一種阿維菌素B2製劑及製備方法和應用與流程

2023-06-21 19:44:11

本發明涉及一種阿維菌素b2製劑及其製備方法和應用，屬於農藥製備技術領域。

背景技術：

阿維菌素b2(avermectinb2)是一種大環內酯類抗生素，對植物病原線蟲有較好的活性。根結線蟲是一種高度專化型的雜食性植物病原線蟲。已知為害蔬菜的線蟲主要有高弓根結線蟲、花生根結線蟲、北方根結線蟲、南方根結線蟲、爪哇根結線蟲以及甜菜根結線蟲等。被害株地上部生長矮小、緩慢、葉色異常，結果少，產量低，甚至造成植株提早死亡。在全球範圍內，植物寄生線蟲每年造成的農業損失高達1000億美元以上，嚴重製約了農業經濟的發展。

在現有技術中，在農業生產的實際過程中一般會採用農藥乳油、顆粒劑和微膠囊農藥技術，這些方法雖然覆蓋面廣，但通常通過灌根或者根施處理，藥液釋放速度快；同時常規製劑主要通過土壤噴灌或者根施處理，使用劑量大，藥物浪費嚴重，持效期短，需要多次施藥，增加了農藥施用量和勞動力成本。軟膠囊製劑可以直接施用於植物根部土壤，在土壤中隨著囊殼的破裂，藥劑緩慢向根系周圍土壤中擴散，有利於長時間防治農作物根結線蟲，保護作物健康生長。

技術實現要素：

本發明需要解決的技術問題是如何提供一種阿維菌素b2軟膠囊及其製備方法，軟膠囊中的阿維菌素b2可以緩慢釋放，囊材環保，藥效持效期更長，施藥更加方便，一次施藥解決作物整個生長季的安全問題。

為解決上述技術問題，本發明所採用的技術方案是：

一種阿維菌素b2製劑，將阿維菌素b2混合液或阿維菌素b2油懸浮劑密封於軟膠囊殼中製得膠囊製劑，製劑中阿維菌素b2的重量佔膠囊總重的0.1％～50％。

本發明技術方案的進一步改進在於：製劑中阿維菌素b2的重量佔膠囊總重的5％～50％。

本發明技術方案的進一步改進在於：軟膠囊殼成分組成的質量百分數為：明膠或阿拉伯膠10～30％，水10～50％，緩釋劑0.1～10％，聚乙二醇1～5％，山梨醇0.1～30％，甘油1～30％，苯甲酸鈉0.1～0.5％，尼泊金甲脂0.1～0.5％。

阿維菌素b2軟膠囊的製備方法，包括以下步驟：

1)阿維菌素b2混合液和油懸浮劑的製備：將阿維菌素b2加入至有機溶劑中攪拌下溶解，然後加入ph調節劑調節混合液的ph為4～7，得到阿維菌素b2混合液；或將阿維菌素b2在攪拌下加入油脂中，然後加入脂肪醇醚分散劑和乳化劑el-20並進行剪切，剪切均勻後進行砂磨處理，向砂磨後的濾出液中加入質量分數為0.5％的有機膨潤土後再次剪切，得到阿維菌素b2油懸浮劑；

2)阿維菌素b2軟膠片的製備：按照配比將軟膠囊殼的成分按常規方法製備成厚度為1～3mm，密度為0.8～1.0g/cm3的軟膠片，並在膠片的一側塗上高分子膜，備用；

3)阿維菌素b2膠囊的製備：將步驟1)得到的阿維菌素b2混合液或阿維菌素b2油懸浮劑通過旋轉軟膠囊機或手工壓制封閉在軟膠片中，清洗囊殼外表面的附著物後乾燥，得到阿維菌素b2軟膠囊球。

本發明技術方案的進一步改進在於：步驟2)中高分子膜為季氨基甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯樹脂、聚丙烯酸胺酯、丙烯酸乙酯中的一種或幾種。

本發明技術方案的進一步改進在於：步驟1)中製備阿維菌素b2混合液用到的有機溶劑為n-甲基吡咯烷酮、甲醯胺、甲醇、溶劑油、大豆油、油酸甲酯、玉米油的一種或幾種，ph調節劑為乳酸或三乙醇胺。

本發明技術方案的進一步改進在於：步驟1)中製備阿維菌素b2油懸浮劑過程中油脂為大豆油、菜籽油、玉米油、油酸甲酯、礦物油的一種或者幾種，脂肪醇醚分散劑、乳化劑el-20佔油脂的質量分數分別為4～5％、5～10％。

本發明技術方案的進一步改進在於：步驟3)中得到的阿維菌素b2軟膠囊球的直徑為6～20mm。

本發明技術方案的進一步改進在於：步驟1)中攪拌速率均為500～800r/min，剪切速率為5000～8000r/min，砂磨處理的溫度為10～40℃，步驟3)中清洗軟膠囊殼的外表面的附著物時用濃度為99％的乙醇溶液，乾燥的熱風溫度為30～50℃。

本發明技術方案的進一步改進在於：阿維菌素b2軟膠囊用於防治農作物根結線蟲；施用方法是隨種子一起播種或者在農作物生長期植入農作物根系周圍，每株施用軟膠囊1～2粒。

由於採用了上述技術方案，本發明取得的技術進步是：

本發明製備的軟膠囊中阿維菌素b2含量更高，膠囊顆粒大，囊材更加環保，在土壤中釋放更慢，持效期更長，施藥更加方便，一次施藥，可以解決作物整個生長季的安全問題。

軟膠囊是將一定量的液體藥物直接包封或將固體藥物溶解或分散在適宜的賦形劑中製成溶液、混懸液、乳液或半固體，密封於球形或橢圓形的軟膠囊中形成的藥物製劑，本發明中軟膠囊用的是以明膠、阿拉伯膠為原料製備囊材，液狀油性物可直接封入膠囊，無需使用吸附，而且軟膠囊殼的油性物含量高達60％～85％，而包接物一般的含量在50％以下。本發明選用了在土壤中可以緩慢降解的明膠和阿拉伯膠作為囊殼的材料，並且加入了緩釋材料，隨著囊殼材料的破損，緩慢釋放出阿維菌素b2藥劑。另外，囊心的阿維菌素b2液體，會在土壤中擴散，起到防治線蟲和保護植物根系的作用。

阿維菌素b2能夠製成一系列製劑產品，包括乳油、水分散粒劑、水乳劑以及顆粒劑，用於甜瓜、番茄、黃瓜、絲瓜、苦瓜、西瓜、南瓜、西葫蘆、芹菜、姜、番薯、麻山藥、三七、天麻以及香蕉、柑橘等根結線蟲發生嚴重的保護地作物或經濟價值較高的作物，對預防線蟲的發生和防治有較好的作用。

阿維菌素b2現有水分散粒劑、乳油、水乳劑等常規劑型。常規製劑主要土壤噴灌或者根施，使用劑量大，藥物浪費嚴重，持效期短，需要多次施藥，增加了農藥施用量和勞動力成本。阿維菌素b2軟膠囊直接施用於植物根部土壤，在土壤中隨著囊殼的破裂，藥劑緩慢向根系周圍土壤中擴散，有利於長時間防治農作物根結線蟲，保護作物健康生長。另外，阿維菌素b2不具內吸性，在土壤中施藥，不會被作物吸收，沒有作物殘留的風險。

在現有技術中，軟膠囊一般是在人藥和保健品中應用，在農藥的製備過程中還沒有使用過軟膠囊的技術，本發明是首次引入軟膠囊劑型。相對於乳油、顆粒劑和微膠囊技術來說，微膠囊需要罐根處理，而軟膠囊的施藥更加方便，播種時或移栽時隨種子和小苗同時使用；另外，軟膠囊的防治時間更加持久，微膠囊雖然覆蓋面廣，但藥液釋放速度快；軟膠囊藥液釋放速度慢，持效期更長。相對於製備工藝來說，軟膠囊選材更加環保，微膠囊為合成樹脂類囊材，而軟膠囊選用易降解的生物材料。軟膠囊加工更加簡便，僅需要溶解混合，而微膠囊需要經過合成反應加工才能形成囊壁材料，加工時間長，工藝控制難度高。

本發明中在製備好的軟膠片上塗了一層季氨基甲基丙烯酸甲酯共聚物高分子膜，提高了軟膠囊的緩釋性能，與傳統的農藥製劑和不能夠生物降解的單體聚合壁材相比具有明顯的優點。

具體實施方式

下面對本發明做進一步詳細說明：

阿維菌素b2軟膠囊，有效成分為阿維菌素b2，阿維菌素b2佔藥物成分的質量百分比含量為0.1％～50％，優選的比例為5％～50％。

阿維菌素b2軟膠囊的製備方法，包括以下步驟：

1)阿維菌素b2混合液的製備：將阿維菌素b2加入至有機溶劑中攪拌至溶解，攪拌速率為500～800r/min的任一數值，有機溶劑為n-甲基吡咯烷酮、甲醯胺、甲醇、溶劑油、大豆油、油酸甲酯、玉米油的一種或幾種，然後加入乳酸或三乙醇胺調節ph至4～7，形成穩定的阿維菌素b2混合液，備用；

或者，將阿維菌素b2在攪拌下加入大豆油中，攪拌速率為500～800r/min的任一數值，然後加入質量分數為4～5％的脂肪醇醚分散劑和質量分數為5～10％的el-20乳化劑進行剪切，剪切均勻後進行砂磨處理，砂磨處理的溫度為10～40℃的任一溫度數值，向砂磨後的濾出液中加入質量分數為0.5％的有機膨潤土後再剪切一段時間，得到阿維菌素b2油懸浮劑，備用；

2)阿維菌素b2軟膠片的製備：

a)膠囊溶液的製備過程：按以下比例稱取各組分，將明膠或阿拉伯膠溶於水中，然後加入聚乙二醇、山梨醇、甘油、苯甲酸鈉、尼泊金甲脂和色素，得到膠囊溶液。以上各組分與膠囊溶液的質量百分數為：明膠或阿拉伯膠10～30％，水10～50％，聚乙二醇1～5％，山梨醇0.1～30％，甘油1～30％，苯甲酸鈉0.1～0.5％，尼泊金甲脂0.1～0.5％。

b)製作軟膠片：將膠囊溶液在50℃的溫度下倒入至模具中，加熱脫水製成厚度為1～3mm，密度為0.8～1.0g/cm3的軟膠片，並在膠片的一側塗上高分子溶液，高分子溶液為季氨基甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯樹脂、聚丙烯酸胺酯、丙烯酸乙酯中的一種或幾種，烘乾後在軟膠片上成膜，備用；高分子溶液即為阿維菌素b2製劑中的緩釋劑，高分子溶液與膠囊溶液的質量百分數為0.1～10％。

3)阿維菌素b2膠囊的製備：

將步驟1)中得到的阿維菌素b2混合液或阿維菌素b2油懸浮劑通過旋轉軟膠囊機或手工壓制封閉在軟膠囊殼中，得到直徑為6～20mm的阿維菌素b2軟膠囊球，使用濃度為99％的乙醇溶液清洗囊殼的外表面的附著物，並用溫度為30～50℃的熱風乾燥，得到阿維菌素b2軟膠囊球。

阿維菌素b2軟膠囊用於防治農作物根結線蟲，施用方法是隨種子一起播種或者在農作物生長期植入農作物根系周圍，每株施用軟膠囊1～2粒。

下面結合實施例對本發明做進一步詳細說明：

實施例1、

本實施例是製備有效成分阿維菌素b2的質量百分比為0.1％的方法。

(1)阿維菌素b2混合液的製備：稱取0.5g阿維菌素b2原藥加入到300g大豆油中並攪拌，攪拌速率為700r/min，向其中加入10g脂肪醇醚分散劑、60gel-20乳化劑進行剪切，剪切速率為5000r/min，剪切均勻後進行砂磨，砂磨溫度10～40℃，待粒度d90小於5微米後停止砂磨，向砂磨後的濾出液中加入質量分數為0.5％的有機膨潤土後再次剪切25分鐘，得到阿維菌素b2油懸浮劑，備用；

(2)阿維菌素b2膠囊的製備：

a)將80g明膠溶於70ml水中，再加入40g甘油，2g山梨醇，2g苯甲酸鈉，10g聚乙二醇，0.2g尼泊金甲脂，0.02g的色素，在50℃溫度下攪拌溶解，將溶解後的膠液倒入模具中，加熱到90℃時脫水製成厚度為2mm，密度為0.8g/cm3的軟膠片，並在膠片的一側塗上一層季氨基甲基丙烯酸甲酯共聚物高分子溶液，烘乾後在軟膠片上成高分子膜，備用，高分子溶液與膠囊溶液的質量百分數為0.1％；

b)將步驟1)中得到的阿維菌素b2油懸浮劑通過手工壓制加入至旋膠片中，得到阿維菌素b2軟膠囊。用濃度為99％的乙醇清洗囊殼外表面的附著物，待乾燥後稱重，軟膠囊平均粒重2.03g，粒徑20mm，載藥量為0.1％，囊皮厚度1.8mm，囊皮佔軟膠囊總質量的20％。

實施例2、

本實施例是製備有效成分阿維菌素b2的質量百分比為0.5％的方法。

(1)阿維菌素b2混合液的製備：稱取1.0g阿維菌素b2原藥溶解於50ml的n-甲基吡咯烷酮中，攪拌速率為600r/min，加入10.0g乳化劑el-20和100g的油酸甲酯，然後加入0.03g乳酸調節至ph為4，攪拌溶解成阿維菌素b2混合液，備用；

(2)阿維菌素b2膠囊的製備：

a)將60g明膠溶於70ml水中，再加入30g甘油、2g山梨醇、0.3g苯甲酸鈉，6g聚乙二醇，0.08g尼泊金甲脂，0.02g的色素，在50℃溫度下攪拌溶解，將溶解後的膠液倒入模具中，加熱到90℃時脫水製成厚度為2mm，密度為1.0g/cm3的軟膠片，並在膠片的一側塗上一層甲基丙烯酸共聚物與聚丙烯樹脂的高分子溶液，烘乾後在軟膠片上成高分子膜，備用，高分子溶液與膠囊溶液的質量百分數為2％；

b)將步驟1)中得到的阿維菌素b2混合液加入膠片中，手工壓製得到阿維菌素b2軟膠囊，並用濃度為99％的乙醇溶液清洗囊殼外表面的附著物，待乾燥後稱重，阿維菌素b2軟膠囊平均粒重為1.62g，粒徑為15.0mm，載藥量為0.5％，囊皮厚度1.5mm，佔軟膠囊總質量的18％。

實施例3、

本實施例是製備有效成分阿維菌素b2的質量百分比為5％的方法。

(1)阿維菌素b2混合液的製備：稱取4.5g阿維菌素b2原藥溶解於60ml的n-甲基吡咯烷酮中，攪拌速率為700r/min，加入2.0gop-10和10g的油酸甲酯，然後加入0.02g乳酸調節至ph為6，攪拌溶解成阿維菌素b2混合液，備用；

(2)阿維菌素b2膠囊的製備：

a)將80g阿拉伯膠溶於80ml水中，再加入25g甘油，5g山梨醇，0.6g苯甲酸鈉，1g聚乙二醇，0.1g尼泊金甲脂，0.01g的色素，在55℃的磁力攪拌器上攪拌溶解，溶解後將該膠液倒入模具中，加熱到90℃時脫水製成厚度為2mm，密度為0.9g/cm3的軟膠片，並在膠片的一側塗上一層聚丙烯酸胺酯高分子溶液，烘乾後在軟膠片上成高分子膜，備用，高分子溶液與膠囊溶液的質量百分數為5％；

b)將步驟1)中得到的阿維菌素b2混合液加入膠片中，手工壓製得到阿維菌素b2軟膠囊，並用濃度為99％的乙醇清洗囊殼外表面的附著物，待乾燥後稱重，阿維菌素b2軟膠囊平均粒重為1.85g，粒徑為11.5mm，載藥量為5.0％，囊皮厚度1.5mm，囊皮佔軟膠囊總質量的15％。

實施例4、

本實施例是製備有效成分阿維菌素b2的質量百分比為8％的方法。

(1)阿維菌素b2混合液的製備：稱取8g阿維菌素b2原藥加入到50g大豆油中並攪拌，攪拌速率為500r/min，向其中加入12g脂肪醇醚分散劑、10gel-20乳化劑進行剪切，剪切速率為6000r/min，剪切均勻後進行砂磨，砂磨的溫度10～40℃，待粒度d90小於5微米後停止砂磨，向砂磨後的濾出液中加入質量分數為0.5％的有機膨潤土後再次剪切15分鐘，得到阿維菌素b2油懸浮劑，備用；

(2)阿維菌素b2膠囊的製備：

a)80g明膠溶於80ml水中，再加入30g甘油、0.2g山梨醇、0.1g尼泊金甲脂，在加熱的磁力攪拌器上攪拌溶解，溶解溫度65℃，後將膠液倒入模具中，加熱到90℃時脫水製成厚度為3mm，密度為0.8g/cm3的軟膠片，並在膠片的一側塗上一層聚丙烯樹脂高分子溶液，烘乾後在軟膠片上成高分子膜，備用，高分子溶液與膠囊溶液的質量百分數為8％；

b)將步驟1)中得到的阿維菌素b2油懸浮劑加入至旋轉軟膠囊機的膠片中，壓製得到阿維菌素b2軟膠囊，通過手工壓製得阿維菌素b2軟膠囊。用濃度為99％的乙醇清洗囊殼外表面的附著物，待乾燥後稱重，軟膠囊平均粒重1.25g，粒徑10.2mm，載藥量為8.1％，囊皮厚度1.7mm，囊皮佔軟膠囊總質量的20％。

實施例5、

本實施例是製備有效成分阿維菌素b2的質量百分比為10％的方法。

(1)阿維菌素b2混合液的製備：稱取13.5g阿維菌素b2原藥加入到80g大豆油中並攪拌，攪拌速率為800r/min，向其中加入4.5g脂肪醇醚分散劑、20gel-20乳化劑進行剪切，剪切速率為6000r/min，剪切均勻後進行砂磨，砂磨的溫度15～30℃，待粒度d90小於5微米後停止砂磨，向砂磨後的濾出液中加入質量分數為0.5％的有機膨潤土後再次剪切20分鐘，得到阿維菌素b2油懸浮劑，備用；

(2)阿維菌素b2膠囊的製備：

a)將100g明膠溶於90ml水溶液中，再加入40g甘油，6g山梨醇，0.06g苯甲酸鈉，3.5g聚乙二醇，0.03g尼泊金甲脂，0.02g的色素，在60℃的磁力攪拌器上攪拌溶解，溶解後將該膠液倒入模具中，加熱到90℃時脫水製成厚度為3mm，密度為1.0g/cm3的軟膠片，並在膠片的一側塗上一層聚丙烯酸胺酯與丙烯酸乙酯高分子溶液，烘乾後在軟膠片上成高分子膜，備用，高分子溶液與膠囊溶液的質量百分數為10％；

b)將步驟1)中得到的阿維菌素b2油懸浮劑加入至膠片中，通過手工壓製得到阿維菌素b2軟膠囊。用濃度為99％的乙醇清洗囊殼外表面的附著物，待乾燥後稱重，軟膠囊平均粒重1.02g，粒徑9.0mm，載藥量為10.3％，囊皮厚度1.9mm，囊皮佔軟膠囊總質量的14％。

實施例6、

本實施例是製備有效成分阿維菌素b2的質量百分比為50％的方法。

(1)阿維菌素b2混合液的製備：稱取55g阿維菌素b2原藥加入到30g大豆油中並攪拌，攪拌速率為600r/min，向其中加入5g脂肪醇醚分散劑、10gel-20乳化劑進行剪切，剪切速率為8000r/min，剪切均勻後進行砂磨，砂磨的溫度20～30℃，待粒度d90小於5微米後停止砂磨，得到阿維菌素b2油懸浮劑，備用；

(2)阿維菌素b2膠囊的製備：

a)將60g明膠溶於50ml水溶液中，再加入30g甘油，2g山梨醇，2g苯甲酸鈉，20g聚乙二醇，0.2g尼泊金甲脂，0.01g的色素，在60℃的磁力攪拌器上攪拌溶解，溶解後將該膠液倒入模具中，加熱到90℃時脫水製成厚度為2.5mm，密度為0.9g/cm3的軟膠片，並在膠片的一側塗上一層季氨基甲基丙烯酸甲酯共聚物與丙烯酸乙酯高分子溶液，烘乾後在軟膠片上成高分子膜，備用，高分子溶液與膠囊溶液的質量百分數為3％；

b)將步驟1)中得到的阿維菌素b2油懸浮劑加入至膠片中，通過手工壓製得阿維菌素b2軟膠囊。用濃度為99％的乙醇清洗囊殼外表面的附著物，待乾燥後稱重，軟膠囊平均粒重0.5g，粒徑6mm，載藥量為50％，囊皮厚度1.0mm，囊皮佔軟膠囊總質量的10％。

將實施例1～6中各個質量分數的阿維菌素b2軟膠囊按1～2粒/株防治西瓜、番茄和香蕉根結線蟲病，在西瓜、番茄香蕉苗移栽時同時施藥，藥後15天、30天、60天和90天的防治效果數據如表一所示。作為對照組，使用不同劑型的相同質量分數的阿維菌素b2對西瓜、番茄和香蕉苗進行防治根結線蟲病的罐根處理，藥後15天、30天、60天和90天的防治效果。

表一

由表一中數據可知，相同質量分數的阿維菌素b2軟膠囊優於同含量阿維菌素b2其他劑型。因此，阿維菌素b2軟膠囊對植物中的根結線蟲有很好的防效。