疊氮化物衍生物的製備方法
2023-06-23 06:02:51
專利名稱：疊氮化物衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種製備用作藥物、香料或染料中間體的疊氮化物衍生物的工業化新方法。
目前，疊氮化物衍生物是用疊氮化鈉與滷化物、磺醯酯或磷酸酯反應而製備的。
WO95/01970公開了一種在1.8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯存在下，各種醇與疊氮基膦酸二苯酯反應的方法，該方法可直接將醇轉化為疊氮化物，無需採用滷化物等。
上述疊氮化鈉與滷化物或其類似物反應的方法存在的問題是，由於作為原料的疊氮化鈉具有爆炸性，因而必須極其小心地操作，同時，由仲醇得到疊氮化物的收率很低，並且反應的立體選擇性也較差。
儘管WO95/01970所述方法克服了疊氮化鈉的安全問題與立體選擇性差等缺陷，但該方法由仲醇得到的疊氮化物的收率仍然較低。
如上所述，迄今為止，還未能找到一種具有工業安全性的疊氮化物衍生物的製備方法。因此，人們仍試圖尋求新的更具優越性的製備方法。
本發明的發明人通過深入研究解決了上述問題。研究結果發現，在1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯存在下，通過與疊氮基膦酸二對硝基苯酯(di-p-nitrophenyl phosphorazidate)反應可以高收率和高立體選擇性地製備出目的物疊氮化物衍生物。據此，完成了本發明。
下面將對本發明進行詳細的描述。
本發明涉及一種通過下述反應式從醇衍生物(I)製備疊氮化物衍生物(II)的方法，其特徵在於，醇衍生物(I)與疊氮基膦酸二對硝基苯酯在1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯存在下進行反應，ROH→ RN3(I) (II)其中R為由下述通式表示的基團
其中，R1為氫、低級烷基或低級烷氧羰基；R2為直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基、直鏈或支鏈鏈炔基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳基烷基、烯丙基、取代或未取代的芳基烯丙基；R3為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧羰基、取代或未取代的芳烷基；或者，R為被低級烷基或低級烷氧羰基取代或未取代的C3-C8環烷基、被低級烷基或低級烷氧羰基取代或未取代的C3-C8環烯基、其中部分羥基被保護的糖殘基或與取代或未取代的芳環稠合的C3-C8環烷基。
用於上述通式(I)或(II)中定義R1的術語「低級烷基」是指C1-C6烷基，其實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、己基。
本文中術語「低級烷氧羰基」是指烷氧基部分為C1-C6低級烷氧基的烷氧羰基，烷氧基選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。這種烷氧羰基的具體實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和己氧羰基，但低級烷氧羰基並不限於這些基團。
用於上述定義R2的術語「直鏈或支鏈烷基」是指至多具有50個碳原子的烷基，即，甲基至五十烷基中的任一種，所述烷基可具有多於一個的支鏈。
術語「直鏈或支鏈鏈烯基」是指至多具有50個碳原子的鏈烯基，即，乙烯基或丙烯基至五十碳烯基中的任一種，所述鏈烯基可具有多於一個的雙鍵或支鏈。
術語「直鏈或支鏈鏈炔基」是指至多具有50個碳原子的鏈炔基，即，乙炔基或丙炔基至五十碳炔基中的任一種，所述鏈炔基可具有多於一個的叄鍵或支鏈。
術語「烷氧基烷基」是指具有一個C1-C6低級烷氧基的直鏈或支鏈的如上所述的C3-C50的烷基。其具體實例包括甲氧基丙基、乙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基戊基和己氧基五十烷基，但烷氧基烷基並不限於這些基團。
術語「氰基烷基」是指具有氰基的直鏈或支鏈的C1-C50的烷基。其具體實例包括氰基丙基、氰基丁基、氰基戊基、氰基己基和氰基五十烷基，但氰基烷基並不限於這些基團。
術語「取代或未取代的芳基」是指苯基、萘基等，它們可被滷素、低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基等取代。
術語「取代或未取代的芳烷基」是指苄基、苯乙基等，它們可被滷素、低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基等取代。
術語「取代或未取代的雜芳基」是指吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基等，它們可被滷素、低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基等取代。
術語「取代或未取代的雜芳基烷基」是指吡啶基甲基、吡嗪基乙基、嘧啶基丙基、呋喃基丁基、吡咯基戊基、噻吩基己基等，它們可被滷素、低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基等取代。
術語「烯丙基」是指由下式表示的基團CH2＝CHCH2-。
術語「取代或未取代的芳基烯丙基」是指被如上所述取代或未取代的芳基取代的烯丙基，如肉桂基。
術語「被低級烷基或低級烷氧羰基取代或未取代的C3-C8環烷基」是指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等，它可被上述低級烷基或低級烷氧羰基取代。
術語「被低級烷基或低級烷氧羰基取代或未取代的C3-C8環烯基」是指環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等，它可被上述低級烷基或低級烷氧羰基取代。
術語「其中部分羥基被保護的糖殘基」是指其中至少一個羥基仍為游離狀態而其它羥基被常規用於有機合成的羥基-保護基保護的單糖(如核糖、木糖、葡萄糖、半乳糖或甘露糖)、二糖(如蔗糖或乳糖)或其它寡糖。優選的保護基團的實例包括乙醯基、苯甲醯基、苄基、二甲基酮縮醇殘基(亞異丙基)和苯基乙縮醛殘基(亞苄基)，但所述保護基可為對本發明的反應惰性的任一種基團。
術語「與取代或未取代的芳環稠合的C3-C8環烷基」包括2，3-二氫化茚基、四氫萘基、苯並環庚基、苯並環辛基和四氫蒽基，它們在芳環上可被低級烷基、低級烷氧基、滷素、低級滷代烷基等取代。
在本發明中，使用1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯[CAS登記號6674-22-2]和疊氮基膦酸二對硝基苯酯[CAS登記號51250-91-0]，它們均是已知的化合物，可作為試劑或工業化學品商購。此外，後一種化合物也可以根據JP-A48-80545或JP-A48-67202等所述的方法製備。
本發明按照下述過程進行。
醇衍生物(I)、1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯和疊氮基膦酸二對硝基苯酯的添加次序並不重要。也就是說，三種化合物可以一起混合，或者先將兩種化合物預混合，再加入另一種化合物。為了達到更高的收率和立體選擇性，優選將1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯加至醇衍生物(I)與疊氮基膦酸二對硝基苯酯的混合物中。
以每當量醇衍生物(I)計，疊氮基膦酸二對硝基苯酯的用量通常為1.0-10當量，優選為1.05-5當量，特別優選為1.1-2當量，當然該用量是非限定性的。
以每當量醇衍生物(I)計，1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯的用量通常為1.0-10當量，優選為1.05-5當量，特別優選為1.1-2當量，當然該用量是非限定性的。
反應可在溶劑存在下進行，使用溶劑可有效而便利地對反應溫度進行控制。用於本發明的溶劑是非限定性的，但它應是對醇衍生物(I)、1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯和疊氮基膦酸二對硝基苯酯惰性的任一種溶劑。其實例包括苯、甲苯、二甲苯、石油醚(petroleum benzine)、戊烷、己烷、石油醚(petroleum ether)、乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃(以下簡稱「THF」)、二氧雜環己烷、二氧戊環、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、1，2--二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、N，N-二甲基甲醯胺(以下簡稱「DMF」)、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞碸(以下簡稱「DMSO」)和六甲基膦醯胺(以下簡稱「HMPA」)，其中，優選甲苯、THF和DMF。
以1g醇衍生物(I)計，溶劑的用量通常為0-100ml，優選為0.5-50ml，特別優選為1-20ml，當然該用量是非限定性的。
反應溫度是非限定性的，但通常最高可至所用溶劑的回流溫度。具體而言，根據起始化合物的反應活性，溫度可為-78至150℃，優選為-50至100℃，特別優選為-30至50℃。
雖然反應時間取決於所用溶劑的用量、反應溫度等，但反應通常在24小時內完成。在完成反應後，向反應混合物中加入水，將形成的混合物靜置進行相分離；回收的有機相適宜用水洗滌、乾燥和/或濃縮，再通過重結晶、各種柱色譜、蒸餾等進行純化。
下述實施例和比較例用於更具體地說明本發明，但它們並不構成對本發明的限定。實施例1 合成1-疊氮基癸烷
向1-癸醇(1.58g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(4.38g，12mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在25℃下攪拌16小時。
將形成的反應混合物用50ml的乙醚稀釋，用20ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷)純化，得到1.40g的標題化合物，為無色液體(收率76％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.25(2H，t，J＝6.8Hz)，1.60(2H，tt，J＝7.2，6.8Hz)，1.22-1.40(14H，m)，0.88(3H，t，J＝7.2Hz).IRνmax(neat)；2927，2856，2096，1466，1261cm-1.實施例2合成2-疊氮基癸烷
向2-癸醇(1.58g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(4.38g，12mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在50℃下攪拌6小時。
將形成的反應混合物用50ml的乙醚稀釋，用20ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷)純化，得到1.49g的標題化合物，為無色液體(收率81％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.41(1H，tq，J＝6.8，6.4Hz)，1.24(3H，d，J＝6.4Hz)，1.23-1.56(14H，m)，0.88(3H，t，J＝7.2Hz).IRνmax(neat)；2927，2856，2099，1465，1248cm-1.實施例3合成3-疊氮基癸烷
向3-癸醇(1.58g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(4.38g，12mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在50℃下攪拌6小時。
將形成的反應混合物用50ml的乙醚稀釋，用20ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷)純化，得到1.59g的標題化合物，為無色液體(收率87％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.18(1H，tt，J＝7.6，6.4Hz)，1.22-1.63(14H，m)，0.98(3H，t，J＝7.6Hz)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz).IRνmax(neat)；2929，2857，2096，1463，1273cm-1.實施例4 合成(S)-(+)-2-疊氮基辛烷
向(R)-(-)-2-辛醇(1.30g，10mmol)(e.e.(GC)96.5％)的THF(10ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(4.38g，12mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在50℃下攪拌6小時。
將形成的反應混合物用50ml的乙醚稀釋，用20ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷)純化，得到1.40g的標題化合物，為無色液體(e.e.(GC)96.3％，收率90％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.41(1H，tq，J＝6.8，6.4Hz)，1.24(3H，d，J＝6.4Hz)，1.22-1.56(10H，m)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz).IRνmax(neat)；2930，2858，2100，1468，1249cm-1.[α]20D；+39.6°(c＝1.25，CHCl3).實施例5合成(2R，3S)-2-疊氮基-3-甲基戊酸甲酯
向(2S，3S)-2-羥基-3-甲基戊酸甲酯(1.46g，10mmol)(d.e.(NMR)97.4％)的THF(10ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(4.38g，12mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在50℃下攪拌6小時。
將形成的反應混合物用50ml的乙醚稀釋，用20ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到1.21g的標題化合物，為無色液體(d.e.(NMR)92.4％，收率71％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.90(1H，d，J＝4.8Hz)，3.80(3H，s)，1.92-2.02(1H，m)，1.40-1.51(1H，m)，1.24-1.36(1H，m)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz).IRνmax(neat)；2967，2109，1745，1204cm-1.[α]20D；+54.9°(c＝1.40，CHCl3).實施例6合成(2S，3S)-2-疊氮基-3-甲基戊酸甲酯
向(2R，3S)-2-羥基-3-甲基戊酸甲酯(731mg，5.0mmol)(d.e.(NMR)97.4％)的THF(5ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(2.20g，6.0mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(900μl，6.0mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在50℃下攪拌6小時。
將形成的反應混合物用30ml的乙醚稀釋，用10ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到578mg的標題化合物，為無色液體(d.e.(NMR)93.4％，收率68％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.80(3H，s)，3.72(1H，d，J＝6.4Hz)，1.91-2.01(1H，m)，1.48-1.57(1H，m)，1.21-1.32(1H，m)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，t，J＝7.6Hz).IRνmax(neat)；2967，2109，1745，1202cm-1.[α]20D；-22.6°(c＝0.86，CHCl3).實施例7合成2-疊氮基苯基乙酸乙酯
向扁桃酸乙酯(1.80g，10mmol)的THF(10ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(4.38g，12mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在25℃下攪拌1小時。
將形成的反應混合物用50ml的乙醚稀釋，用20ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到1.99g的標題化合物，為無色液體(收率97％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.37-7.44(5H，m)，4.94(1H，s)，4.17.4.31(2H，m)，1.26(3H，dd，J＝7.6，6.8Hz).IRνmax(neat)；2984，2112，1738，1244，1198cm-1.實施例8合成2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖疊氮化物
(其中Bn為苄基)
向2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖(540mg，1.0mmol)的DMF(2ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(438mg，1.2mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至-20℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(180μl，1.2mmol)。將形成的混合物在-20℃下攪拌30分鐘，再在25℃下攪拌2小時。
將形成的反應混合物用20ml的乙酸乙酯稀釋，用10ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(甲苯/乙酸乙酯)純化，得到428mg的標題化合物，為無色漿液(收率76％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.25-7.35(18H，m)，7.12-7.16(2H，m)，4.89(1H，d，J＝11.2Hz)，4.87(1H，d，J＝10.4Hz)，4.82(1H，d，J＝11.2Hz)，4.80(1H，d，J＝10.8Hz)，4.75(1H，d，J＝10.4Hz)，4.62(1H，d，J＝8.8Hz)，4.62(1H，d，J＝12.0Hz)，4.54(1H，d，J＝12.0Hz)，4.54(1H，d，J＝10.8Hz)，3.62-3.76(4H，m)，3.50-3.56(1H，m)，3.33-3.41(1H，m).IRνmax(neat)；2115，1092，736，697cm-1.[α]20D；+6.6°(c＝0.91，CHCl3).實施例9合成2，3，4，6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖疊氮化物
(其中Ac為乙醯基)向2，3，4，6-四-O-乙醯基-D-吡喃葡萄糖(348mg，1.0mmol)的DMF(2ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(438mg，1.2mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至-20℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(180μl，1.2mmol)。將形成的混合物在-20℃下攪拌30分鐘，再在25℃下攪拌2小時。
將形成的反應混合物用20ml的乙酸乙酯稀釋，用10ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(甲苯/乙酸乙酯)純化，得到128mg的標題化合物，為無色粉末，以及195mg的原料化合物(收率78％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.22(1H，dd，J＝9.6，9.2Hz)，5.11(1H，dd，J＝10.0，9.6Hz)，4.96(1H，dd，J＝9.2，8.8Hz)，4.65(1H，d，J＝8.8Hz)，4.28(1H，dd，J＝12.4，4.8Hz)，4.18(1H，dd，J＝12.4，2.4Hz)，3.80(1H，ddd，J＝10.4，4.8，2.4Hz)，2.11(3H，s)，2.08(3H，s)，2.04(3H，s)，2.01(3H，s).IRνmax(neat)；2120，1753，1369，1229，1040cm-1。mp；125℃[α]20D；-19.1°(c＝0.90，CHCl3).
實施例10合成2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖疊氮化物
(其中Bn為苄基)向2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖(540mg，1.0mmol)的DMF(2ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(438mg，1.2mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至-20℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(180μl，1.2mmol)。將形成的混合物在-20℃下攪拌30分鐘，再在25℃下攪拌2小時。
將形成的反應混合物用20ml的乙酸乙酯稀釋，用10ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(甲苯/乙酸乙酯)純化，得到534mg的標題化合物，為無色漿液(α/β1/9，收率94％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.25-7.38(20H，m)，5.29(1/10H，d，J＝4.0Hz)，4.59(9/10H.d，J＝4.0Hz)，4.39-4.95(8H，m)，4.11(1/10H，dd，J＝10.0，4.0Hz)，4.02(1/10H，brdd，J＝6.8，6.0Hz)，3.92-3.96(1H，m)，3.74-3.81(1H，m)，3.50-3.64(1H，m).IRνmax(neat)；2113，1102，735，697cm-1.[α]20D；+4.0°(c＝1.00，CHCl3).實施例11合成2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃甘露糖疊氮化物
(其中Bn為苄基)向2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃甘露糖(540mg，1.0mmol)的DMF(2ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(438mg，1.2mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至-20℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(180μl，1.2mmol)。將形成的混合物在-20℃下攪拌30分鐘，再在25℃下攪拌2小時。
將形成的反應混合物用20ml的乙酸乙酯稀釋，用10ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到427mg的標題化合物，為無色漿液(收率75％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.25-7.37(18H，m)，7.15-7.18(2H，m)，5.04(1H，d，J＝2.4Hz)，4.86(1H，d，J＝10.4Hz)，4.73(1H，d，J＝12.4Hz)，4.69(1H，d，J＝12.4Hz)，4.67(1H，d，J＝12.0Hz)，4.61(1H，d，J＝11.6Hz)，4.58(1H，d，J＝11.6Hz)，4.54(1H，d，J＝12.0Hz)，4.51(1H，d，J＝10.4Hz)，4.02(1H，dd，J＝9.6，9.6Hz)，3.89(1H，ddd，J＝9.6，4.4，2.0Hz)，3.78-3.83(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝11.2，2.0Hz)，3.63(1H，dd，J＝2.8，2.4Hz).IRνmax(neat)；2111，1099，737，697cm-1.[α]20D；+100.7°(c＝1.28，CHCl3).實施例12合成(E)-2-辛烯-1-基疊氮化物/1-辛烯-3-基疊氮化物混合物
向(E)-2-辛烯-1-醇(1.28g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(4.38g，12mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在25℃下攪拌2小時。
將形成的反應混合物用50ml的乙醚稀釋，用20ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷)純化，得到1.26g的標題化合物混合物(即，1∶1(E)-2-辛烯-1-基疊氮化物/1-辛烯-3-基疊氮化物混合物)，為無色液體(收率82％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.69-5.80(1H，m)，5.52(1/2H，dtt，J＝14.8，6.8，1.2Hz)，5.23-5.29(1H，m)，3.80(1/2H，dt，J＝7.6，7.2Hz)，3.69(1H，d，J＝6.4Hz)，2.08(1H，dt，J＝7.2，6.8Hz)，1.24-1.58(7H，m)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz).IRνmax(neat)；2958，2929，2098，1237，971cm-1.實施例13合成2-環己烯-1基疊氮化物
向2-環己烯-1-醇(980mg，10mmol)的THF(10ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(4.38g，12mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在25℃下攪拌2小時。
將形成的反應混合物用50ml的乙醚稀釋，用20ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷)純化，得到913mg的標題化合物，為無色液體(收率74％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.98-6.03(1H，m)，5.68-5.73(1H.m).3.88(1H，brs)，1.56-2.14(6H，m).IRνmax(neat)；2941，2029，2098，1257，1230，894cm-1.實施例14合成3-甲基-2-環己烯-1-基疊氮化物/1-甲基-2-環己烯-1-基疊氮化物混合物
向3-甲基-2-環己烯-1-醇(1.12g，10mmol)的THF(10ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(4.38g，12mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在25℃下攪拌2小時。
將形成的反應混合物用50ml的乙醚稀釋，用20ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷)純化，得到1.06g的標題化合物混合物(即.813-甲基-2-環己烯-1-基疊氮化物/1-甲基-2-環己烯-1-基疊氮化物混合物)，為無色液體(收率77％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.96(1/9H，ddd，J＝10.0，4.0，3.6Hz)，5.60(1/9H，ddd，J＝10.0，3.2，2.4Hz)，5.45-5.47(8/9H，m)，3.88(8/9H，brs)，1.73(24/9H，s)，1.54-2.08(6H，m)，1.30(3/9H，s).IRνmax(neat)；2936，2093，1447，1247，890cm-1實施例15合成(E)-3-疊氮基-5-甲氧羰基-1-環己烯
向(Z)-3-羥基-5-甲氧羰基-1-環己烯(1.56g，10mmol)的THF(10ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(4.38g，12mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在25℃下攪拌1小時。
將形成的反應混合物用50ml的乙醚稀釋，用20ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到1.53g的標題化合物，為無色液體(E/Z97/3，收率84％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)6.05(1H，dddd，J＝10.0，5.2，2.8，1.2Hz)，5.80(1H，m)，4.03(1H，brm)，3.71(3H，s)，2.77(1H，dddd，J＝11.6，10.0，5.2，2.8Hz)，2.40(1H，brddd，J＝18.4，5.2，5.2Hz)，2.24(1H，dddd，J＝18.4，10.0，4.4，2.8Hz)，2.14(1H，dm，J＝13.6Hz)，1.89(1H，ddd，J＝13.6，11.6，4.8Hz).IRνmax(neat)；2953，2100，1732，1435，1254cm-1.實施例16合成香葉基疊氮化物/橙花基疊氮化物/裡那基疊氮化物混合物
向香葉醇(1.54g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(4.38g，12mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在25℃下攪拌2小時。
將形成的反應混合物用50ml的乙醚稀釋，用20ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷)純化，得到1.68g的標題混合物(即，9∶5∶2香葉基疊氮化物/橙花基疊氮化物/裡那基疊氮化物混合物)，為無色液體(收率94％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.78(2/16H，dd，J＝17.2，10.4Hz)，5.31-5.36(14/16H，m)，5.23(2/16H，dd，J＝17.2，0.8Hz)，5.21(2/16H，dd，J＝10.4，0.8Hz)，5.06-5.12(16/16H，m)，3.77(18/16H，d，J＝7.6Hz)，3.75(10/16H，J＝7.2Hz)，2.05-2.17(56/16H，m)，1.97-2.03(4/16H，m)，1.80(15/16H，d，J＝1.2Hz)，1.71(27/16H，d，J＝0.8Hz)，1.69(48/16H，s)，1.61(48/16H，s)，1.52-1.60(4/16H，m)，1.36(6/16H，s).IRνmax(neat)；2969，2928，2097，1250cm-1實施例17合成香葉基疊氮化物/橙花基疊氮化物/裡那基疊氮化物混合物
向橙花醇(1.54g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(4.38g，12mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在25℃下攪拌30分鐘。
將形成的反應混合物用50ml的乙醚稀釋，用20ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷)純化，得到1.70g的標題混合物(即，3∶4∶1香葉基疊氮化物/橙花基疊氮化物/裡那基疊氮化物混合物)，為無色液體(收率95％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.78(1/8H，dd，J＝17.2，10.4Hz)，5.31-5.36(7/8H，m)，5.23(1/8H，dd，J＝17.2，0.8Hz)，5.21(1/8H，dd，J＝10.4，0.8Hz)，5.06-5.12(8/8H，m)，3.77(6/8H，d，J＝7.6Hz)，3.75(8/8H，J＝7.2Hz)，2.05-2.17(28/8H，m)，1.97-2.03(2/8H，m).1.80(12/8H，d，J＝1.2Hz)，1.71(9/8H，d，J＝0.8Hz)，1.69(24/8H，s)，1.61(24/8H，s)，1.52-1.60(2/8H，m)，1.36(3/8H，s).IRνmax(neat)；2969，2928，2097，1250cm-1實施例18合成香葉基疊氮化物/橙花基疊氮化物/裡那基疊氮化物混合物
向裡那醇(1.54g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(4.38g，12mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在25℃下攪拌2小時。
將形成的反應混合物用50ml的乙醚稀釋，用20ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷)純化，得到537mg的標題混合物(即，7∶10∶3香葉基疊氮化物/橙花基疊氮化物/裡那基疊氮化物混合物)，為無色液體，以及936mg的原料化合物(收率為77％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.78(3/20H，dd，J＝17.2，10.4Hz)，5.31-5.36(17/20H，m)，5.23(3/20H，dd，J＝17.2，0.8Hz)，5.21(3/20H，dd，J＝10.4，0.8Hz)，5.06-5.12(20/20H，m)，3.77(14/20H，d，J＝7.6Hz)，3.75(20/20H，J＝7.2Hz)，2.052.17(68/20H，m)，1.97-2.03(6/20H，m)，1.80(30/20H，d，J＝1.2Hz)，1.71(21/20H，d，J＝0.8Hz)，1.69(60/20H，s)，1.61(60/20H，s)，1.52-1.60(6/20H，m)，1.36(9/20H，s).IRνmax(neat)；2969，2928，2097，1250cm-1實施例19合成(S)-1-苯乙基疊氮化物
向(R)-1-苯乙醇(611mg，5.0mmol)(e.e.(GC)100％)的THF(5ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(2.20g，6.0mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(900μl，6.0mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在25℃下攪拌1小時。
將形成的反應混合物用30ml的乙醚稀釋，用10ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到691mg的標題化合物，為無色液體(e.e.(GC)100％，收率94％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.29-7.41(5H，m)，4.61(1H，q，J＝6.8Hz)，1.53(3H，d，J＝6.8Hz).IRνmax(neat)；2980，2105，1454，1248，699cm-1.[α]20D；-105.0°(c＝1.10，CHCl3).實施例20合成(S)-1-疊氮基二氫化茚
向(R)-1-茚滿醇(671mg，5.0mmol)(e.e.(GC)100％)的THF(5ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(2.20g，6.0mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(900μl，6.0mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在25℃下攪拌2小時。
將形成的反應混合物用30ml的乙醚稀釋，用10ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷)純化，得到654mg的標題化合物，為無色液體(e.e.(GC)81.3％，收率82％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.39(1H，dd，J＝7.2，0.4Hz)，7.23-7.31(3H，m)，4.86(1H，dd，J＝7.2，4.4Hz)，3.07(1H，ddd，J＝16.08.4，6.4Hz)，2.87(1H，ddd，J＝16.0，8.4，5.2Hz)，2.44(1H，dddd，J＝13.2，8.4，7.2，6.4Hz)，2.12(1H，dddd，J＝13.2，8.4，5.2，4.4Hz).IRνmax(neat)；2946，2092，1325，1287，755cm-1.[α]20D；-9.0°(c＝0.99，CHCl3).實施例21合成(S)-2-苯基-1-(2-噻唑基)-乙基疊氮化物
向(R)-2-苯基-1-(2-噻唑基)-乙醇(103mg，0.5mmol)(e.e.(HPLC)95.9％)的THF(0.5ml)溶液中加入疊氮基膦酸二對硝基苯酯(219mg，0.6mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(90μl.0.6mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在25℃下攪拌3小時。
將形成的反應混合物用20ml的乙醚稀釋，用10ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，得到105mg的標題化合物，為無色液體(e.e.(HPLC)95.6％，收率91％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.81(1H，d，J＝3.2Hz)，7.22-7.33(6H，m)，5.01(1H，dd，J＝8.8，4.8Hz)，3.42(1H，dd，J＝14.0，4.8Hz)，3.17(1H，dd，J＝14.0，8.8Hz).IRνmax(neat)；3029，2105，1497，1308，1247，732，700cm-1.[α]20D；-36.2°(c＝1.03，CHCl3).比較例1合成1-疊氮基癸烷(根據採用疊氮基膦酸二苯酯的方法)向1-癸醇(1.58g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入疊氮基膦酸二苯酯(2.59ml，12mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在25℃下攪拌24小時。
將形成的反應混合物用50ml的乙醚稀釋，用20ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷)純化，得到95mg的標題化合物，為無色液體(收率5％)。比較例2合成2-疊氮基癸烷(根據採用疊氮基膦酸二苯酯的方法)向2-癸醇(1.58g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入疊氮基膦酸二苯酯(2.59ml，12mmol)。攪拌下將形成的混合物冷卻至0℃，再向其中滴加1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。將形成的混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在50℃下攪拌6小時。
將形成的反應混合物用50ml的乙醚稀釋，用20ml的水洗滌三次，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜(己烷)純化，得到63mg的標題化合物，為無色液體(收率3％)。
權利要求
1.一種通式為RN3的疊氮化物衍生物(II)的製備方法，其中R為由下述通式表示的基團
其中，R1為氫、低級烷基或低級烷氧羰基；R2為直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈鏈烯基、直鏈或支鏈鏈炔基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳基烷基、烯丙基、取代或未取代的芳基烯丙基；R3為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧羰基、取代或未取代的芳烷基；或者，R為被低級烷基或低級烷氧羰基取代或未取代的C3-C8環烷基、被低級烷基或低級烷氧羰基取代或未取代的C3-C8環烯基、其中部分羥基被保護的糖殘基或與取代或未取代的芳環稠合的C3-C8環烷基，其特徵在於，使通式為ROH的醇衍生物(I)，R定義如前，與疊氮基膦酸二對硝基苯酯在1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯存在下進行反應。
2.根據權利要求1的製備疊氮化物衍生物(II)的方法，其中將1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯加至醇衍生物(I)與疊氮基膦酸二對硝基苯酯的混合物中。
3.根據權利要求1或2的製備疊氮化物衍生物(II)的方法，其中R為由下述通式表示的基團
其中，R1為氫、低級烷基或低級烷氧羰基；R2為C1-C50直鏈或支鏈烷基、C2-C50直鏈或支鏈鏈烯基、C2-C50直鏈或支鏈鏈炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基；R3為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧羰基、取代或未取代的芳烷基；或者，R為被低級烷基或低級烷氧羰基取代或未取代的C3-C8環烯基、其中部分羥基被保護的吡喃糖基或與取代或未取代的芳環稠合的C3-C8環烷基。
4.根據權利要求1-3任一項的製備疊氮化物衍生物(II)的方法，其中R為由下述通式表示的基團
其中，R1為氫、低級烷基或低級烷氧羰基；R2為C1-C20直鏈或支鏈烷基、C2-C50直鏈或支鏈鏈烯基、芳基或雜芳基；R3為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧羰基、芳烷基；或者，R為C3-C8環烯基，其中部分羥基被乙醯基、苯甲醯基、苄基、二甲基乙縮酮基殘基或苯基乙縮醛殘基保護的吡喃糖基，或與芳環稠合的C3-C8環烷基。
5.根據權利要求1-4任一項的製備疊氮化物衍生物(II)的方法，其中醇衍生物(I)為1-癸醇、2-癸醇、3-癸醇、2-辛醇、2-羥基-3-甲基戊酸酯、扁桃酸酯、2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖、2，3，4，6-四-O-乙醯基-D-吡喃葡萄糖、2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖、2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃甘露糖、2-辛烯-1-醇、2-環己烯-1-醇、甲基-2-環己烯-1-醇、3-羥基-5-烷氧羰基-1-環己烯、香葉醇、橙花醇、裡那醇、1-苯基乙醇、1-茚滿醇或2-苯基-1-(2-噻唑基)乙醇。
全文摘要
本發明提供了一種製備用作藥物、香料或染料中間體的疊氮化物衍生物的工業化新方法。該方法採用醇衍生物與疊氮基膦酸二對硝基苯酯在1,8－二氮雜二環[5.4.0]－7－十一碳烯存在下進行反應來製備所述疊氮化物衍生物。
文檔編號C07C247/08GK1194264SQ98100958
公開日1998年9月30日 申請日期1998年3月25日 優先權日1997年3月25日
發明者水野正則, 鹽入孝之 申請人:衛材化學株式會社