N-甲基-2-[3-((e)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1h-吲唑-6-基硫烷基]苯甲醯胺的藥物組合物的製作方法

2023-06-20 23:15:41

N-甲基-2-[3-((e)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1h-吲唑-6-基硫烷基]苯甲醯胺的藥物組合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及防止阿昔替尼降解(包括光降解)的藥物組合物，其含有阿昔替尼(被稱為N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺或6-[2-(甲基氨甲醯基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑)或其晶型，以及該組合物的治療用途。本發明還涉及阿昔替尼的新穎光降解產物。
【專利說明】N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1 H-吲唑-6-基硫烷基]苯甲醯胺的藥物組合物
[0001]相關申請案的交互參照
[0002]本專利申請要求享有2011年9月30日提交的序號為61/541，525的美國臨時專利申請的優先權利益，在此以全文引用方式將該臨時專利申請的內容併入本申請。
【技術領域】
[0003]本發明涉及含有阿昔替尼(axitinib)或其晶型的藥物組合物，以及該組合物的治療用途，阿昔替尼被稱為6_[2_(甲基氨甲醯基)苯基硫烷基]-3_E-[2_(吡唳-2-基)乙烯基]H引唑或N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺，所述藥物組合物防止阿昔替尼降解，包括光降解。本發明還涉及阿昔替尼的新穎光降解產物。
【背景技術】
[0004]下列結構的化合物，即N-甲基-2- [3- ((E) -2-吡啶_2_基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺或6- [2-(甲基氨甲醯基)苯基硫烷基]-3-Ε- [2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑，被稱為阿昔替尼或AG-013736:
[0005]
【權利要求】
1.一種藥物組合物，其包含核心和包衣，所述核心包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和賦形劑，且所述包衣包含金屬氧化物。
2.權利要求1的藥物組合物，其中所述包衣進一步包含填充劑、聚合物、塑化劑或遮光劑或它們的組合。
3.權利要求2的藥物組合物，其中所述包衣進一步包含著色劑。
4.權利要求1、2或3的藥物組合物，其中所述金屬氧化物包含氧化鐵。
5.權利要求1、2或3的藥物組合物，其中所述包衣選自由OpadryII紅色OpadryIIOpadry II灰色Φ組成的組。
6.權利要求1、2或3的藥物組合物，其中所述包衣為OpadryII紅色?
7.權利要求1的藥物組合物，其中所述組合物為薄膜包衣片劑。
8.一種藥物組合物，其包含N-甲基-2-[3-((Ε)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1Η-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和賦形劑，其中所述藥物組合物包含至少一種選自由下列化合物組成的組的化合物:
9.一種藥物組合物，其包含N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1Η-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽和賦形劑，其中所述藥物組合物包含低於約1.0重量百分比的化合物，該化合物為
10.一種化合物，其為

11.一種化合物，其為
12.權利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約I毫克的N-甲基-2- [3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺以及以該藥物組合物的總重量計: a.約89重量百分比至約97重量百分比的至少一種填充劑； b.約2重量百分比至約5重量百分比的崩解劑； c.約0.25重量百分比至約5重量百分比的潤滑劑；以及 d.約I重量百分比至約8重量百分比的所述包衣。
13.權利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約3毫克、約5毫克或約7毫克的N-甲基-2- [3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺以及以該藥物組合物的總重量計: a.約87重量百分比至約95重量百分比的至少一種填充劑； b.約2重量百分比至約5重量百分比的崩解劑； c.約0.25重量百分比至約5重量百分比的潤滑劑；以及 d.約I重量百分比至約9重量百分比的所述包衣。
14.權利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約I毫克的N-甲基-2- [3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺以及以該藥物組合物的總重量計: a.約20重量百分比至約90重量百分比的微晶纖維素； b.約10重量百分比至約85重量百分比的乳糖一水合物； c.約2重量百分比至約5重量百分比的交聯羧甲基纖維素鈉； d.約0.25重量百分比至約5重量百分比的硬脂酸鎂；以及 e.約I重量百分比至約8重量百分比的所述包衣。
15.權利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約3毫克、約5毫克或約7毫克的N-甲基-2- [3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺以及以該藥物組合物的總重量計: a.約20重量百分比至約90重量百分比的微晶纖維素； b.約10重量百分比至約85重量百分比的乳糖一水合物； c.約2重量百分比至約5重量百分比的交聯羧甲基纖維素鈉； d.約0.25重量百分比至約5重量百分比的硬脂酸鎂；以及 e.約I重量百分比至約8重量百分比的所述包衣。
16.權利要求1的藥物組合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 A)測量的2 Θ值的粉末X射線衍射圖的晶型IVN-甲基-2- [3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-1Η-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺:8.8±0.1、12.0±0.1、14.5±0.1、15.7±0.I 及19.1±0.I。
17.權利要求1的藥物組合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺為具有包含下列以百萬分之份數表示的13C化學位移的固態核磁共振的晶型IV N-甲基-2- [3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺:154.2±0.2,143.3±0.2,121.3±0.2 及 27.8±0.2。
18.權利要求1的藥物組合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1Η-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺為具有包含下列表示為以釐米的倒數計的波數的拉曼位移的任何一個的拉曼光譜的晶型IVN-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1Η-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺:791±2、806±2、850±2、1194±2、1242±2、1280±2、1309±2 及 3054±2。
19.權利要求1的藥物組合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ= 1.54(丨56 A)測量的2 Θ值的粉末X射線衍射圖:8.8±0.1及15.7±0.1以及包含下列以百萬分之份數表示的13C化學位移的固態核磁共振:154.2±0.2,143.3±0.2,121.3±0.2及27.8±0.2的晶型IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)_1Η_吲唑-6-基硫烷基]-苯甲·醯胺。
20.權利要求1的藥物組合物，其中所述N-甲基-2-[3-((Ε)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 A)測量的2 Θ值的粉末X射線衍射圖:8.8±0.1及15.7±0.1以及包含下列表示為以釐米的倒數計的波數的拉曼位移的任何一個的拉曼光譜:791±2、806±2、850±2、1194±2、1242±2、1280±2、1309±2 及 3054±2 的晶型 IV N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺。
21.權利要求1的藥物組合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 A)測量的2 Θ值的粉末X射線衍射圖的晶型XLIN-甲基-2- [3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺:11.5±0.1、11.9±0.1、14.8±0.1 及 15.6±0.1。
22.權利要求1的藥物組合物，其中所述N-甲基-2-[3-((Ε)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺為具有包含下列以百萬分之份數表示的13C化學位移的固態核磁共振的晶型XLI N-甲基-2-[3-((Ε)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1Η-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺:142.6±0.2,133.7±0.2,121.4±0.2 及 119.8±0.2。
23.權利要求1的藥物組合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1Η-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺為具有包含下列表示為以釐米的倒數計的波數的拉曼位移的任何一個的拉曼光譜的晶型XLIN-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1Η-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺:835±2、1234±2、1564±2 及 3058±2。
24.權利要求1的藥物組合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1Η-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 A)測量的2 Θ值的粉末X射線衍射圖:11.5±0.1及11.9±0.1以及包含下列以百萬分之份數表示的13C化學位移的固態核磁共振:142.6±0.2,133.7±0.2,121.4±0.2及119.8±0.2的晶型XLI N-甲基-2-[3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺。
25.權利要求1的藥物組合物，其中所述N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺為具有包含下列使用CuKa輻射(λ=1.54056 A)測量的2Θ值的粉末X射線衍射圖:11.5±0.1及11.9±0.1以及包含下列表示為以釐米的倒數計的波數的拉曼位移的任何一個的拉曼光譜:835±2、1234±2、1564±2及3058±2的晶型XLI N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺。
26.權利要求1至7和12至25中任一項的藥物組合物，其中所述N-甲基-2-[3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽的光降解低於約1%，其是按照出版於1996年11月的人用藥物註冊技術要求國際協調會指南，QlB新藥物質和產品的光穩定性測試測量的。
27.權利要求1至7及 12和25中任一項的藥物組合物，其中所述N-甲基-2- [3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽的光降解低於約0.05%，其是按照出版於1996年11月的人用藥物註冊技術要求國際協調會指南，QlB新藥物質和產品的光穩定性測試測量的。
28.權利要求1至7及12至25中任一項的藥物組合物，其中N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽的光降解低於約0.01%，其是按照出版於1996年11月的人用藥物註冊技術要求國際協調會指南，QlB新藥物質和產品的光穩定性測試測量的。
【文檔編號】A61K9/28GK103826618SQ201280047467
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年9月26日 優先權日:2011年9月30日
【發明者】D·S·吉雷爾, J·E·摩嘎多, B·J·墨菲, D·M·西蒙斯 申請人:輝瑞大藥廠