合成3-醯基氨基吡唑的製作方法

2023-05-28 06:18:56 2

專利名稱：合成3-醯基氨基吡唑的製作方法
技術領域：
本發明涉及使用肼或肼鹽合成3-醯基氨基吡唑衍生物的方法。
背景技術：
在文獻中已知3-醯基氨基吡唑衍生物具有很多用途，例如在藥物組合物中可以作為抗腫瘤劑、酶抑制劑和用於阿爾茨海默病、病毒感染、自身免疫疾病和神經變質性疾病的治療(參見例如WO 01/12189)；例如漂白穩定劑(參見例如DE 2622761)、殺菌劑(參見例如JP62153283)、在攝影應用中的分散染料(dispersed dyes)(參見例如JP 07295131)；例如染料和墨水的前體(參見例如FR 2167809)和攝影偶合劑中間體的前體(參見例如JP 09278758)。
有很多方法生成3-醯基氨基吡唑。最簡單的方法是3-氨基吡唑與合適的醯化試劑反應。此方法的問題是醯化試劑與在氮環上的和所希望的氮環外的氨基反應得到產物混合物，這導致低產率和難純化混合物。在JP 09278758中使用的工序(sequence)為用新戊醯氯化物醯化5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑，產率為72.5％。圍繞此問題，WO01/12189描述了很多方法，包括1)氧化氨基吡唑的氨基基團為硝基，用t-BOC(叔丁基氧基碳酸鹽)基團保護環中的氮，將硝基基團氫化為胺，用所需試劑醯化並解除環中的氮的保護；和2)雙-醯化在氨基吡唑所需環外的氮和環上的氮，然後水解環上的氮基團。長的有關工序(long involved sequence)沒有得到高產率，第一種情況包括使用了反應後即為廢物原料的保護基團，從而產生處理難題；第二種情況中，加入基團然後再以廢物材料將其除去，從而產生處理難題。已知氨基吡唑與酯直接反應得到所需醯基氨基吡唑(J.HeterocyclicChem.26，1713(1989))，但是此工序包括升高溫度，而且粗產率僅72％，純化後為56％。
發展簡單且高產率合成3-醯基氨基吡唑的方法是個難題。

發明內容
本發明提供生成3-醯基氨基吡唑的方法，包括在鹼的存在下將N-醯基-3-氧代-亞氨基醚化合物與肼鹽反應，或將N-醯基-3-氧代-亞氨基醚化合物與肼反應。這是一種高產率合成3-醯基氨基吡唑的簡單方法。
本發明的方法提供以高產率得到的純醯基氨基吡唑。此方法包括兩個預反應，如下 W是肼或肼鹽，前提是當W是鹽時，反應在鹼存在的條件下進行。
合適的β-酮腈進行Pinner反應得到亞氨基醚，然後與醯化試劑中和，得到的產物再與肼或肼鹽得到高產率的3-醯基氨基吡唑。值得注意的是1和2以互變異構形式存在，此外結構4和5以互變異構形式混合物存在，如下所示。

在4中，儘管兩種互變異構形式反應均得到吡唑，但是有時仍將其分離。此外，4和5還存在其它互變異構形式，包括醯胺和吡唑環上雙鍵位置的互變異構形式。因此，本發明中僅標示這些化合物中的一種互變異構體，除非特殊說明，否則其它的互變異構體也包括在本發明範圍內。
本領域中，β-酮腈是化工領域普通的起始原料，並且有些是可購得的。它們與醇R」OH在酸或鹼催化劑存在的情況下進行著名的Pinner反應(參看Ann.Chim.(Paris)[14]5，23-27，pp.24-26)得到亞氨基醚2。還已知其它生成亞氨基醚的方法，並可以使用它們生成亞氨基醚。下一步反應包括讓醯化試劑3與亞氨基醚2的中和溶液反應，得到醯化亞氨基醚4。由於其他在文獻中所報導的方法具有很低的異噁唑光分解率，因此該簡單的醯化β-酮-亞氨基醚的方法是新穎的(Tet Let.28(47)，5797(1987))。可以分離產物4而無需進一步純化然後進行下一步反應，或不將其分離並在相同的反應器中用肼處理，得到醯基氨基吡唑5。如果將反應產物4分離，則在下面的步驟中無需使用鹼，但是如果沒有分離反應產物，且兩個反應在相同的反應器中進行，則必須隨肼一起加入額外的肼或強鹼。意外的是在最後的反應中，僅生成吡唑；還希望得到三吡唑。正如本發明概述中所述，化合物4和5可以以互變異構形式存在。
分子式1、2、3、4和5中，R可以是烷基、芳基、雜環或雜原子連接基團。R』可以是烷基、芳基或通過R』中的被全部取代的碳原子與化合物剩餘部分連接的雜環基團，R」可以是烷基、芳基或雜環基團。X是強酸的共軛鹼，例如Cl-、HSO4-、H2PO3-、CF3CO2。Y是任選取代的烷基或芳基基團；H、Cl、Br、OR(R與上述意義相同)；雜環基團的氮原子，如乙內醯脲、苯並三唑、咪唑、琥珀醯亞胺等。Z是Cl、Br、咪唑、OCOR(此處R與上述意義相同)或任何使RCO成為醯化基團的基團。
優選，R是任選取代的烷基、芳基，或包含如OH或NH2-的不可電離的或親核取代部分的雜環基團。優選，R』可以是任選取代的烷基、芳基或通過R』中的被完全取代的碳原子與化合物剩餘部分連接的雜環基團，並包含如OH或NH2-的不可電離的或親核取代部分的雜環基團；希望的是X是Cl-、HSO4-基團；Y是H、Cl、Br、OR(R與上述意義相同)；Z是Cl、Br、咪唑、或OCOR(此處R與上述意義相同)。
更優選，R是任選取代的烷基、芳基、包含如OH或NH2-的不可電離的或親核取代部分的雜環基團。優選，R』可以是任選取代的烷基、芳基、通過被完全取代的碳原子與化合物剩餘部分連接的雜環基團，包含如OH或NH2-的不可電離的或親核取代部分；R」可以是未被取代的烷基或芳基基團；X是Cl；Y是H；Z是Cl。
在上述醯化反應中的鹼可以是任何不導致原材料分解的無機或有機鹼，如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶(lutidene)、N，N-二甲基氨基吡啶。優選，鹼是碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺，更優選，鹼是碳酸氫鈉、碳酸鈉、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺，或吡啶。鹼的用量可以在2當量-4當量之間變化，但優選在2-3當量之間，更優選在2.2-2.5當量之間。醯化反應的溶劑可以是任何與醯化試劑呈惰性的溶劑，如四氫呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二乙基醚、異丙基醚、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、甲苯、己烷、庚烷或環己烷。優選，第一步反應的溶劑是甲苯、乙酸乙酯、二乙基醚、二氯甲烷、乙腈、己烷；更優選，溶劑是乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯。醯化反應溫度在-78℃-100℃範圍內，但優選在-20℃-20℃範圍內，更優選在0℃-5℃範圍內。可以進行醯化反應直至其逐漸反應，但優選小於6小時，更優選小於2小時。醯化反應無需在惰性氣氛下進行反應，但是需要在無水條件下反應。
如果沒有分離中間產物4，則需在最終反應中加入特殊的鹼或過量的肼。在未分離中間產物4的工序中，合適的鹼可以是任何強的無水有機鹼，如三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、DBU(1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一烷基-7-烯)、1，1，3，3-四甲基胍或DABCO(1，4-二氮雜二環[2.2.0]辛烷)，但是優選三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、DBU，更優選三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺。鹼-2或過量肼的用量在2-10當量之間，優選在3-5當量之間，更優選在3-3.5當量之間。在第二步反應中可以使用肼、肼水合物或一種它們的鹽，如鹽酸肼、硫酸肼、醋酸肼、肼二氫氯化物。優選使用肼或肼水合物，更優選肼。如果使用肼的一種鹽，如所述鹼-2的強鹼的額外當量數量應等於形成肼鹽的酸的數量。肼的用量在1-2當量之間，優選在1-1.5當量之間，更優選在1.1-1.2當量之間。最終反應溫度在-78℃-100℃範圍內，但優選在0℃-40℃範圍內，更優選在20℃-30℃範圍內。可以進行最終反應直至其逐漸反應，但通常小於6小時，一般小於1小時。最終反應無需在惰性氣氛或嚴格無水條件下進行反應。
如果將中間產物4分離，則無需加入特殊的鹼，除非使用的肼是肼鹽的形式，此情況下使用如上所述的未分離反應中所使用的特殊鹼，該鹼的用量應等於形成肼鹽的酸的數量。肼反應合適的溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙醚、異丙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、己烷、庚烷、環己烷、乙腈，優選是甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷，更優選是甲醇、乙醇和異丙醇。
下面是可以用此方法製備得到的醯基氨基吡唑的一些實例，但本發明不嚴格僅限於這些實例。


本發明提供了簡單而高產率合成3-醯基氨基吡唑的方法。本發明具體實施方案要求在下面步驟中不進行純化作用。
除非特別聲明，術語「基團」、「取代的」或「取代基」是指除了氫的任何基團或自由基。此外，在本申請中當提及含有可取代氫的化合物或基團時，不僅包括未取代形式，而且包括用文中提到的任何取代基團進一步取代的形式，只要取代基團不破壞預期用途的所需性質。適當的是，取代基團可以是滷素或可以通過碳、矽、氧、氮、磷或硫原子與分子的剩餘部分結合。例如，取代基團可以是滷素，如氯、溴或氟；硝基；羥基；氰基；羧基；或可以被進一步取代的基團，如烷基，包括直鏈、支鏈或環狀的烷基，例如甲基、三氟甲基、乙基、叔丁基、3-(2，4-二-叔-戊烷基苯氧基)丙基、環己基和十四烷基；烯烴基，如乙烯，2-丁烯；烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，2-甲氧基乙氧基、仲-丁氧基、己氧基、2-乙基己氧基、十四烷氧基、2-(2，4-二-叔-戊烷基苯氧基)乙氧基和2-十二烷氧基乙氧基；芳基，如苯基、4-叔-丁基苯基、2，4，6-三甲基苯基、萘基；芳氧基，如苯氧基、2-甲基苯氧基、α-或β-萘氧基和4-甲苯氧基；碳醯氨基，如乙醯氨基、苯醯氨基、丁醯氨基、十四烷醯氨基、α-(2，4-二-叔-戊烷基-苯氧基)乙醯氨基、α-(2，4-二-叔-戊烷基-苯氧基)丁醯氨基、α-(3-十五烷基-苯氧基)己醯氨基、α-(4-羥基-3-叔-丁基-苯氧基)十四烷醯胺、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-5-十四烷基吡咯烷-1-基、N-甲基十四烷醯氨基、N-琥珀醯亞氨基、N-苯二醯亞氨基、2，5-二氧代-1-唑烷基、3-十二烷基-2，5-二氧代-1-咪唑基和N-乙醯基-N-十二烷氨基、乙氧基羰基氨基、苯氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、十六烷氧基羰基氨基、2，4-二-叔-丁基苯氧基羰基氨基、苯基羰基氨基、2，5-(二-叔-戊基苯基)羰基氨基、對-十二烷基-苯基羰基氨基、對-甲苯基羰基氨基、N-甲基脲基、N，N-二甲基脲基、N-甲基-N-十二烷基脲基、N-十六烷基脲基、N，N-二十八烷基脲基、N，N-二辛基-N』-乙基脲基、N-苯基脲基、N，N-二苯基脲基、N-苯基-N-對-甲苯基脲基、N-(間-十六烷基苯基)脲基、N，N-(2，5-二-叔戊基苯基)-N』-乙基脲基和叔丁基碳醯氨基；亞磺醯基氨基，如甲基亞磺醯基氨基、苯亞磺醯基氨基、對-甲苯亞磺醯基氨基、對-十二烷基苯亞磺醯基氨基、N-甲基十四烷基亞磺醯基氨基、N，N-二丙基-氨磺醯基氨基和十六烷基亞磺醯基氨基；氨磺醯基，如N-甲基氨磺醯基，N-乙基氨磺醯基、N，N-二丙基-氨磺醯基、N-十六烷基氨磺醯基、N，N-二甲基-氨磺醯基；N-[3-(十二烷氧基)丙基]氨磺醯基、N-[4-(2，4-二-叔-戊基苯氧基)丁基]氨磺醯基、N-甲基-N-十四烷基氨磺醯基和N-十二烷基氨磺醯基；氨基甲醯基，如N-甲基氨基甲醯基、N，N-二丁基氨基甲醯基、N-十八烷基氨基甲醯基、N-[4-(2，4-二-叔-戊基苯氧基)丁基]氨基甲醯基、N-甲基-N-十四烷基氨基甲醯基和N，N-二辛基氨基甲醯基；醯基，如乙醯基、(2，4-二叔戊基苯氧基)乙醯基、苯氧基羰基、對-十二烷氧基苯氧基羰基、甲氧基羰基、丁氧基羰基、十四烷氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、3-十五烷氧基羰基和十二烷氧基羰基；磺醯基，如甲氧基磺醯基、辛氧基磺醯基、十四烷氧基磺醯基、2-乙基己氧基磺醯基、苯氧基磺醯基、2，4-二-叔-戊基苯氧基磺醯基、甲基磺醯基、辛基磺醯基、2-乙基己基磺醯基、十二烷基磺醯基、十六烷基磺醯基、苯基磺醯基、4-壬基苯基磺醯基和對-甲苯基磺醯基；磺醯基氧基，如十二烷基磺醯基氧基和十六烷基磺醯基氧基；亞磺醯基，如甲基亞磺醯基、辛基亞磺醯基、2-乙基己基亞磺醯基、十二烷基亞磺醯基、十六烷基亞磺醯基、苯基亞磺醯基、4-壬基苯基亞磺醯基和對-甲苯基亞磺醯基；硫代，如乙硫基、辛硫基、苄硫基、十四烷硫基、2-(2，4-二-叔戊基苯氧基)乙硫基、苯硫基、2-丁氧基-5-叔-辛基苯基硫基和對-甲苯基硫基；醯氧基，如乙醯氧基、苯醯氧基、十八烷醯氧基、對-十二烷基氨基苯醯氧基、N-苯基氨基甲醯氧基、N-乙基氨基甲醯氧基和環己基氨基甲醯氧基；胺，如苯基苯氨基、2-氯苯氨基、二乙胺、十二烷基胺；亞氨基，如1(N-苯基亞氨基)乙基、N-琥珀醯亞氨基或3-苄基乙內醯脲基；磷酸鹽，如二甲基磷酸鹽和乙基丁基磷酸鹽；亞磷酸鹽，如二乙基和二己基亞磷酸鹽；雜環基團、雜環氧基團和雜環硫基團，它們中的每一個可以被取代而且包含3-7元雜環，此雜環由碳原子和至少一種選自氧、氮和硫的雜原子組成，如2-呋喃基、2-噻吩基、2-苯並咪唑基氧基或2-苯並噻唑基；季銨，如三乙基銨；和甲矽氧基，如三甲基甲矽氧基。如果需要，可以一次或多次用所述取代基團進一步取代取代基團自身。當一個分子具有兩個或多個取代基，除非另有規定，取代基可以連在一起形成環，如稠環。
本發明的方法可以用於製備已知的作為偶合劑的化合物，此化合物用於成像或用於製備包含吡唑部分的染料。
具體實施例方式
實施例下面合成一些本發明化合物。
實施例1合成M-6 將5.0g(0.0241mol)亞氨基醚6加入到在25ml二氯甲烷的4.25ml(0.0527mol)吡啶中，並在冰浴中冷卻。攪拌懸浮液5分鐘，且在3分鐘內滴入2.9ml(0.0250mol)苯甲醯氯。在冰浴溫度下攪拌反應5分鐘，然後除去冰浴，在室溫下攪拌反應1小時。反應中倒入100ml水和100ml乙酸乙酯。振蕩後，除去水層，用水洗有機層，並用硫酸鎂乾燥，然後濃縮，得到7.0g(100％)的呈清澈油狀化合物7，此化合物在TLC上呈一點。核磁共振顯示產物是3份上述互變異構體和1份雙鍵是在氮和帶有乙氧基團的碳之間的互變異構體。在下一步中使用此產物而不純化。
室溫下，將5.0g(0.0182mol)化合物7溶解至50ml乙醇中，並在一分鐘內滴加0.64ml(0.0200mol)肼。30分鐘後，反應中加入水和乙酸乙酯，然後振蕩，用稀鹽酸洗有機相一次，然後用水洗，用硫酸鎂乾燥並濃縮，得到4.1g(93％)的白色固體，此固物在TLC上呈一點，通過核磁共振分析此固體也是純的。
實施例2合成M-25 將3.81ml(0.0473mol)吡啶和25ml二氯甲烷在冰浴中冷卻，加入4.5g(0.0217mol)亞氨基醚6並攪拌10分鐘。在5分鐘內滴入5.64g(0.0224mol)對-辛基苯甲醯氯，並攪拌4小時使冰浴中的冰融化。在冰浴中冷卻反應，加入0.720ml(0.0224mol)、9.11ml(0.0652mol)肼，反應攪拌過夜，使冰融化。反應中加入水、二氯甲烷，分離有機相，用稀釋的HCl洗一次，用水洗一次，並乾燥、濃縮，得到6.8g(89％)的呈固體的純產物。
實施例3合成M-23
將4.25ml(0.0527mol)吡啶和50ml二氯甲烷在冰浴中冷卻，加入5.0g(0.0241mol)亞氨基醚6，並攪拌10分鐘。在5分鐘內分批加入4.64g(0.0250mol)間-硝基苯甲醯氯，攪拌1小時使冰融化。反應在冰浴下冷卻，加入0.810ml(0.0253mol)肼和10.5ml(0.0759mol)，攪拌3小時使冰融化。蒸發溶劑，並加入100ml稀釋的HCl，攪拌懸浮液過夜。過濾固體，在漏鬥中部分乾燥，加入100ml乙腈攪拌3小時，然後收集、乾燥，得到6.7g(97％)白色固體，通過TLC、核磁共振、質譜分析，此固體為純的產物。
本發明包括下述具體實施方案，其中，在式I中，R是至少8個碳原子的烷基基團或苯基；在式II中，Z選自Cl、Br、咪唑和醯氧基；其中，用鹼處理後，反應II的產物被用於反應I中而無需進行產物的分離；和反應II中的鹼選自三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺、DBU(1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一烷基-7-烯)，1，1，3，3-四甲基胍和DABCO(1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷)。
本專利的全部內容和在此說明書中的其它相關文獻的內容在此引入作為參考。
權利要求
1.一種生成3-醯基氨基吡唑的方法，包括將N-乙醯基-3-氧代-亞氨基醚化合物在存在鹼的條件下與肼鹽反應，或將N-乙醯基-3-氧代-亞氨基醚化合物與肼反應。
2.根據權利要求1的方法，其中鹼選自三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、DBU(1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一烷基-7-烯)，1，1，3，3-四甲基胍和DABCO(1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷)。
3.根據權利要求1的方法，其中反應表示為式I 其中，R是烷基、芳基、雜環或雜原子基團；R』是烷基、芳基、雜環基團；R」是烷基、芳基、雜環基團；Y是H、烷基或芳基、或通過Y中的雜原子與化合物連接的基團；W是肼或肼鹽，前體條件是當W是鹽時，反應在鹼存在的條件下進行。
4.根據權利要求3的方法，其中W是肼。
5.根據權利要求3的方法，其中W是肼鹽。
6.根據權利要求3的方法，其中R』是烷基、芳基或通過R』中的完全取代的碳原子與化合物剩餘部分連接的雜環基團。
7.根據權利要求3的方法，其中反應溫度在0-40℃之間。
8.根據權利要求1的方法，其中反應在存在溶劑的情況下進行，溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙醚、異丙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、己烷、庚烷、環己烷或乙腈。
9.根據權利要求3的方法，其中反應I在反應II之前進行 其中，Z是醯化離去基團。
10.根據權利要求9的方法，其中反應II在反應III之前進行 其中，X是強酸的共軛鹼。
全文摘要
公開了生成3－醯基氨基吡唑的方法，包括將N－乙醯基－3－氧代－亞氨基醚化合物在存在鹼的條件下與肼鹽反應，或將N－乙醯基－3－氧代－亞氨基醚化合物與肼反應。
文檔編號C07D403/12GK1498885SQ200310104619
公開日2004年5月26日 申請日期2003年10月29日 優先權日2002年10月29日
發明者R·F·羅馬內, S·M·費舍爾, R F 羅馬內, 費舍爾 申請人:伊斯曼柯達公司