熱力學穩定的鹽酸文拉法辛結晶物的製備方法
2023-06-21 03:51:01 1
專利名稱：熱力學穩定的鹽酸文拉法辛結晶物的製備方法
技術領域：
本發明涉及到熱力學穩定的鹽酸文拉法辛結晶物的製備方法，特別是工業化生產熱力學穩定的鹽酸文拉法辛結晶物的方法。
背景技術：
本發明涉及到鹽酸文拉法辛的結晶物，本發明中鹽酸文拉法辛是作為已知化合物出現的，其化學名稱是1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環己醇鹽酸鹽。鹽酸文拉法辛具有以下的結構式 鹽酸文拉法辛是一種抗抑鬱藥。歐洲專利EP 0112669及J.Med.Chem.1990年，第33卷，第2899頁公開了鹽酸文拉法辛的製備方法。在上述專利和出版物中所提及的方法能製備具有215至217℃熔點的鹽酸文拉法辛結晶物，在這裡被稱為C型晶。
PCT申請WO 02/46140公開了一種比C型晶具有更高熱力學穩定性的鹽酸文拉法辛結晶物，在這裡被稱為B型晶，並給出了其製備方法。中國專利申請01818375.1同樣給出了B型晶的製備方法。
PCT申請WO 02/46140在其實施例1-5給出了B型晶的製備，該方法以1，4-二氧六環為結晶溶劑，回流下溶解、冷卻過濾即得B型晶；中國專利申請01818375.1在其實施例3和5給出了B型晶的製備，其中3例中採用將鹽酸文拉法辛和異丙醇混合平衡三天然後過濾的方法，5例同樣採用異丙醇作為結晶溶劑但需要加入晶種。
這裡所說的B型晶其X-射線粉末衍射圖譜中以角度2θ表示的特徵峰在大約為6.7，10.0，10.2，13.2，13.4，15.3，15.5，18.1，19.7，20.2，21.5，21.7，22.6，25.4，27.1，28.1，31.0，31.4，32.1，34.1，35.0，41.2，42.0±0.2的位置。
上述專利中提及到製備B型晶的方法是理想的，因為其製備出的B型晶能確保鹽酸文拉法辛製劑產品符合嚴格的藥物需求和規範。同樣，上述專利中提及到製備B型晶的方法存在如下的缺陷1.操作周期長。PCT申請WO 02/46140實施例給出的方法操作周期在24小時以上，中國專利申請01818375.1實施例3給出的方法操作周期需要72小時。
2.收率低。PCT申請WO 02/46140實施例給出的方法收率最高為82％。
3.操作繁雜。其中中國專利申請01818375.1實施例5給出的方法需要加入晶種。
4.環境不友好。PCT申請WO 02/46140實施例1-4給出的方法用到了1，4-二氧六環這種ICH限制使用的1類溶劑。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種熱力學穩定的鹽酸文拉法辛結晶物的方製備方法，以解決現有技術中存在的鹽酸文拉法辛B型晶的周期長，收率低等技術缺陷。
為了解決上述技術問題，本發明採用以下技術方案將鹽酸文拉法辛回流下溶解於一種極性溶劑，加入另外一種中等或弱極性的溶劑，冷卻、過濾分離得鹽酸文拉法辛B型晶。所說的鹽酸文拉法辛可以由本領域普通技術人員公知的方法由對甲氧基苯乙腈和環己酮縮合，然後還原、甲基化並成鹽而製備得到。
優選地，本發明熱力學穩定的文法拉辛的製備方法包括以下步驟A.將鹽酸文拉法辛回流下溶解於一種極性溶劑，加入另外一種中等或弱極性的溶劑；B.將步驟A所得溶液在10-50℃下攪拌2-24小時；C.將步驟B所得混合物溶液冷卻到-5-10℃，攪拌0-10小時；D.過濾，乾燥得鹽酸文拉法辛B型晶。
所述的極性溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、乙腈、異丙醇、二甲基甲醯胺、或由選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丙醇、乙腈、二甲基甲醯胺中的兩種或兩種以上溶劑組成的混合溶劑。優選選自乙醇或甲醇或其組合，最優選為甲醇。
所述的中等或弱極性溶劑選自正丁醇、甲乙酮、乙酸乙酯、二異丙醚、丁酸乙酯、或由選自正丁醇、甲乙酮、乙酸乙酯、二異丙醚、丁酸乙酯中、石油醚、烴類溶劑的兩種或兩種以上組成的混合溶劑。優選為二異丙醚或乙酸乙酯或其組合。最優選為乙酸乙酯。
所述的鹽酸文拉法辛、極性溶劑、中等或弱極性溶劑是按照以下的重量比添加的鹽酸文拉法辛∶極性溶劑∶中等或弱極性溶劑＝1∶(0.4～8)∶(1～20)，優選為1∶1.2∶16。
步驟A所述的中等或弱極性溶劑可以在鹽酸文拉法辛和極性溶劑加入後立即加入；也可以在鹽酸文拉法辛和極性溶劑加入後先加入總量的20～40％回流攪拌片刻、冷卻至一定溫度再加入餘下的量；也可以在鹽酸文拉法辛和極性溶劑加入後冷卻至一定溫度全部一次性加入。最優選為，在鹽酸文拉法辛和極性溶劑加入後先加入總量的20～40％回流攪拌片刻、冷卻至一定溫度再加入餘下的量。
步驟B所述的溫度最優選為25℃；攪拌最優選為8小時。
步驟C所述的溫度最優選為0℃；所述的攪拌時間最優選為2小時。
本發明具有如下的顯著技術效果化學物質在採用溶劑結晶、分離乾燥後往往還帶有一定量的結晶溶劑。這種殘餘的結晶溶劑的比例被稱為有機溶媒殘留量。傳統工藝製備鹽酸文拉法辛B型晶往往包裹過多的有機溶媒，並在乾燥過程中不容易除去。本發明的方法製備B型晶經檢測只有一種殘留溶媒，並且含量遠低於ICH規定的要求。本發明的方法與現有技術相比操作周期短，12個小時左右即可完成。本發明操作簡便無須額外添加晶種即可完成對B型晶的製備。收率在92％以上，現有技術製備B型晶的收率最高在80％左右。同時本發明的方法所製備的鹽酸文拉法辛B型晶HPLC含量在99.9以上。本發明的方法適合於工業化生產。
附圖的簡要描述
圖1是PCT申請WO 02/46140中關於鹽酸文拉法辛B型晶特徵性X-射線粉末衍射2是本發明所製備鹽酸文拉法辛B型晶特徵性X-射線粉末衍射圖
具體實施例方式
實施例1將30.0kg鹽酸文拉法辛和36kg甲醇投入反應釜，升溫攪拌至回流溶解，在回流狀態下滴加180kg乙酸乙酯，回流攪拌半小時，降溫至33℃，滴加餘下的300kg乙酸乙酯，滴畢20℃攪拌8小時，再冷到0℃攪拌2小時，過濾，乾燥得鹽酸文拉法辛B型晶27.8kg，收率92.7％。
實施例2將30.0kg鹽酸文拉法辛和36kg乙醇投入反應釜，升溫攪拌至回流溶解，在回流狀態下滴加180kg二異丙醚，回流攪拌半小時，降溫至33℃，滴加餘下的300kg二異丙醚，滴畢20℃攪拌8小時，再冷到0℃攪拌2小時，過濾，乾燥得鹽酸文拉法辛B型晶27.5kg，收率91.7％。
實施例3將30.0kg鹽酸文拉法辛和36kg甲醇投入反應釜，升溫攪拌至回流溶解，冷卻至33℃，加入480kg乙酸乙酯，滴畢20℃攪拌8小時，再冷到0℃攪拌2小時，過濾，乾燥得鹽酸文拉法辛B型晶28.4kg，收率94.7％。
實施例4晶型確認方法X-射線粉末衍射法(PXRD)島津PXRD 600型X-射線粉末衍射儀X-射線管 銅靶陽極單色儀 正比計數器功率40千伏，30毫安掃描速度2°/分鐘 步長0.05°將實施例1～3得到的產品去樣，在採用上述方法進行測試與標準圖譜比較特徵峰的位置表明，實施例1～3所得產品均為鹽酸文拉法辛B型晶。
以上對本發明所提供的鹽酸文拉法辛B型晶的製備方法進行了詳細介紹，說明書中應用了具體個例對本發明的原理及實施方式進行了闡述，以上實施例的說明只是用於幫助理解本發明的方法及其核心思想；同時，對於本領域的一般技術人員，依據本發明的思想，在具體實施方式
及應用範圍上均會有改變之處，綜上所述，本說明書內容不應理解為對本發明的限制。
權利要求
1.一種熱力學穩定的鹽酸文拉法辛結晶物的製備方法，其特徵在於，包含以下步驟A.將鹽酸文拉法辛回流下溶解於一種極性溶劑，加入另外一種中等或弱極性的溶劑；B.將步驟A所得溶液在10-50℃下攪拌2-24小時；C.將步驟B所得混合物溶液冷卻到-5-10℃，攪拌0-10小時；D.過濾，乾燥得鹽酸文拉法辛B型晶。
2.如權利要求1所述的熱力學穩定的鹽酸文拉法辛結晶物的製備方法，其特徵在於，所述的極性溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、乙腈、異丙醇、二甲基甲醯胺、或由選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丙醇、乙腈、二甲基甲醯胺中的兩種或兩種以上溶劑組成的混合溶劑。
3.如權利要求1所述的熱力學穩定的鹽酸文拉法辛結晶物的製備方法，其特徵在於，所述的中等或弱極性溶劑選自正丁醇、甲乙酮、乙酸乙酯、二異丙醚、丁酸乙酯、或由選自正丁醇、甲乙酮、乙酸乙酯、二異丙醚、丁酸乙酯中、石油醚、烴類溶劑的兩種或兩種以上組成的混合溶劑。
4.如權利要求1-3任一所述的熱力學穩定的鹽酸文拉法辛結晶物的製備方法，其特徵在於，所述的極性溶劑為乙醇或甲醇或其組合，所述的中等或弱極性溶劑為二異丙醚或乙酸乙酯或其組合。
5.如權利要求1-3任一所述的熱力學穩定的鹽酸文拉法辛結晶物的製備方法，其特徵在於，鹽酸文拉法辛、極性溶劑、中等或弱極性溶劑是按照以下的重量比添加的鹽酸文拉法辛∶極性溶劑∶中等或弱極性溶劑＝1∶(0.4～8)∶(1～20)。
6.如權利要求1-3任一所述的熱力學穩定的鹽酸文拉法辛結晶物的製備方法，其特徵在於，鹽酸文拉法辛、極性溶劑、中等或弱極性溶劑是按照以下的重量比添加的鹽酸文拉法辛∶極性溶劑∶中等或弱極性溶劑＝1∶1.2∶16。
7.如權利要求6所述的熱力學穩定的鹽酸文拉法辛結晶物的製備方法，其特徵在於，步驟B中的溫度為25℃，步驟C的溫度為0℃。
8.如權利要求7所述的熱力學穩定的鹽酸文拉法辛結晶物的製備方法，其特徵在於，步驟B的攪拌時間8小時，步驟C的攪拌時間是2小時。
9.如權利要求1所述的熱力學穩定的鹽酸文拉法辛結晶物的製備方法，其特徵在於，步驟A的中等或弱極性溶劑可以在鹽酸文拉法辛和極性溶劑加入後立即加入，或者在鹽酸文拉法辛和極性溶劑加入後先加入少量回流攪拌片刻、冷卻至一定溫度再加入餘下的量，或者也可以在鹽酸文拉法辛和極性溶劑加入後冷卻至一定溫度全部一次性加入。
10.如權利要求1所述的熱力學穩定的鹽酸文拉法辛結晶物的製備方法，其特徵在於，在鹽酸文拉法辛和極性溶劑加入後先加入總量20～40％的中等或弱弱極性溶劑回流攪拌片刻、冷卻至一定溫度再加入餘下的量。
全文摘要
本發明涉及製藥領域，尤其涉及熱力學穩定的鹽酸文拉法辛結晶物的製備方法。本發明所要解決的技術問題是提供一種熱力學穩定的鹽酸文拉法辛結晶物的製備方法，以解決現有技術中存在的鹽酸文拉法辛B型晶的周期長，收率低等技術缺陷。本發明的技術方案是將鹽酸文拉法辛回流下溶解於一種極性溶劑，加入另外一種中等或弱極性的溶劑，冷卻、過濾分離得鹽酸文拉法辛B型晶。本發明的方法製備的B型晶殘留溶媒低，與現有技術相比操作周期短，收率高達92％以上，本發明的方法適合於工業化生產。
文檔編號C07C217/74GK1927814SQ20061005447
公開日2007年3月14日 申請日期2006年7月24日 優先權日2006年7月24日
發明者孟文學, 龍道兵, 程秀華, 鄒鑫 申請人:重慶凱林製藥有限公司