2－(二苯基甲基亞硫醯基)乙醯羥胺的合成方法
2023-05-28 13:44:31
專利名稱：2－(二苯基甲基亞硫醯基)乙醯羥胺的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙醯羥胺的合成方法。
背景技術：
2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙醯羥胺，商品名為阿屈非尼(Adrafinil)，是由法國Lafon公司開發的一種新型的作用於中樞神經系統的提神醒腦藥物。1985年在法國上市，主要用於改善老年患者的覺醒狀態及注意力。
目前，已報導的2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙醯羥胺的合成是由二苯甲醇出發，將製得二苯甲硫醇與氯乙酸反應，經取代、酯化、氨解、氧化等反應得到目標物。該工藝中使用了腐蝕性強的氯化亞碸和巨毒品硫酸二甲酯，由此產生的工業廢水對環境造成汙染。
發明內容本發明目的在於提供一種綠色環保、對環境友好的合成2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙醯羥胺的新方法。
本發明所述的2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙醯羥胺如式(I)所示，所述的合成方法包括如下步驟(1)由二苯甲硫醇和氯乙酸酯在離子液體中於20～150℃反應，製得如式(II)的二苯甲硫乙酸酯；(2)二苯甲硫乙酸酯經氧化和氨解，製得2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙醯羥胺；所述的氧化反應在離子液體中於0～100℃下進行，所述的氨解反應在有機溶劑中於0～100℃下進行； 其中式(II)中，R代表C1～C10的烷基或芳香基，優選為下列基團甲基、乙基、異丁基、叔丁基、苯基、苄基、甲基取代苯基。
所述的步驟(2)中氧化、氨解的順序不受限制，即步驟(2)可以是二苯甲硫乙酸酯在離子液體中於0～100℃進行氧化反應，製得如式(III)的2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙酸酯；2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙酸酯與羥胺於0～100℃在有機溶劑中進行氨解反應，製得2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙醯羥胺； 步驟(2)也可以是二苯甲硫乙酸酯與羥胺於0～100℃在有機溶劑中進行氨解反應，製得二苯基甲硫基乙醯羥胺；二苯基甲硫基乙醯羥胺在離子液體中於0～100℃進行氧化反應，製得2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙醯羥胺。
本發明所述的合成方法可參見下述的合成路線一、二
合成路線一 合成路線二所述的離子液體優選為如式(V)所示的3-甲基咪唑無機酸鹽或1-烷基-3-甲基咪唑無機酸鹽[Bmim]+L-，式(V)中R′表示H或C1～C18的烷基，L為下列之一BF4、PF6、OAC、CF3SO3、N(SO2CF3)2； 離子液體再優選為C1～C10的烷基咪唑四氟硼酸鹽，更優選為1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽。
步驟(1)中所述的二苯甲硫醇與氯乙酸酯的投料摩爾比一般為1∶1～5；優選為1∶1～2；反應時間為1～5h；優選為2h；離子液體與二苯甲硫醇的重量比為1∶1～10，優選為1～4；步驟(2)中所述的氧化反應優選採用無機氧化物作為氧化劑，優選採用過氧化氫作為氧化劑；氧化劑與反應底物(反應底物按合成路線一為二苯甲硫乙酸酯，按合成路線二則為苯基甲硫基乙醯羥胺)的重量比一般為1～10∶1，優選為4∶1；氧化反應時間一般為1～10h；離子液體與反應物的重量比為1∶1～10，優選為1～3；所述的氨解反應中反應底物(反應底物按合成路線一為2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙酸酯，按合成路線二則為二苯甲硫乙酸酯)與羥胺的投料摩爾比一般為1∶1～5，反應時間一般為3～20h。有機溶劑優選採用甲醇，有機溶劑的用量與反應底物的重量比一般為1～10∶1。
本發明推薦的合成參數如下所述的二苯甲硫醇與氯乙酸酯的反應溫度120℃，反應時間為2h；所述的氧化反應溫度為60℃，氧化反應時間為3h；所述的氨解反應溫度為室溫，氨解反應時間為10h。
本發明所述的2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙醯羥胺優選按以下步驟製備合成路線一將二苯甲基硫醇0.01mol，氯乙酸酯0.02mol，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸鹽4mL，置於50mL圓底燒瓶中，於120℃下加熱反應2h，冷卻，將產物用甲苯萃取，離子液體回收使用。
將二苯甲硫乙酸酯0.01mol，雙氧水6mL，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸鹽5mL，置於50mL圓底燒瓶中，於60℃下加熱反應3h，然後將產物用甲苯萃取，離子液體回收使用。
二苯甲基亞硫醯乙酸酯0.01mol，0.02mol用氫氧化鉀處理過的鹽酸羥胺的甲醇溶液20mL，室溫反應10h，蒸乾，將產物用乙酸乙酯重結晶。
合成路線二將二苯甲硫乙酸酯0.01mol，0.02mol用氫氧化鉀處理過的鹽酸羥胺的甲醇溶液20mL，室溫反應10h，蒸乾，加水洗滌然後將產物用乙酸乙酯萃取。
將二苯甲硫乙醯羥胺0.01mol，雙氧水4mL，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸鹽5mL，置於50mL圓底燒瓶中，於60℃下加熱反應3h，然後將產物用乙醚萃取，重結晶，離子液體回收使用。
本發明避免了原工藝中使用的強腐蝕劑氯化亞碸和巨毒品硫酸二甲酯，減少了工業廢水對環境的汙染。同時本發明採用離子液體作為反應溶劑，是一種綠色環保、環境友好的潔淨合成方法。
具體實施方式
下面通過實施例對本發明作進一步說明，但本發明的保護範圍並不限於此。
實施例1 二苯甲硫乙酸甲酯的製備50mL圓底燒瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、氯乙酸甲酯(2.16g，20mmol)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸鹽4mL，於120℃下加熱反應2h，冷卻，將產物用甲苯萃取(2×10mL)，水洗滌2次，乾燥，濃縮，得到油狀液體2.26g，收率83.1％，bp＝370.1℃，離子液體回收使用。
IR(KBr)v1736(C＝O)，1600，1493(Ar)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)272(M+)，244，185，167(基峰)，138，74，58。
實施例2 二苯甲硫乙酸乙酯的製備50mL圓底燒瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、氯乙酸乙酯(1.15g，10mmol)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸鹽2mL，於80℃下加熱反應5h，冷卻，將產物用甲苯萃取(2×10mL)，水洗滌2次，乾燥，濃縮，得到油狀液體1.6g，收率59％，離子液體回收使用。
IR(KBr)v1736(C＝O)，1600，1498(Ar)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)286(M+)，258，199，167(基峰)，152，87，72，45。
實施例3 二苯甲硫乙酸異丁酯的製備50mL圓底燒瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸鹽6mL，氯乙酸異丁酯(3.02g，20mmol)，於140℃下加熱反應5h，冷卻，將產物用甲苯萃取(2×10mL)，水洗滌2次，乾燥，濃縮，得油狀液體2.65g，收率84.4％，離子液體回收使用。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ7.24，7.45(m，10H)，5.42(s，1H)，3.88，3.87(d，2H)，2.41(d，2H)2.06(m，1H)，0.93，0.95(d，6H)。
實施例4 二苯甲硫乙酸間甲基苯酯的製備50mL圓底燒瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸鹽4mL，氯乙酸間甲基苯酯(3.7g，20mmol)，於120℃下加熱反應2h，冷卻，將產物用甲苯萃取(2×10mL)，水洗滌2次，乾燥，濃縮，得油狀液體2.63g，收率75％，離子液體回收使用。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ6.62，7.3(m，14H)，5.6(s，1H)，3.4(d，2H)，2.27(s，3H)。
實施例5 二苯甲基甲硫乙醯羥胺的製備50mL圓底燒瓶中依次加入二苯甲硫乙酸甲酯(2.72g，10mmol)，(0.66g，20mmol)用氫氧化鉀處理過的鹽酸羥胺的甲醇溶液20mL，室溫反應10h，蒸乾，加水洗滌然後將產物用乙酸乙酯萃取。乾燥，濃縮，得白色固體2g，收率73％，熔點117～118℃(文獻118～120℃)。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ7.24，7.45(m，10H)，5.11(s，1H)，3.91(d，2H)，2.0(S，1H)，7.8(s，1H)。
實施例6 二苯甲基甲硫乙醯羥胺的製備50mL圓底燒瓶中依次加入二苯甲硫乙酸乙酯(2.86g，10mmol)，用氫氧化鉀處理過的鹽酸羥胺(0.66g，20mmol)的甲醇溶液20mL，室溫反應8h，蒸乾，加水洗滌然後將產物用乙酸乙酯萃取。乾燥，濃縮，得白色固體1.9g，收率71％。
實施例7 二苯甲基甲硫乙醯羥胺的製備50mL圓底燒瓶中依次加入二苯甲硫乙酸異丁酯(2.73g，10mmol)，用氫氧化鉀處理過的鹽酸羥胺(0.33g，10mmol)的甲醇溶液10mL，室溫反應12h，蒸乾，將產物用乙酸乙酯重結晶，得白色固體1.5g，產率52％。
實施例8 二苯甲基甲硫乙醯羥胺的製備50mL圓底燒瓶中依次加入二苯甲硫乙酸間甲基苯酯(3.48g，10mmol)，用氫氧化鉀處理過的鹽酸羥胺(1.32g，40mmol)的甲醇溶液10mL，室溫反應10h，蒸乾，加水洗滌用乙酸乙酯萃取，得白色固體1.88g，產率69％。
實施例9 二苯甲基亞硫醯乙醯羥胺的製備在裝有溫度計和冷凝管的100mL三口圓底燒瓶中依次加入二苯甲基甲硫乙醯羥胺(2.88g，10mmol)，過氧化氫4mL，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸鹽(5mL)，60℃下加熱反應3h，冷卻，產物用乙醚萃取，減壓蒸餾得白色粉末狀固體2.03g，收率67％，熔點158～160℃(文獻值159～160℃)，離子液體回收使用。
IR(KBr)v1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。MS(m/e)289(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ7.28，7.52(m，10H)，5.24(s，1H)，3.15，3.51(d，2H)，2.0(S，1H)，7.8(s，1H)。
實施例10 二苯甲基亞硫醯乙酸異丁酯的製備50mL圓底燒瓶中依次加入二苯甲硫乙酸異丁酯(3.14g，10mmol)，雙氧水(6mL)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸鹽5mL，於60℃下加熱反應6h，冷卻。然後將產物用甲苯萃取(2×10mL)，水洗滌2次，乾燥，濃縮，得油狀液體2.6g，收率74％，離子液體回收使用。
IR(KBr)v1687(N-C＝O)，1600(Ar)，699(C-S)cm-1。
MS(m/e)330(M+)，199，167(基峰)，152，121，115。
實施例11 二苯甲基亞硫醯乙醯羥胺的製備在裝有溫度計和冷凝管的100mL三口圓底燒瓶中依次加入二苯甲基亞硫醯乙酸異丁酯(3.3g，10mmol)，用氫氧化鉀處理過的鹽酸羥胺(0.66g，20mmol)的甲醇溶液20mL，室溫反應10h，蒸乾，將產物用乙酸乙酯重結晶。用乙醇重結晶得白色粉末狀固體1.92g，收率65％，熔點158～160℃(文獻值159～160℃)。
IR(KBr)v1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。MS(m/e)289(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ7.28，7.52(m，10H)，5.24(s，1H)，3.15，3.51(d，J＝14Hz，2H)，2.0(S，1H)，7.8(s，1H)。
實施例12 二苯甲基亞硫醯乙醯羥胺的製備50mL圓底燒瓶中依次加入二苯甲硫乙酸乙酯(2.86g，10mmol)，雙氧水(6mL)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸鹽5mL，於60℃下加熱反應6h，冷卻。然後將產物用甲苯萃取(2×10mL)，水洗滌2次，乾燥，濃縮，得油狀液體2.2g，收率74％，離子液體回收使用。
在裝有溫度計和冷凝管的100mL三口圓底燒瓶中依次加入二苯甲基亞硫醯乙酸異丁酯(3.0g，10mmol)，用氫氧化鉀處理過的鹽酸羥胺(0.66g，20mmol)的甲醇溶液20mL，室溫反應10h，蒸乾，將產物用乙酸乙酯重結晶。用乙醇重結晶得白色粉末狀固體1.92g，收率65％，熔點158～160℃(文獻值159～160℃)。
實施例13 二苯甲基亞硫醯乙醯羥胺的製備
50mL圓底燒瓶中依次加入二苯甲硫乙酸甲酯(2.72g，10mmol)，雙氧水(6mL)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸鹽5mL，於60℃下加熱反應6h，冷卻。然後將產物用甲苯萃取(2×10mL)，水洗滌2次，乾燥，濃縮，得油狀液體2.2g，收率74％，離子液體回收使用。
在裝有溫度計和冷凝管的100mL三口圓底燒瓶中依次加入二苯甲基亞硫醯乙酸甲酯(2.9g，10mmol)，用氫氧化鉀處理過的鹽酸羥胺(0.66g，20mmol)的甲醇溶液20mL，室溫反應10h，蒸乾，將產物用乙酸乙酯重結晶。用乙醇重結晶得白色粉末狀固體1.92g，收率65％，熔點158～160℃(文獻值159～160℃)。
權利要求
1.一種2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙醯羥胺的合成方法，包括如下步驟(1)由二苯甲硫醇和氯乙酸酯在離子液體中於20～150℃反應，製得如式(II)的二苯甲硫乙酸酯；(2)二苯甲硫乙酸酯經過氧化和氨解，製得2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙醯羥胺；所述的氧化反應在離子液體中於0～100℃下進行，所述的氨解反應在有機溶劑中於0～100℃下進行； 其中式(II)中，R代表C1～C10的烷基或芳香基。
2.如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的R代表下列之一甲基、乙基、異丁基、叔丁基、苯基、苄基、甲基取代苯基。
3.如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的步驟(2)為二苯甲硫乙酸酯在離子液體中於0～100℃進行氧化反應，製得如式(III)的2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙酸酯；2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙酸酯與羥胺於0～100℃在有機溶劑中進行氨解反應，製得2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙醯羥胺；
4.如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的步驟(2)為二苯甲硫乙酸酯與羥胺於0～100℃在有機溶劑中進行氨解反應，製得二苯基甲硫基乙醯羥胺；二苯基甲硫基乙醯羥胺在離子液體中於0～100℃進行氧化反應，製得2-(二苯基甲基亞硫醯基)乙醯羥胺。
5.如權利要求1～4之一所述的合成方法，其特徵在於所述的離子液體為如式(V)所示的3-甲基咪唑無機酸鹽或1-烷基-3-甲基咪唑無機酸鹽[Bmim]+L-，式(V)中R′表示H或C1～C18的烷基，L為下列之一BF4、PF6、OAC、CF3SO3、N(SO2CF3)2；
6.如權利要求5所述的合成方法，其特徵在於所述的離子液體為C1～C10的烷基咪唑四氟硼酸鹽。
7.如權利要求6所述的合成方法，其特徵在於所述的離子液體為1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽。
8.如權利要求3或4所述的合成方法，其特徵在於步驟(1)中所述的二苯甲硫醇與氯乙酸酯的投料摩爾比為1∶1～5，反應時間為1～5h；步驟(2)中所述的氧化反應採用無機氧化物作為氧化劑，氧化劑與反應底物的重量比為1～10∶1，氧化反應時間為1～10h；所述的氨解反應中反應底物與羥胺的投料摩爾比為1∶1～5，反應時間為3～20h。
9.如權利要求8所述的合成方法，其特徵在於步驟(1)中所述的二苯甲硫醇與氯乙酸酯的投料摩爾比為1∶1～2；步驟(2)中所述的氧化採用過氧化氫作為氧化劑，過氧化氫與反應底物的重量比為4∶1。
10.如權利要求9所述的合成方法，其特徵在於所述的二苯甲硫醇與氯乙酸酯的反應溫度120℃，反應時間為2h；所述的氧化反應溫度為60℃，氧化反應時間為3h；所述的氨解反應溫度為室溫，氨解反應時間為10h。
全文摘要
本發明公開了一種2－(二苯基甲基亞硫醯基)乙醯羥胺的合成方法，包括如下步驟(1)由二苯甲硫醇和氯乙酸酯在離子液體中於20～150℃反應，製得二苯甲硫乙酸酯；(2)二苯甲硫乙酸酯經氧化和氨解，製得2－(二苯基甲基亞硫醯基)乙醯羥胺；所述的氧化反應在離子液體中於0～100℃下進行，所述的氨解反應在有機溶劑中於0～100℃下進行。本發明避免了原工藝中使用的強腐蝕劑氯化亞碸和巨毒品硫酸二甲酯，減少了工業廢水對環境的汙染。同時本發明採用離子液體作為反應溶劑，是一種綠色環保、環境友好的潔淨合成方法。
文檔編號C07C315/00GK1793116SQ20051006117
公開日2006年6月28日 申請日期2005年10月19日 優先權日2005年10月19日
發明者裴文, 孫莉, 陶文偉 申請人:浙江工業大學