氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔萘酸酯複方乾粉吸入劑及其製備工藝的製作方法

2023-05-27 18:50:51

專利名稱：：氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔萘酸酯複方乾粉吸入劑及其製備工藝的製作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物製劑，具體涉及氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔萘酸酯的複方乾粉吸入劑及其製備工藝。
背景技術：
：氟替卡松丙酸酯是一種具有抗炎活性，並可用於治療呼吸道系統的過敏症狀和炎症症狀的皮質類固醇激素。沙美特羅昔萘酸酯是用於治療氣喘病和慢性阻塞性肺病的長效P2受體促進劑。兩者聯合用藥，可用於可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和小兒哮喘。近十年來，乾粉吸入劑由於其靶向、高效、速效、毒副作用小、無汙染等優點，發展迅速。乾粉吸入劑屬於呼吸道給藥製劑的一種。由於藥物顆粒大小分布不同，從而能使不同大小的顆粒到達不同的作用區域。一般，10ym以上的顆粒在正常人的呼吸力量作用下，不能進入呼吸道系統，5-10m的顆粒只能進入氣管與肺部上部的支氣管，而1-5m的顆粒可進入細小支氣管和肺泡表面，小於0.9m的顆粒則成為氣溶膠，可出入肺部，且不易定量停留體定的肺部區域。將氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔萘酸酯製成複合乾粉吸入劑型的呼吸道給藥製劑，可以使藥物在局部吸收，儘可能少的進入全身的血液循環，從而極大程度的減緩激素類藥物使用引起的不良反應。在中國上市的製劑為沙美特羅替卡松吸入劑(葛蘭素的Seretide"。該吸入劑用的是準納器裝置，內置已定量藥物的囊泡，使用中需剌穿囊泡吸入給藥。
發明內容本發明所要解決的技術問題在於克服上述不足之處，建立氟替卡松和沙美特羅複方乾粉製劑。本發明提供了一種氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔奈酸酯複方乾粉製劑。本發明氟替卡松和沙美特羅複方乾粉製劑由下列重量百分配比的成分組成活性成分氟替卡松丙酸酯1.0%-9.0%;沙美特羅昔奈酸酯0.5%-1.0%;藥用輔料乳糖90.5%-98.0%，由不同粒徑大小的乳糖混合而成。所述乳糖包括乳糖一和乳糖二。乳糖一10%-90%，所述乳糖顆粒大小在20-370iim之間，中心粒徑100-140iim;乳糖二:10%_90%，所述乳糖顆粒大小在10-260iim之間，中心粒徑60-90iim。本發明的另一目的是提供了上述氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔奈酸酯複方乾粉製劑的製備工藝，該工藝包括下列步驟3(1)將活性成分氟替卡松丙酸酯、沙美特羅昔奈酸酯與乳糖一和乳糖二混合，混合0.5-1小時後得到活性成分與乳糖的混合物；(2)將混合物定量灌裝於多劑量貯庫型乾粉給藥裝置內。其中步驟(1)採用高速剪切混合機混合，所述的高速剪切混合機，其混合腔體內設置有水平和垂直兩種刀片，分別在水平和垂直方向運動，水平方向刀片的轉速為50-500rpm優化轉速在300rpm，垂直方向的轉速為30-1000rpm優化轉速在300rpm。本發明製備工藝製得的氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔奈酸酯複方乾粉製劑，達到與品牌藥Seretide"相同的藥物療效。對乾粉吸入劑來說，不同的給藥裝置，由於吸入效果不同，從而決定了不同的內容物處方工藝。本發明的氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔奈酸酯複方乾粉吸入劑所用的裝置屬於大劑量貯庫式乾粉吸入裝置，每次吸入13mm3的乾粉內容物，給藥量達到每吸氟替卡松丙酸酯250iig/沙美特羅昔奈酸酯50iig。本發明產品的效果檢測試驗1、粉末顆粒大小分布利用雷射粒度儀對粉末的顆粒大小分布進行檢測，對應相應實例製劑工藝得到結果如下確保DIO控制在1-10iim，D50控制在50-100iim，D90控制在100-170ym顆粒大小分布。2、肺部沉積量的體外檢測試驗採用Andersen8級撞擊式取樣器檢測呼吸道給藥過程中的藥物肺部沉積量，結果檢測粒度分布及比例，控制回收率在90-110%。3、對噴出物的均勻性進行檢測利用乾粉吸入器採樣裝置對乾粉製劑的均勻性進行檢測，結果確保噴出物質量在7.0±0.5mg之間。本發明的乾粉吸入劑具有生物利用度高、便於攜帶、給藥方便、無汙染等優點。具有良好的應用前景。本發明的乾粉製劑以乳糖作為載體，使原料藥均勻附著在乳糖顆粒上，在保持給藥效果的同時，簡化了製備工藝。本發明的乾粉吸入劑用於連續或單次給藥，治療呼吸道的炎症或阻塞疾病。該乾粉吸入劑具有特定的粒徑分布特性，使藥物在呼吸道分布達到最佳沉積量，從而使藥效達到最大。具有生物利用度高、便於攜帶、給藥方便、無汙染等優點。有良好的應用價值。具體實施方式實施例一、工藝將活性成分氟替卡松丙酸酯、沙美特羅昔奈酸酯與乳糖一和乳糖二混合，採用高速剪切混合機混合、製備中間體粉末。所述的高速剪切混合機，其混合腔體內含有兩種混合刀片，分別在水平和垂直方向運動。得到活性成分及其藥用輔料乾粉混合物。將製備好的混合物定量灌裝於多劑量貯庫型乾粉給藥裝置內。成分氟替卡松丙酸酯6.沙美特羅昔奈酸酯l.Og乳糖一152.6g乳糖二40.0g混合時水平方向攪拌速度100rpm垂直方向剪切速度50rpm4混合時間30min實施例二、工藝同實施例一。成分氟替卡松丙酸酯，6.沙美特羅昔奈酸酯l.Og乳糖一152.6g乳糖二40.0g混合時水平方向攪拌速度100rpm垂直方向剪切速度300rpm混合時間45min實施例三、工藝同實施例一。成分氟替卡松丙酸酯，6.沙美特羅昔奈酸酯l.Og乳糖一152.6g乳糖二40.0g混合時水平方向攪拌速度200rpm垂直方向剪切速度300rpm混合時間30min實施例四、工藝同實施例一。成分氟替卡松丙酸酯，10.0g沙美特羅昔奈酸酯2.0g乳糖一152.6g乳糖二40.0g工藝水平方向攪拌速度250rpm垂直方向剪切速度0rpm混合時間45min實施例五、工藝同實施例一。成分重量百^氟替卡松丙酸酯，6.沙美特羅昔奈酸酯2.0g說明書3/5頁5乳糖一152.6g乳糖二40.0g工藝水平方向攪拌速度250rpm垂直方向剪切速度300rpm混合時間45min本發明實施例產品的效果檢測試驗1、粉末顆粒大小分布利用雷射粒度儀對粉末的顆粒大小分布進行檢測，對應相應實例製劑工藝得到結果如下確保D10控制在1-10iim，D50控制在50-100ym，D90控制在100-170ym顆粒大小分布顆粒分布工藝D10(iim)D50(iim)D90(iim)實施例一1.8568.57147.41實施例二2.7670.52149.35實施例三2.4574.90149.10實施例四3.3786.66154.28實施例五2.6680.21151.27D10:1.85，指小於3.60ym的顆粒體積佔所有檢測到的顆粒體積的10%。D50:68.57，指小於82.26ym的顆粒體積佔所有檢測到的顆粒體積的50%。D90:147.41，指小於145.50ym的顆粒體積佔所有檢測到的顆粒體積的90%。2、肺部沉積量的體外檢測試驗採用Andersen8級撞擊式取樣器檢測呼吸道給藥過程中的藥物肺部沉積量，對應相應實例製劑工藝得到結果如下檢測粒度分布及比例，控制回收率在90-110%。tableseeoriginaldocumentpage6回收率通過Andersen型8級撞擊式取樣器的方法，或通過藥物氣溶膠多級碰撞採樣器，多極液體撞擊器，單級撞擊取樣器，肘式二級取樣器等方法測得的藥物的量與藥物的理論含量的比值。MMAD:平均空氣動力學中位直徑。指通過Andersen型8級撞擊式取樣器的方法或多極液體撞擊器取樣，藥物氣溶膠多級碰撞採樣器的方法測得的粒度，在對數坐標中以粒度為x軸或y軸，以累積分布為y軸或x軸，作擬合直線圖，圖中50%累積分布所對應的粒度，由檢測儀器直接出數據。FPF:細顆粒所佔比例。通過Andersen型8級撞擊式取樣器的方法或多極液體撞擊器取樣，藥物氣溶膠多級碰撞採樣器的方法測得的第二級以下(不包括第二級)或6.5ym藥物量佔給藥裝置給出的總理論藥物量的比例。3、對噴出物的均勻性進行檢測利用乾粉吸入器採樣裝置對乾粉製劑的均勻性進行檢測，對應相應實例製劑工藝得到結果如下確保噴出物質量在7.0±0.5mg之間。工藝噴出物(mg)實施例一7.3實施例二6.7實施例三6.9實施例四6.9實施例五7.1噴出物給藥裝置每次給出的藥物的量。權利要求氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔奈酸酯複方乾粉吸入劑，其特徵在於該複方乾粉製劑由下列重量百分配比的成分組成活性成分氟替卡松丙酸酯1.0％-9.0％；沙美特羅昔奈酸酯0.5％-1.0％；藥用輔料乳糖90.5％-98.0％，由不同粒徑大小的乳糖混合而成。2.根據權利要求1所述氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔萘酸酯複方乾粉吸入劑，其特徵在於所述藥用輔料乳糖包括乳糖一和乳糖二；所述乳糖一在乾粉吸入劑所佔比例為10-90%，乳糖二在乾粉吸入劑所佔比例為10-90%。3.根據權利要求2所述的吸入劑，其特徵在於所述乳糖一為乳糖顆粒大小在20-370ym之間，中心粒徑100-140ym;所述乳糖二顆粒大小在10-260ym之間，其中心粒徑60_90iim。4.一種氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔萘酸酯複方乾粉吸入劑的製備工藝，其特徵在於該工藝包括下列步驟配方活性成分氟替卡松丙酸酯1.0%_9.0%;沙美特羅昔奈酸酯0.5%-1.0%;藥用輔料乳糖90.5%-98.0%;工藝(1)將活性成分氟替卡松丙酸酯1.0%-9.0%;沙美特羅昔奈酸酯0.5%-1.0%與99.3%-94.3%乳糖混合，混合0.5-1小時後得到主藥與乳糖的混合物；(2)將混合物灌裝於多劑量貯庫型乾粉給藥裝置內，使得每次吸入13mm3的乾粉內容物，給藥量達到每吸氟替卡松丙酸酯250i！g/沙美特羅昔奈酸酯50i！g。5.根據權利要求4所述氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔萘酸酯複方乾粉吸入劑的製備工藝，其特徵在於，步驟(1)混合時，所述高速剪切混合機的腔體內，設置水平方向和垂直方向刀片。6.根據權利要求5的製備工藝，其特徵在於，步驟(1)混合時，所述水平方向刀片的轉速為50-500rpm，垂直方向的轉速為30-1000rpm。7.根據權利要求5的製備工藝，其特徵在於，步驟(1)混合時，所述水平方向刀片的轉速為300rpm，垂直方向的轉速為300rpm。全文摘要本發明提供了一種氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔萘酸酯複方乾粉吸入劑。由活性成分氟替卡松丙酸酯1.0％-9.0％；沙美特羅昔奈酸酯0.5％-1.0％；藥用輔料乳糖90.5％-98.0％組成。所述乳糖包括乳糖一和乳糖二；乳糖一在乾粉吸入劑所佔比例為10-90％，乳糖二在乾粉吸入劑所佔比例為10-90％。本發明的乾粉吸入劑用於連續或單次給藥，治療呼吸道的炎症或阻塞疾病。具有生物利用度高、便於攜帶、給藥方便、無汙染等優點。有良好的應用價值，本發明提供的製備工藝簡單，宜於工業化生產。文檔編號A61K31/56GK101744792SQ20081020474公開日2010年6月23日申請日期2008年12月17日優先權日2008年12月17日發明者夏春秀,張凱,王曉飛申請人:上海復星普適醫藥科技有限公司;上海復星醫藥(集團)股份有限公司