基氨基、其中每個烷基是線性或支化的二(C1-C6)烷基氨基、吡啶基、線性或支化的(C1-C6)烷基羰基、氨基羰基(氨基任選被一個或兩個相同或不同的線性或支化的(C1-C6)烷基取代)、線性或支化的(C1-C6)烷氧基羰基、線性或支化的(C1-C6)三滷代烷基羰基、線性或支化的(C1-C6)烷基磺醯基和線性或支化的(C1-C6)三滷代烷基磺醯基的基團取代，應當明白的是-「芳基」應當被理解為代表選自苯基、聯苯基、萘基、二氫萘基、四氫萘基2,3-二氫茚基和茚基的基團，-「雜芳基」應當被理解為代表含有5-12個環原子並且含有1-3個相同或不同的選自O、N和S的雜原子的單環芳香體系或雙環體系，在雙環體系的情況下，一個環具有芳香性，另一個環可以是芳香環或者是部分氫化的。
在雜芳基中，可以舉出的非限定性的例子是吡啶基、吡唑基、異噁唑基、二氫異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、苯並呋咱基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、2,1,3-苯並噁二唑基、2,1,3-苯並噻二唑基、噻吩並[2,3-c]吡啶基、呋喃並[2,3-c]吡啶基等。
在藥學上可接受的鹼中，可以提到的非限定性的例子為氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁基胺等。
在藥學上可接受的酸中，可以提到的非限定性的例子為鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、穀氨酸、富馬酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
本發明的優選取代基X是O。
本發明的優選取代基R1是H和甲基。根據優選的實施方式，優選的本發明化合物是式(Ⅰ/A)的化合物 其中W、U、V、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定義。
優選地，本發明的優選取代基W是異喹啉-5-基。根據本發明的另一種實施方式，優選的取代基W是任選在2-位被式-C(O)-A的基團取代的基團1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基，其中A代表選自線性或支化的(C1-C6)烷基、氨基(它本身任選被一個或兩個相同或不同的線性或支化的(C1-C6)烷基取代)、線性或支化的(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、線性或支化的(C1-C6)烷基磺醯基和三氟甲基磺醯基的基團。
特別優選地，本發明的優選化合物是前面所定義的式(Ⅰ/A)化合物，其中U、V、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定義，而W代表異喹啉-5-基。
根據另一種特別優選的實施方式，本發明的優選化合物是前面所定義的式(Ⅰ/A)化合物，其中U、V、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定義，而W代表任選在2-位被式-C(O)-A的基團取代的基團1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基，其中A如前面所定義。
本發明的優選化合物是N-{1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-(異喹啉-5-基)磺醯胺、5-{[({(1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-(甲基)氨基]-磺醯基}-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酸乙酯、N-({2-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-羥基-4-哌啶基}乙基)-5-異喹啉磺醯胺、N-({1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-羥基-4-哌啶基}甲基)-N-甲基-2,1,3-苯並噁二唑-4-磺醯胺，和5-{[({1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-(甲基)氨基]-磺醯基}-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酸異丙基酯。
優選化合物的異構體、水合物、溶劑化物及其與藥學上可接受的酸或鹼形成的加成鹽構成了本發明的完整部分。
本發明還涉及一種製備式(Ⅰ)化合物的方法，其特徵在於使用式(Ⅱ)的化合物作為原料 其中X、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定義，V1代表一條鍵或者任選含有一個或多個不飽和度的線性或支化的(C1-C5)亞烷基鏈，R5代表H、Cl、OH或線性或支化的(C1-C6)烷氧基，使式(Ⅱ)的化合物·與式(Ⅲ/A)的化合物反應 得到式(Ⅳ)的化合物 其中R2a、R2b、X和V1如前面所定義，按照有機合成的常規技術使式(Ⅳ)化合物的縮酮官能團脫保護，然後在還原胺化條件下與式(Ⅴ)的化合物反應R』1-NH2(Ⅴ)其中R』1代表線性或支化的(C1-C6)烷基，得到式(Ⅵ/A)的化合物 其中R』1、R2a、R2b、X和V1如前面所定義，·或者與式(Ⅲ/B)的化合物反應 其中Boc代表叔丁氧基羰基，得到式(Ⅶ)的化合物 其中Boc、R2a、R2b、X和V1如前面所定義，把式(Ⅶ)化合物的末端胺官能團脫保護，得到式(Ⅵ/B)的化合物 其中R2a、R2b、V1和X如前面所定義，式(Ⅵ/A)和(Ⅵ/B)化合物的總和構成了式(Ⅵ)的化合物 其中R1如式(Ⅰ)所定義，而R2a、R2b、V1和X如前面所定義，用有機合成中現在常用的還原劑之一處理式(Ⅵ)的化合物，把醯胺官能團還原，得到式(Ⅷ)的化合物 其中R1、V1、X、R2a和R2b如前面所定義，用式(Ⅸ)的化合物處理式(Ⅷ)的化合物W-SO2Cl(Ⅸ)其中W如式(Ⅰ)所定義，得到式(Ⅰ/a)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中W、R1、V1、X、R2a和R2b如前面所定義，·或者與式(Ⅲ/C)的化合物反應 其中U1代表一條鍵或線性或支化的(C1-C5)亞烷基鏈，得到式(Ⅹ)的化合物 其中U1、V1、X、R2a和R2b如前面所定義，用氫氧化銨或者用前面所定義的式(Ⅴ)化合物在一種偶合劑例如二環己基碳二亞胺、羰基二咪唑或1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷存在下處理式(Ⅹ)的化合物，得到式(Ⅺ)的化合物 其中R1如式(Ⅰ)所定義，而U1、V1、X、R2a和R2b如前面所定義，按照有機合成的常規條件還原式(Ⅺ)的化合物，得到式(Ⅻ)的化合物 其中U2代表線性或支化的(C1-C6)亞烷基鏈，而R1、V1、X、R2a和R2b如前面所定義，式(Ⅻ)的化合物與前面說定義的式(Ⅸ)的化合物反應，得到式(Ⅰ/b)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一個特例 其中W、R1、U2、V1、X、R2a和R2b如前面所定義，·或者把式(Ⅱ)化合物的末端羰基還原，該羰基被R』5取代，R』5的定義除「Cl」外與前面所定義的R5相同，然後用滷原子例如Cl、Br或I，使用有機化學的常規技術替換所得產物的羥基，得到式(Ⅱ/B)的化合物 其中X和V如式(Ⅰ)所定義，Hal代表滷原子，把式(Ⅱ/B)的化合物加到式(Ⅲ/D)的化合物中 其中U2如前面所定義，得到式(ⅩⅢ)的化合物 其中U2、V、X、R2a和R2b如前面所定義，把式(ⅩⅢ)的化合物用還原劑處理或者用強鹼處理，得到式(ⅩⅣ)的化合物 其中R1a代表H或甲基，而U2、V、X、R2a和R2b如前面所定義，把式(ⅩⅣ)的化合物用一種式(Ⅸ)的化合物處理，得到式(Ⅰ/c)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中W、R1a、U2、V、X、R2a和R2b如前面所定義，·或者用碘化三甲基氧化鋶在氫化鈉存在下在二甲基亞碸中處理式(Ⅱ)的化合物的一個特例，其中R5代表H,V1的定義與V』1相同，代表線性或支化的(C1-C4)亞烷基鏈，得到式(Ⅱ/C)的化合物 其中R2a、R2b、X和V』1如前面所定義，式(Ⅱ/C)的化合物與式(Ⅲ/A)、(Ⅲ/B)和(Ⅲ/C)化合物中的任何一個反應，然後把所得的中間體脫保護，並且按照前面所述的相應方法官能化，得到式(ⅩⅤ)的化合物 其中R1、U、X、R2a和R2b如前面所定義，V』1如前面所定義，·或者使在特定情況下代表式(Ⅱ/D)化合物的式(Ⅱ)化合物 其中R2a、R2b和X如式(Ⅰ)所定義，與式(Ⅲ/A)、(Ⅲ/B)和(Ⅲ/C)化合物中的任何一個反應，然後把所得的中間體脫保護，並且按照前面所述的相應方法官能化，得到式(ⅩⅥ)的化合物 其中R1、U、X、R2a和R2b如前面所定義，按照常規方法把式(ⅩⅥ)的化合物還原，得到式(ⅩⅦ)的化合物 式(ⅩⅤ)和(ⅩⅦ)化合物的總和構成了式(ⅩⅧ)的化合物 其中R1、U、X、R2a和R2b如前面所定義，V』1a代表一條鍵或線性或支化的(C1-C4)亞烷基鏈，如果需要的話，用滷原子在有機合成的常規條件下替換式(ⅩⅧ)化合物的羥基，得到式(ⅩⅨ)的化合物 其中Hal代表滷原子，而R1、U、V』1a、X、R2a和R2b如前面所定義，式(ⅩⅧ)和(ⅩⅨ)化合物的總和與前面所述的式(Ⅸ)化合物反應，得到式(Ⅰ/d)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一個特例 其中W、R1、U、X、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定義，V』1a如前面所定義，而R6代表羥基或滷原子，當R6代表羥基時，式(Ⅰ/d)化合物的一個特例與一種烷基化劑在有機化學的常規條件下作用，得到式(Ⅰ/e)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一個特例 其中W、R1、U、V』1a、X、R2a和R2b如前面所定義，R7代表線性或支化的(C1-C6)烷基，式(Ⅰ/a)-(Ⅰ/e)的化合物構成了本發明化合物的總和，如果需要的話，可以按照常規的純化技術把這些化合物純化，如果需要的話，可以按照常規的分離技術把純化後的產物分離成不同的異構體，使用芳香烴化學領域中常用的有機合成方法把本發明化合物的取代基R2a和R2b和基團W的取代基轉化，當本發明化合物的W基團是雙環體系時，如果需要的話，可以把它還原，得到其中一個環被部分氫化的雙環W基團，然後在有機化學的常規條件下把該W基團取代，如果需要的話，把所得的產物轉變為與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽，該加成鹽可以是水合物或溶劑化物形式。
式(Ⅱ)、(Ⅲ/A)、(Ⅲ/B)、(Ⅲ/C)、(Ⅲ/D)、(Ⅴ)和(Ⅸ)的化合物是商品或者可以按照已知的有機合成的常規方法得到。
本發明的化合物可用於治療已知的涉及內皮功能不良的疾病。由於本發明的化合物具有特異性的藥理活性，因此可用於預防動脈粥樣損傷的發展、擴散和並發，用於治療心肌缺血或外周缺血、心功能不全、肺動脈高血壓，用於預防在進行血管分流術、血管擴張、血管再通透和心臟移植之後發生血管併發症。
本發明還涉及單獨含有至少一種式(Ⅰ)的化合物、其旋光異構體、其水合物、其溶劑化物或其與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽作為活性組份或者還含有一種或多種惰性、無毒的藥學上可接受的賦形劑或載體的藥物組合物。
在本發明的藥物組合物中，可以提到的更特別優選的是適用於口服、非腸胃給藥(靜脈內、肌肉內或皮下給藥)、經皮或透皮給藥、鼻腔給藥、直腸給藥、舌下給藥、眼球給藥或呼吸道給藥的組合物，特別優選片劑或錠劑、舌下用片劑、明膠膠囊、膠囊、栓劑、霜劑、軟膏、皮用凝膠、可注射或可飲用的製劑、氣霧劑、滴眼或滴鼻液等。
使用劑量將隨病人的年齡和體重、給藥方式、疾病的性質和嚴重程度以及是否進行相關的治療而變化，變化範圍從1mg至200mg/天，分一次或多次給藥。
下列實施例說明本發明但是不以任何方式限制本發明。所用的原料是已知的或者可以按照已知的方法製備。使用各種製備方法都能得到用於製備本發明化合物的合成中間體。
實施例中所述的化合物的結構按照常用的光譜技術(紅外、核磁共振、質譜等)測定。
熔點使用Kofler熱板(K.)測定，或者使用熱板在顯微鏡(M.K.)下測定。當化合物以鹽形式存在時，給出的熔點對應於鹽的熔點。製備1N-{1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-N-甲基胺步驟A:1-(苯並呋喃-3-基乙醯基)-4-哌啶甲酸乙酯把22g羰基二咪唑分批加入23.9g苯並呋喃-3-基乙酸在250ml二氯甲烷中的溶液中。當不再逸出氣體後，攪拌反應混合物1小時，然後滴加21ml哌啶-4-基甲酸乙酯。在室溫下攪拌反應混合物12小時後，用1N氫氧化鈉溶液洗滌，然後用1N鹽酸洗滌。傾潷並且乾燥，在減壓下濃縮，分離出預期的化合物。
步驟B:1-(苯並呋喃-3-基乙醯基)-4-哌啶甲酸把200ml 1N氫氧化鈉溶液加入42.1g步驟A中得到的產物在200ml乙醇中的溶液中。在室溫下攪拌8小時後，蒸餾除去乙醇，用乙醚洗滌混合物，用1N鹽酸酸化水相。用二氯甲烷萃取後，傾潷並且乾燥，在減壓下濃縮，分離出預期的產物。
步驟C:1-(苯並呋喃-3-基乙醯基)-N-甲基-4-哌啶甲醯胺把19g羰基二咪唑分批加入33g步驟B中得到的產物在350ml二氯甲烷中的溶液中。當不再逸出氣體後，在室溫下攪拌反應混合物1小時，然後通入循環的甲胺氣。攪拌混合物12小時後，用水稀釋，傾潷，用1N氫氧化鈉溶液洗滌，然後用1N鹽酸洗滌。傾潷，乾燥，蒸發，分離出預期的化合物。
步驟D:N-{1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-N-甲基胺在60℃下，把7.6g氫化鋁鋰分批加入28.7g步驟C中得到的產物在1.5升四氫呋喃中的溶液中。回流18小時後，通過加入5.24ml水、4.2ml 20％的氫氧化鈉溶液，然後加入19.2ml水來水解反應混合物，過濾，乾燥並減壓濃縮分離出預期的產物。其鹽酸鹽在甲醇中重結晶。熔點(M.K.):270-280℃(分解)製備2N-{1-[2-(苯並呋喃-2-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-N-甲基胺按照製備1的方法，使用苯並呋喃-2-基乙酸作為步驟A的底物，得到該產物。製備3{1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-甲胺按照製備1的方法，使用氨氣代替步驟C中的甲胺氣，得到該產物。製備4N-({1-[2-(1H-茚-3-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-N-甲基胺按照製備1的方法，使用1H-茚-3-基乙酸作為步驟A的底物，得到該產物。製備5N-({1-[(2E)-3-(苯並呋喃-2-基)--2--丙烯基]-4-哌啶基}甲基)-N-甲基胺步驟A:3-(苯並呋喃-2-基)丙烯酸在100℃下加熱20g苯並呋喃-2-基甲醛和14.25g丙二酸在13.8ml哌啶中的混合物，直到不再逸出氣體為止。冷卻後，用1N鹽酸把預期的產物沉澱出來。過濾分離出預期的產物，用鹽酸洗滌，然後用水洗滌，並且乾燥。
步驟B:1-[(2E)-3-(苯並呋喃-2-基)-2-丙烯醯基]-4-哌啶甲酸乙酯在室溫下，把25mg步驟A中得到的產物的醯氯(通過用亞硫醯氯作用而得到)緩慢加入19g哌啶-4-基甲酸乙酯和9.75ml吡啶在250ml乙腈中的溶液中。攪拌1小時後，濃縮反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用1N鹽酸洗滌，然後用0.1N氫氧化鈉溶液洗滌，乾燥並且過濾。在減壓下濃縮，分離出預期的產物。
步驟C:N-({1-[(2E)-3-(苯並呋喃-2-基)-2-丙烯基]-4-哌啶基}甲基)-N-甲基胺按照製備1步驟B-D的方法，使用前一步驟B中分離出的產物作為步驟B的底物，得到該產物。製備61-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-N-甲基-4-哌啶基胺步驟A:8-(苯並呋喃-3-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷按照製備1的步驟A的方法，使用1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷作為試劑，得到產物。
步驟B:1-(苯並呋喃-3-基乙醯基)-哌啶-4-酮把50ml 1N鹽酸加入5g步驟A中得到的產物在200ml丙酮中的溶液中。在室溫下攪拌1小時30分鐘後，再次加入50ml 1N鹽酸，在50℃加熱混合物2小時。冷卻後，通過加入100ml 10％碳酸氫鈉溶液來中和反應混合物，然後濃縮，用二氯甲烷萃取，用水洗滌，傾潷並且乾燥，在減壓下濃縮，分離出預期的產物。
步驟C:1-(苯並呋喃-3-基乙醯基)-N-甲基-4-哌啶基胺把33％甲胺的乙醇溶液滴加到13.7g步驟B中得到的產物在130ml異丙醇中的溶液中。在10℃攪拌2小時，加入3.5g氫氧化鈉，在室溫下持續攪拌1小時，然後把反應混合物冷卻到10℃，加入2.8g硼氫化鈉。在室溫下攪拌12小時後，濃縮反應混合物，用水和二氯甲烷溶解，傾潷，乾燥並蒸發。在矽膠色譜(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨=95/5/0.5)上純化，分離出預期的化合物。
步驟D:1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-N-甲基-4-哌啶基胺把7.2g步驟C中得到的產物加入2g氫化鋁鋰在210ml四氫呋喃中的懸浮液中，在室溫下攪拌反應混合物48小時，用1.4ml水、1.1ml 20％氫氧化鈉溶液和5ml水水解。過濾並且濃縮後，在矽膠色譜上純化，分離出預期的產物。熔點(M.K.):＜50℃製備71-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基胺步驟A:1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁基酯依次把13ml乙酸和61g三乙醯氧基硼氫化鈉加入33g 2-(苯並呋喃-3-基)乙醛和41.3g 4-哌啶基氨基甲酸叔丁基酯在1.4升二氯甲烷中的溶液中。在室溫下攪拌24小時後，加入20％的氫氧化鈉溶液。10分鐘後，傾潷反應混合物，洗滌有機相，乾燥並且濃縮。通過矽膠色譜純化(環己烷/乙酸乙酯=30/70)，分離出預期的產物。
步驟B:1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基胺把235ml 2.9N氯化氫的乙醇溶液加入21g步驟A中得到的產物在786ml乙醇中的溶液中，在70℃攪拌3小時，然後在室溫下攪拌16小時，在減壓下濃縮反應混合物。殘留物用150ml水溶解，通過加入20％氫氧化鈉溶液而沉澱出預期的產物。熔點(K.):64-66℃製備81-[2-(1H-茚-3-基)乙基]-4-哌啶胺步驟A:1-(1H-茚-3-基乙醯基)哌啶-4-酮按照製備6步驟A-B的方法，使用1H-茚-3-基乙酸作為步驟A的底物，得到預期的產物。
步驟B:1-(1H-茚-3-基乙醯基)-4-哌啶酮肟把11.5g步驟A中得到的產物、12.5g羥基胺鹽酸鹽、13.3g乙酸鈉和100ml乙醇的混合物加熱回流1小時，然後過濾反應混合物，濃縮，用水溶解，用二氯甲烷萃取。然後乾燥並且蒸發有機相，分離出預期的產物。
熔點:190-192℃步驟C:1-[2-(1H-茚-3-基)乙基]-4-哌啶基胺在室溫下，把6.8g步驟B中得到的產物在123ml四氫呋喃中的溶液加入4g氫化鋁鋰在12ml四氫呋喃中的懸浮液中。在室溫下攪拌12小時後，用2.8ml水、2.2ml 20％氫氧化鈉溶液和10.1ml水進行水解，然後過濾並且減壓濃縮反應混合物，分離出預期的產物。製備91-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]-4-哌啶基胺按照製備8的方法，使用(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙酸作為步驟A的底物，得到該產物。製備101-[2-(6-氟-1H-茚-3-基)乙基]-4-哌啶基胺按照製備8的方法，使用(6-氟-1H-茚-3-基)乙酸作為步驟A的底物，得到該產物。製備111-[3-(苯並呋喃-2-基)丙基]-N-甲基-4-哌啶基胺步驟A:8-[3-(苯並呋喃-2-基)丙基]-1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷把5g 3-(苯並呋喃-2-基)-1-溴丙烷、3g 1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷和5.8g碳酸鉀在200ml丙酮中的溶液回流24小時，然後蒸發至幹。用乙酸乙酯浸取殘留物，用水洗滌，乾燥，蒸發，得到預期的產物。
步驟B:1-[3-(苯並呋喃-2-基)丙基]-4-哌啶酮在50℃下，把6g步驟A的產物、60ml 10％硫酸和30ml四氫呋喃的溶液加熱12小時。用乙醚浸取殘留物，用20％氫氧化鈉溶液鹼化，用乙酸乙酯萃取，乾燥，蒸發，分離出預期的產物。
步驟C:1-[3-(苯並呋喃-2-基)丙基]-N-甲基-4-哌啶基胺按照製備6的步驟C的方法，使用前一步驟B中得到的產物作為底物，得到該產物。製備121-[3-(苯並呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基胺在第一步中使用製備11的步驟A的方法，用3-(苯並呋喃-3-基)-1-溴丙烷作為底物，然後使用製備6的步驟B的方法，再然後使用製備8的步驟C和D的方法，總共用4步得到產物。製備131-[(4-甲氧基苯並呋喃-3-基)甲基]-4-哌啶基胺步驟A:1-(4-甲氧基苯並呋喃-3-羰基)-4-哌啶基氨基甲酸叔丁基酯在0℃下，把2.9g 4-甲氧基苯並呋喃-3-基甲醯氯在4ml二氯甲烷中的溶液加入4.3ml二異丙基乙胺和2.75g N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁基酯在43ml二氯甲烷中的溶液中。在室溫下攪拌反應混合物12小時後，用水洗滌，傾潷，乾燥，然後蒸發，分離出預期的產物。
步驟B:1-(4-甲氧基苯並呋喃-3-羰基)-4-哌啶基胺按照製備7的步驟B的方法，使用前一步驟A中得到的產物作為底物，得到該產物。
步驟C:1-[3-(苯並呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基胺按照製備8的步驟C的方法，使用前一步驟B中得到的產物作為底物，得到該產物。製備141-[(苯並呋喃-3-基)甲基]-4-哌啶基胺按照製備13的步驟A-C的方法，使用苯並呋喃-3-基甲醯氯作為步驟A中的底物，得到該產物。製備151-[2-(6-甲氧基苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基胺按照製備13的步驟A-C的方法，使用(6-甲氧基苯並呋喃-3-基)甲醯氯作為步驟A中的底物，得到該產物。製備16:1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-[(甲基氨基)甲基]-4-哌啶醇步驟A:N-(1-苄基-4-羥基-4-哌啶基)甲基氨基甲酸乙酯在0℃下，把14.75g氯代甲酸乙酯在125ml二氯甲烷中的溶液加入30g 1-苄基-4-氨基甲基哌啶-4-醇和13.8g三乙胺在250ml二氯甲烷中的溶液中。反應10分鐘後，用0.1N氫氧化鈉溶液洗滌反應混合物，然後通過硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，分離出預期的產物。
步驟B:N-(4-羥基-4-哌啶基)甲基氨基甲酸乙酯把47.7g步驟A中得到的產物、51.4g甲酸銨、9.5g 10％的鈀/炭和1600ml甲醇的溶液回流1小時。冷卻並且過濾，在減壓下濃縮，分離出預期的產物。
步驟C:N-({1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-羥基-4-哌啶基}-甲基)氨基甲酸乙酯在室溫下，把15g 2-(苯並呋喃-3-基)-1-溴代乙烷、13.5g步驟B中得到的產物、73.5g氨基甲酸鉀、21.5g四丁基溴化銨和150ml乙腈的混合物劇烈攪拌4天，然後濃縮反應混合物，用乙酸乙酯溶解，用水洗滌，通過硫酸鎂乾燥，然後蒸發。殘留物通過矽膠色譜純化(二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨=95/5/0.5)，分離出預期的產物。
步驟D:1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-[(甲基氨基)甲基]-4-哌啶醇在20℃的反應混合物的溫度下，把13.4g步驟C中得到的產物在130ml四氫呋喃中的溶液加入3.63g氫化鋁鋰在20ml四氫呋喃中的懸浮液中，回流9小時，然後在室溫下保持12小時後，水解反應混合物，過濾然後在減壓下濃縮，分離出預期的產物。製備174-(氨基甲基)-1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶醇把2g製備16的步驟C中得到的產物、0.65g氫氧化鉀、23ml乙醇和17ml水的溶液加熱回流。24小時後，加入0.65g氫氧化鉀，繼續回流3天，然後濃縮反應混合物，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，中和，乾燥，然後在減壓下濃縮，分離出預期的產物。熔點78℃製備181-[2-(5-氟苯並呋喃-3-基)乙基]-4-[(甲基氨基)甲基]-4-哌啶醇按照製備16的步驟A-D的方法，在步驟C中使用2-(5-氟苯並呋喃-3-基)-1-溴代乙烷，得到該產物。製備194-(氨基甲基)-1-[2-(5-氟苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶醇按照製備17的方法，使用N-{1-[2-(5-氟苯並呋喃-3-基)乙基]-4-羥基-4-哌啶基甲基}氨基甲酸乙酯作為底物，得到該產物，該底物如製備16的步驟C的產物一樣以2-(5-氟苯並呋喃-3-基)-1-溴代乙烷為原料而製得的。製備201-[2-(7-甲氧基苯並呋喃-3-基)乙基]-4-[(甲基氨基)甲基]-4-哌啶醇按照製備16的步驟A-D的方法，在步驟C中使用2-(7-甲氧基苯並呋喃-3-基)-1-溴代乙烷，得到該產物。製備214-(氨基甲基)-1-[2-(5-甲氧基苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶醇按照製備17的方法，使用N-{1-[2-(5-甲氧基苯並呋喃-3-基)乙基]-4-羥基-4-哌啶基}甲基}氨基甲酸乙酯作為底物，得到該產物，該底物是按照製備16的步驟A-C的方法，在步驟C中使用2-(5-甲氧基苯並呋喃-3-基)-1-溴代乙烷而製得的。製備224-(氨基甲基)-1-[2-(1H-茚-3-基)乙基]-4-哌啶醇按照製備17的方法，使用N-{1-[2-(1H-茚-3-基)乙基]-4-羥基-4-哌啶基}甲基}氨基甲酸乙酯作為底物，得到該產物，該底物是按照製備16的步驟A-C的方法，在步驟C中使用2-(1H-茚-3-基)-1-溴代乙烷而製得的。製備231-[2-(5-甲氧基苯並呋喃-3-基)乙基]-4-[(甲基氨基)甲基]-4-哌啶醇按照製備16的步驟A-D的方法，在步驟C中使用2-(5-甲氧基苯並呋喃-3-基)-1-溴代乙烷作為底物，得到該產物。製備244-(氨基甲基)-1-[2-(7-甲氧基苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶醇按照製備17的步驟的方法，使用製備20的步驟C中得到的產物作為底物，得到該產物。製備251-[2-(1H-茚-3-基)乙基]-4-[(甲基氨基)甲基]-4-哌啶醇按照製備16的步驟A-D的方法，在步驟C中使用2-(1H-茚-3-基)-1-溴代乙烷作為底物，製得該產物。製備264-(2-氨基乙基)-1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶醇在步驟A中使用4-(2-氨基乙基)-1-苄基-4-哌啶醇作為底物，按照製備16的步驟A-D的方法進行反應，然後使得到的產物按照製備17的方法進行反應，得到該產物。製備271-[2-(5-羥基苯並呋喃-3-基)乙基]-4-[(甲基氨基)甲基]-4-哌啶醇在-5-10℃的溫度下，把6.46ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液加入3.23mmol製備23的產物在14.3ml氯仿中的溶液中。在室溫下反應12小時，水解反應混合物，用碳酸氫鈉粉末鹼化，通過萃取分離出預期的產物，並且純化。製備282-(4-氨基-1-哌啶基)-1-(苯並呋喃-3-基)-乙醇步驟A:1[2-(苯並呋喃-3-基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁基酯把10g 1-(苯並呋喃-3-基)-2-溴代乙酮加入8.4g N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯、17.3g碳酸鉀和80ml乙腈的懸浮液中。在室溫下反應1小時45分鐘後，用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，然後通過硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，得到預期的產物。
步驟B:1-[2-(苯並呋喃-3-基)-2-羥基乙基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁基酯把1.2g硼氫化鈉分批加入7.7g步驟A中得到的產物在100ml乙醇中的溶液中，反應1小時後，蒸發溶液，用水溶解，用乙酸乙酯萃取，乾燥，然後在減壓下濃縮。在矽膠色譜上純化(二氯甲烷/乙醇=95/5)，分離出預期的產物。
步驟C:2-(4-氨基-1-哌啶基)-1-(苯並呋喃-3-基)-乙醇按照製備7的方法，使用前一步驟B中得到的產物作為底物，得到該產物。製備291-(4-氨基-1-哌啶基)-3-(苯並呋喃-3-基)-2-丙醇步驟A:1-[3-(苯並呋喃-3-基)--2-羥基丙基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁基酯在80℃下加熱2.9g 3-(2-環氧乙烷基甲基)苯並呋喃、4g 4-哌啶基氨基甲酸叔丁基酯和35ml異丙醇的溶液5小時，蒸發至幹後，在矽膠色譜上純化，分離出預期的產物。熔點(K.):118-120℃步驟B:1-(4-氨基-1-哌啶基)-3-(苯並呋喃-3-基)-2-丙醇按照製備7的步驟B的方法，使用前一步驟A的產物作為底物，得到該產物。製備301-[3-(苯並呋喃-3-基)-2-氟代丙基]-4-哌啶基胺步驟A:1-[3-(苯並呋喃-3-基)-2-氟丙基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁基酯在氬氣氣氛和0℃下，把0.85ml二乙基氨基三氟化硫在10ml二氯甲烷中的溶液滴加到2g製備29的步驟A中得到的產物在25ml二氯甲烷中的溶液中。在0℃下反應2小時，然後在室溫下反應1小時後，用10％的碳酸氫鈉水溶液在0℃下水解反應混合物。傾潷，乾燥，蒸發後，通過矽膠色譜純化(二氯甲烷/乙醇=95/5)，分離出預期的產物。熔點118-120℃步驟B:1-[3-(苯並呋喃-3-基)-2-氟代丙基]-4-哌啶基胺使氯化氫氣流循環通入3.64g步驟A中得到的產物在70ml乙醇中的溶液中。在50℃下攪拌反應混合物2小時後，在減壓下濃縮，殘留物用水和20％的氫氧化鈉溶液溶解，用二氯甲烷萃取，乾燥，然後蒸發，分離出預期的產物。製備311-[2-(苯並呋喃-3-基)-1-(氟代甲基)乙基]-4-哌啶基胺按照製備30的步驟B的方法，使用在製備30的步驟A中進行的矽膠色譜純化中分離出的第一個產物作為底物，得到該產物。製備327-甲氧基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-3-磺醯氯步驟A:(2-甲氧基-3-硝基-4-吡啶基)乙腈在低於-15℃的溫度下，用45分鐘的時間，把68.8g冷卻到-30℃的叔丁醇鉀在250ml二甲基甲醯胺中的溶液加入40g 2-甲氧基-3-硝基吡啶和48.8g4-氯苯氧基乙腈在350ml二甲基甲醯胺中的溶液中。在-20℃-10℃的溫度下反應1小時30分鐘後，把反應混合物倒入2升1N的鹽酸中，然後在-10℃下攪拌溶液30分鐘。把所得的沉澱物過濾出來，乾燥，在無水乙醇中重結晶，分離出預期的產物。熔點(K.):110-114℃。
步驟B:7-甲氧基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶把3.1g 10％Pd/C加入30.8g步驟A中得到的產物在600ml無水乙醇和150ml乙酸中的溶液中。在室溫下在4巴的壓力下氫化混合物6小時，然後過濾，在減壓下濃縮。殘留物用50ml飽和的碳酸氫鈉溶液溶解，用乙酸乙酯稀釋，通過加入碳酸氫鈉把pH調節到8，傾潷，用水洗滌，乾燥，然後減壓濃縮，得到預期的產物。熔點(K.):129-132℃。
步驟C:3-溴-7-甲氧基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶用5分鐘的時間把19.7g N-溴代丁二醯亞胺加入16.5g步驟B中得到的產物在340ml無水乙醇中的溶液中。在室溫下攪拌12小時後，真空濃縮反應混合物，用水和乙醚溶解，洗滌，乾燥，濃縮。通過矽膠色譜純化(二氯甲烷/環己烷=80/20-100/0)，分離出預期的產物。熔點(K.):130-134℃。
步驟D:3-溴-1-(叔丁基二甲基)甲矽烷基-7-甲氧基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶把22.7ml 1.6M正丁基鋰的四氫呋喃溶液加入7.5g冷卻到-76℃的步驟C中得到的產物在200ml四氫呋喃中的溶液中，在該溫度下攪拌20分鐘後，加入5.5g叔丁基二甲基甲矽烷基氯在50ml四氫呋喃中的溶液中，並且在-76℃下繼續攪拌3小時。溫熱到室溫後，加入15ml水、200ml飽和的氯化鈉溶液和600ml乙醚。傾潷溶液，乾燥，然後在減壓下濃縮。通過矽膠色譜純化(二氯甲烷100％)，分離出預期的產物。
步驟E:7-甲氧基-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-3-磺醯氯把11ml叔丁基鋰加入3g冷卻到-80℃的步驟D中得到的產物在80ml乙醚中的溶液中，在該溫度下攪拌30分鐘後，讓二氧化硫氣流通過反應混合物10分鐘，然後加入2.3gN-氯代丁二醯亞胺在40ml四氫呋喃中的溶液中，把反應混合物溫熱到室溫。通過減壓濃縮和純化殘留物而分離出預期的產物。製備334-溴-5-異喹啉磺醯氯鹽酸鹽步驟1:4-溴-5-硝基-異喹啉把11g 4-溴異喹啉加入45ml硫酸中，然後滴加9.1g硝酸鉀在45ml硫酸中的溶液，同時在冰浴中冷卻。在室溫下攪拌反應混合物2小時30分鐘，然後倒入冰上。用氫氧化銨鹼化所得的溶液後，過濾結晶，洗滌並且乾燥，得到預期的產物。熔點(K):176-178℃步驟2:5-氨基-4-溴異喹啉把100ml濃鹽酸加入16g步驟1中得到的化合物在55ml乙醇中的懸浮液中。用冰冷卻混合物並且攪拌，同時加入62.6g SnCl2·2H2O在100ml中的溶液，然後再攪拌3小時。蒸發除去溶劑後，用140ml冰-冷水稀釋，用2N氫氧化鈉溶液鹼化。所得的水相用二氯甲烷萃取3次，每次用350ml二氯甲烷。合併後的有機相通過硫酸鎂乾燥，蒸發。殘留物通過閃蒸色譜純化(二氯甲烷/甲醇=98/2)，得到預期的產物。熔點(K):151-153℃步驟3:4-溴-5-異喹啉磺醯氯在-5℃下，把3.45g亞硝酸鈉在14ml水中的溶液滴入5.4g步驟2中得到的產物在66ml濃鹽酸中的懸浮液中，在室溫下攪拌溶液30分鐘(溶液A)。
另外製備1.95g CuCl2·2H2O的水溶液(8.5m1)，把它加入42ml飽含亞硫酸酐的乙酸溶液中，把所得的溶液滴入溶液A中，然後在室溫下攪拌反應混合物1小時，在30℃的水浴中溫熱30分鐘。通過用氯仿萃取，傾潷，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌和常規處理而分離出預期的產物。熔點(K):84-86℃製備344-氟-5-異喹啉磺醯氯按照製備33步驟1-3的方法，但是在該製備的步驟1中使用4-氟異喹啉代替4-溴異喹啉，得到預期的產物。關於4-氟異喹啉的製備在J.Am.Chem.Soc.,1951,pp687-688中有描述。熔點(K):88-89℃
C H N S測定值％61.295.637.275.31計算值％61.585.527.435.67
按照實施例8的方法，使用1-甲氧基-5-異喹啉磺醯氯代替5-異喹啉磺醯氯作為試劑，得到該產物。熔點(M.K.):124-128℃元素微量分析C H N S測定值％64.436.039.076.99計算值％64.505.859.036.89
按照實施例8的方法，使用製備32的產物代替5-異喹啉磺醯氯作為試劑，得到該產物。熔點(M.K.):251-255℃元素微量分析C H N S測定值％59.705.4412.417.18計算值％59.985.4912.727.28
步驟C:N-{1-[2-苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-(3-吡啶基)苯磺醯胺按照實施例49步驟B的方法，使用前一步驟B中得到的產物作為底物，得到該產物。
步驟D:N-{1-[2-苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-2-(3-吡啶基)苯磺醯胺及其富馬酸鹽把1.7g步驟C中得到的產物在50ml乙醇和50ml 6N鹽酸中的溶液回流2小時，然後在室溫下放置12小時。然後蒸發反應混合物，用水稀釋，通過加入10％的碳酸氫鈉水溶液把pH調節到7，用乙酸乙酯萃取，蒸發，得到預期的產物，把該產物轉變為其富馬酸鹽。熔點(M.K.):189-191℃元素微量分析C H N S測定值％62.345.527.265.46計算值％62.385.417.275.55
步驟B:N-{1-[2-苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-2-[3-氨基苯基]苯磺醯胺及其富馬酸鹽按照實施例55步驟D的方法，使用前一步驟A中得到的產物作為底物，得到該產物。熔點(M.K.):97-102℃元素微量分析
C H N S測定值％62.715.896.715.02計算值％62.935.627.105.42
C H N S測定值％59.395.966.464.73計算值％59.896.136.555.00
C H N S Cl測定值％57.016.397.785.7813.39計算值％57.036.327.986.0913.47
C H N S測定值％65.316.708.316.14計算值％65.436.718.486.47
步驟B:N-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-N-甲基1,2,3,4-四氫-5-異喹啉磺醯胺按照實施例70的方法，使用前一步驟A中得到的產物，得到該產物。
步驟C:5-{[[(1-苄基-4-哌啶基)甲基](甲基)氨基]磺醯基}-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酸甲酯按照實施例60的方法，使用前一步驟B中得到的產物，並且使用氯代甲酸甲酯作為試劑，得到該產物。
步驟D:5-{[[4-哌啶基)甲基](甲基)氨基]磺醯基}-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酸甲酯把5.6g步驟C中得到的產物、3.7g甲酸銨和0.56g 10％Pd/C在120ml甲醇中的混合物回流3小時，然後通過硅藻土過濾，蒸發至幹，分離出預期的產物。
步驟E:5-{[({1-[2-(5-氟苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-(甲基)氨基]磺醯基}-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酸甲酯及其富馬酸鹽在50℃下，把2g步驟D中得到的產物、1.26g 2-(5-氟苯並呋喃-3-基)-1-溴乙烷、1.4g碳酸鉀和30ml乙腈的混合物加熱2小時。蒸發至幹後，殘留物用水和乙酸乙酯溶解，按照常規方式處理，通過矽膠色譜純化(乙酸乙酯)，分離出預期的產物，把它轉變為它的富馬酸鹽。熔點(M.K.):110-115℃元素微量分析C H N S測定值％58.315.656.354.58計算值％58.265.816.374.86
分別在涉及與病理學中觀察到的內皮功能不良有關的兩種不同機制的兩個模型中試驗了本發明的化合物-第一種模型包括通過阻斷負責生產NO的酶活性(內皮NOS)而誘發對因ACh引起的松馳的抑制。-第二種模型包括體外使用能產生O2-的酶體系(黃嘌呤氧化酶-XO和次黃嘌呤-Hypo)誘發氧化性應激反應。
穩定90分鐘的時間後，用苯福林(PHE 10-6M)收縮主動脈環，通過加入10-5M的乙醯膽鹼而使其松馳，以證實內皮層的完整性。如果證實內皮層是完整的，則衝洗主動脈環，向介質中加入一定濃度的試驗產物(或其溶劑)，然後加入3×10-7M的NG-硝基-L-精氨酸(LNA)。再次用苯福林收縮主動脈環，30分鐘後，在吲哚美辛(10-5M)存在下評估由乙醯膽鹼(ACh-10-8M-10-5M)引起的松馳。
松馳值表示為相對於由PHE引起的最大收縮的百分數。化合物針對內皮功能不良的保護作用對應於在有或沒有產物存在時觀察到的最大松馳百分數的差值。
例如，3×10-9M的實施例8的化合物抑制了23％的由LNA引起的內皮功能不良。
例如，3×10-9M的實施例8的化合物抑制了28.3％的由XO-Hypo混合物引起的內皮功能不良。
因此測定了大鼠主動脈環中該媒介物的水平以此來證明化合物針對內皮功能不良的保護作用是由NO獲得性的增加介導的。
大鼠主動脈環按照前述的方法製備。在LNA(3×10-6M)存在下，溫育不同濃度的本發明的化合物30分鐘，就其對由ACh(10-5M-1分鐘)激發的cGMP生產的影響作出評估。試驗在異丁基甲基黃嘌呤(10-5M)存在下進行，以避免cGMP被磷酸二酯酶降解。把環放在液氮中冷凍並且維持在-80℃直到試驗進行。cGMP的含量通過放射免疫測定法估測，相對於組織中包含的蛋白質的數量來表示(通過Bradford方法測定)。
例如，在LNA存在下，3×10-9M的實施例8的化合物把由ACh激發的cGMP的生產提高了142.7％。
用於製備含有10mg劑量的1000個片劑的配方實施例8的化合物 10g羥丙基纖維素 2g聚乙烯基吡咯烷酮 2g小麥澱粉 10g乳糖 100g硬脂酸鎂 3g
權利要求
1．式(Ⅰ)的化合物、其異構體、其水合物、其溶劑化物及其與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽 其中R1代表H或者線性或支化的(C1-C6)烷基，R2a和R2b相同或不同，相互獨立地代表選自H、滷原子、線性或支化的(C1-C6)烷基、OH、線性或支化的(C1-C6)烷氧基、線性或支化的(C1-C6)三滷代烷基、CN、硝基、氨、線性或支化的(C1-C6)烷基氨基和其中每個烷基是線性或支化的二(C1-C6)烷基氨基的基團，R3代表H或OH，X代表O或亞甲基，V代表線性或支化的任選含有一個或多個不飽和度並且任選被一個或多個相同或不同的選自滷原子、OH和線性或支化的(C1-C6)烷氧基的基團取代的(C1-C6)亞烷基鏈，U代表一條鍵或線性或支化的(C1-C6)亞烷基鏈，W代表選自芳基和雜芳基的基團，每個芳基和雜芳基任選被一個或多個相同或不同的選自滷原子、線性或支化的(C1-C6)烷基、OH、線性或支化的(C1-C6)烷氧基、線性或支化的(C1-C6)三滷代烷基、氧代、CN、硝基、氨基、線性或支化的(C1-C6)烷基氨基、其中每個烷基是線性或支化的二(C1-C6)烷基氨基、吡啶基、線性或支化的(C1-C6)烷基羰基、氨基羰基(氨基任選被一個或兩個相同或不同的線性或支化的(C1-C6)烷基取代)、線性或支化的(C1-C6)烷氧基羰基、線性或支化的(C1-C6)三滷代烷基羰基、線性或支化的(C1-C6)烷基磺醯基和線性或支化的(C1-C6)三滷代烷基磺醯基的基團取代，應當明白的是-「芳基」應當被理解為代表選自苯基、聯苯基、萘基、二氫萘基、四氫萘基、2,3-二氫茚基和茚基的基團，-「雜芳基」應當被理解為代表含有5-12個環原子並且含有1-3個相同或不同的選自O、N和S的雜原子的單環芳香體系或雙環體系，在雙環體系的情況下，一個環具有芳香性，另一個環可以是芳香環或者是部分氫化的。
2．權利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構體、其水合物、其溶劑化物及其與藥學上可接受的酸的加成鹽，其特徵在於X代表O。
3．權利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構體、其水合物、其溶劑化物及其與藥學上可接受的酸的加成鹽，其特徵在於R1代表H或甲基。
4．權利要求1-3的任意一項的式(Ⅰ)化合物、其異構體、其水合物、其溶劑化物及其與藥學上可接受的酸的加成鹽，其特徵在於它們代表式(Ⅰ/A)的化合物 其中W、U、V、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定義。
5．權利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構體、其水合物、其溶劑化物及其與藥學上可接受的酸的加成鹽，其特徵在於W代表異喹啉-5-基。
6．權利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構體、其水合物、其溶劑化物及其與藥學上可接受的酸的加成鹽，其特徵在於W代表任選在2-位被式-C(O)-A的基團取代的基團1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基，其中A代表選自線性或支化的(C1-C6)烷基、氨基(它本身任選被一個或兩個相同或不同的線性或支化的(C1-C6)烷基取代)、線性或支化的(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、線性或支化的(C1-C6)烷基磺醯基和三氟甲基磺醯基的基團。
7．權利要求4的式(Ⅰ)化合物、其異構體、其水合物、其溶劑化物及其與藥學上可接受的酸的加成鹽，其特徵在於它們代表前面所定義的式(Ⅰ/A)化合物，其中U、V、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定義，而W代表異喹啉-5-基。
8．權利要求4的式(Ⅰ)化合物、其異構體、其水合物、其溶劑化物及其與藥學上可接受的酸的加成鹽，其特徵在於它們代表前面所定義的式(Ⅰ/A)化合物，其中U、V、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定義，而W代表任選在2-位被式-C(O)-A的基團取代的基團1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基，其中A如前面所定義。
9．權利要求1的式(Ⅰ)化合物，為N-{1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-(異喹啉-5-基)磺醯胺、5-{[({(1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-(甲基)氨基]-磺醯基}-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酸乙酯、N-({2-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-羥基-4-哌啶基}乙基)-5-異喹啉磺醯胺、N-({1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-羥基-4-哌啶基}甲基)-N-甲基-2,1,3-苯並噁二唑-4-磺醯胺，和5-{[({1-[2-(苯並呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-(甲基)氨基]-磺醯基}-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酸異丙基酯。
10．製備權利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，其特徵在於使用式(Ⅱ)的化合物作為原料 其中X、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定義，V1代表一條鍵或者任選含有一個或多個不飽和度的線性或支化的(C1-C5)亞烷基鏈，R5代表H、Cl、OH或線性或支化的(C1-C6)烷氧基，使式(Ⅱ)的化合物·與式(Ⅲ/A)的化合物反應 得到式(Ⅳ)的化合物 其中R2a、R2b、X和V1如前面所定義，按照有機合成的常規技術使式(Ⅳ)化合物的縮酮官能團脫保護，然後在還原胺化條件下與式(Ⅴ)的化合物反應R』1NH2(Ⅴ)其中R』1代表線性或支化的(C1-C6)烷基，得到式(Ⅵ/A)的化合物 其中R』1、R2a、R2b、X和V1如前面所定義，·或者與式(Ⅲ/B)的化合物反應 其中Boc代表叔丁氧基羰基，得到式(Ⅶ)的化合物 其中Boc、R2a、R2b、X和V1如前面所定義，把式(Ⅶ)化合物的末端胺官能團脫保護，得到式(Ⅵ/B)的化合物 其中R2a、R2b、V1和X如前面所定義，式(Ⅵ/A)和(Ⅵ/B)化合物的總和構成了式(Ⅵ)的化合物 其中R1如式(Ⅰ)所定義，而R2a、R2b、V1和X如前面所定義，用有機合成中現在常用的還原劑之一處理式(Ⅵ)的化合物，把醯胺官能團還原，得到式(Ⅷ)的化合物 其中R1、V1、X、R2a和R2b如前面所定義，用式(Ⅸ)的化合物處理式(Ⅷ)的化合物W-SO2Cl(Ⅸ)其中W如式(Ⅰ)所定義，得到式(Ⅰ/a)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中W、R1、V1、X、R2a和R2b如前面所定義，·或者與式(Ⅲ/C)的化合物反應 其中U1代表一條鍵或線性或支化的(C1-C5)亞烷基鏈，得到式(Ⅹ)的化合物 其中U1、V1、X、R2a和R2b如前面所定義，用氫氧化銨或者用前面所定義的式(Ⅴ)化合物在一種偶合劑例如二環己基碳二亞胺、羰基二咪唑或1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷存在下處理式(Ⅹ)的化合物，得到式(Ⅺ)的化合物 其中R1如式(Ⅰ)所定義，而U1、V1、X、R2a和R2b如前面所定義，按照有機合成的常規條件還原式(Ⅺ)的化合物，得到式(Ⅻ)的化合物 其中U2代表線性或支化的(C1-C6)亞烷基鏈，而R1、V1、X、R2a和R2b如前面所定義，式(Ⅻ)的化合物與前面說定義的式(Ⅸ)的化合物反應，得到式(Ⅰ/b)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一個特例 其中W、R1、U2、V1、X、R2a和R2b如前面所定義，·或者把式(Ⅱ)化合物的末端羰基還原，該羰基被R』5取代，R』5的定義除「Cl」外與前面所定義的R5相同，然後用滷原子例如Cl、Br或I，使用有機化學的常規技術替換所得產物的羥基，得到式(Ⅱ/B)的化合物 其中X和V如式(Ⅰ)所定義，Hal代表滷原子，把式(Ⅱ/B)的化合物加到式(Ⅲ/D)的化合物中 其中U2如前面所定義，得到式(ⅩⅢ)的化合物 其中U2、V、X、R2a和R2b如前面所定義，把式(ⅩⅢ)的化合物用還原劑處理或者用強鹼處理，得到式(ⅩⅣ)的化合物 其中R1a代表H或甲基而U2、V、X、R2a和R2b如前面所定義，把式(ⅩⅣ)的化合物用一種式(Ⅸ)的化合物處理，得到式(Ⅰ/c)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一種特例 其中W、R1a、U2、V、X、R2a和R2b如前面所定義，·或者用碘化三甲基氧化鋶在氫化鈉存在下在二甲基亞碸中處理式(Ⅱ)的化合物的一個特例，其中R5代表H,V1的定義與V』1相同，代表線性或支化的(C1-C4)亞烷基鏈，得到式(Ⅱ/C)的化合物 其中R2a、R2b、X和V』1如前面所定義，式(Ⅱ/C)的化合物與式(Ⅲ/A)、(Ⅲ/B)和(Ⅲ/C)化合物中的任何一個反應，然後把所得的中間體脫保護，並且按照前面所述的相應方法官能化，得到式(ⅩⅤ)的化合物 其中R1、U、X、R2a和R2b如前面所定義，V』1如前面所定義，·或者使在特定情況下代表式(Ⅱ/D)化合物的式(Ⅱ)化合物 其中R2a、R2b和X如式(Ⅰ)所定義，與式(Ⅲ/A)、(Ⅲ/B)和(Ⅲ/C)化合物中的任何一個反應，然後把所得的中間體脫保護，並且按照前面所述的相應方法官能化，得到式(ⅩⅥ)的化合物 其中R1、U、X、R2a和R2b如前面所定義，按照常規方法把式(ⅩⅥ)的化合物還原，得到式(ⅩⅦ)的化合物 式(ⅩⅤ)和(ⅩⅦ)化合物的總和構成了式(ⅩⅧ)的化合物 其中R1、U、X、R2a和R2b如前面所定義，V』1a代表一條鍵或線性或支化的(C1-C4)亞烷基鏈，如果需要的話，用滷原子在有機合成的常規條件下替換式(ⅩⅧ)化合物的羥基得到式(ⅩⅨ)的化合物 其中Hal代表滷原子，而R1、U、V』1a、X、R2a和R2b如前面所定義，式(ⅩⅧ)和(ⅩⅨ)化合物的總和與前面所述的式(Ⅸ)化合物反應，得到式(Ⅰ/d)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一個特例 其中W、R1、U、X、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定義，V』1a如前面所定義，而R6代表羥基或滷原子，當R6代表羥基時，式(Ⅰ/d)化合物的一個特例與一種烷基化劑在有機化學的常規條件下作用，得到式(Ⅰ/e)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一個特例 其中W、R1、U、V』1a、X、R2a和R2b如前面所定義，R7代表線性或支化的(C1-C6)烷基，式(Ⅰ/a)-(Ⅰ/e)的化合物構成了本發明化合物的總和，如果需要的話，可以按照常規的純化技術把這些化合物純化，如果需要的話，可以按照常規的分離技術把純化後的產物分離成不同的異構體，使用芳香烴化學領域中常用的有機合成方法把本發明化合物的取代基R2a和R2b和基團W的取代基轉化，當本發明化合物的W基團是雙環體系時，如果需要的話，可以把它還原，得到其中一個環被部分氫化的雙環W基團，然後在有機化學的常規條件下把該W基團取代，如果需要的話，把所得的產物轉變為與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽，該加成鹽可以是水合物或溶劑化物形式。
11．單獨含有至少一種權利要求1-9的任意一項的式(Ⅰ)化合物作為活性組份或者還含有一種或多種惰性、無毒的藥學上可接受的賦形劑或載體的藥物組合物。
12．權利要求11的包含至少一種權利要求1-9的任意一項的活性組份的藥物組合物，用作治療已知的涉及內皮功能不良的疾病的藥物。
13．權利要求11的包含至少一種權利要求1-9的任意一項的活性組份的藥物組合物，用作用於預防動脈粥樣損傷的發展、擴散和並發，用於預防在進行血管分流術、血管擴張、血管再通透和心臟移植之後發生血管併發症以及用於治療心肌缺血或外周缺血、心功能不全、肺動脈高血壓的藥物。
全文摘要
式(Ⅰ)的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物及其與藥學上可接受的酸的加成鹽:其中:R
文檔編號A61K31/4427GK1314345SQ0111233
公開日2001年9月26日 申請日期2001年1月23日 優先權日2000年1月31日
發明者J－L·佩格裡昂, A·迪辛格斯, C·波特溫, J－P·維萊恩, N·維蘭尤夫, C·索隆, M－P·伯谷格諾 申請人:阿迪爾公司