三環類化合物及其作為糖皮質激素受體調節劑的用途的製作方法

2023-06-13 10:31:21

專利名稱：：三環類化合物及其作為糖皮質激素受體調節劑的用途的製作方法
技術領域：
：本發明包括作為糖皮質激素受體調節劑的化合物。本發明還包括組合物以及使用化合物和組合物的方法。
背景技術：
：糖皮質激素受體調節劑是糖皮質激素受體配體，由於它們的強大的抗炎、抗增殖和免疫調節活性而用於治療各種病況。J.Miner等人，ExpertOpin.Investig.Drugs(2005)14(12):1527-1545。糖皮質激素受體調節劑的實例包括地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、RU-486，並且如WO2000/66522和WO2004/005229中所述。使用糖皮質激素受體調節劑進行的治療經常與副作用諸如骨損失和骨質疏鬆症有關。鑑定作為有效的、有效力的並具有緩和的副作用的糖皮質激素受體調節劑會滿足醫學需要。發明概述在一個實施方案中，本發明涉及式I的化合物或其鹽(I)其中！^是-H或-P(0)(OH)2'在另一個實施方案中，本發明涉及包括式I的化合物和栽體的組合物。在另一個實施方案中，本發明涉及使糖皮質激素受體接觸式I化合物的方法。另一個實施方案包括通過對受試者給予式I的化合物來治療受試者的由糖皮質激素受體活性介導的病況的方法。詳細描述關於實施方案的詳細說明僅意在使本領域的其它技術人員知曉本發明、原則和實際應用，從而使得本領域的其它技術人員可以多種可能非常適合於特定應用要求的形式修改並應用本發明。因此，本發明不限於本說明書中所述的實施方案，並且本發明可進行修飾。A.定義對於以下所定義的術語，應當適用這些定義，除非在權利要求書或在本說明書的別處給出了不同的定義。術語"載體"描述了不同於化合物的成分。載體可為藥學可接受的材料或介質。實例包括液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或嚢封材料。短語"接觸糖皮質激素受體"是指進行糖皮質激素受體的體內、離體或體外接觸並且包括對具有糖皮質激素受體的受試者給予本發明的化合物或鹽以及例如將本發明的化合物或鹽引入到包括含有糖皮質激素受體的包含細胞的、未純化或純化的製備物的樣品中。例如，接觸包括化合物與受體之間的相互作用，諸如結合。短語"炎症相關病況，，包括關節炎，纖維肌痛，強直性脊推炎，銀屑病，系統性紅斑狼瘡，痛風，未分化脊柱關節病，幼年發作型脊柱關節炎，克隆病，潰瘍性結腸炎，腸易激症候群，炎性腸病和與上述病況有關的疼痛。關節炎的具體實例包括類風溼性關節炎，骨關節炎，反應性關節炎，傳染性關節炎，牛皮癬性關節炎，多關節炎，幼年型關節炎，幼年型類風溼性關節炎，幼年型反應性關節炎和幼年型牛皮癬性關節炎。術語"調節"或"調節劑"包括拮抗劑、激動劑、部分拮抗劑和部分激動劑。術語"受試者"是指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其它的嚙齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬、靈長類動物或人。術語"治療"包括對受試者的姑息性治療、恢復性治療和預防性治療。術語"姑息性治療"是指所述治療減輕或減小受試者的影響或病況的強度而不治癒該病況。術語"預防性治療，，(和相應的術語"預防治療")是指所述治療防止病況在受試者中發生。術語"恢復性治療，，("治癒")是指所述治療阻止受試者的病況的進展或減少受試者的病況的病理學表現形式或徹底消除受試者的病況。治療可採用引發組織、系統或受試者的生物學應答或醫學應答的治療有效量的化合物、鹽或組合物來進行，這些應答正是由諸如研究員、醫生、獸醫或臨床醫師的個體所探求的。B.化合物本發明部分地包括式I的三環類化合物。這些化合物可用作糖皮質激素受體調節劑。本發明包括式I的化合物或其鹽formulaseeoriginaldocumentpage7(i)其中！^是-H或-P(0)(OH)2。本發明包括式II的化合物或其鹽:(0)(OH)2。本發明包括其中W是-H的式I或式II的化合物或其鹽。本發明包括其中R"是-P(0)(OH)2的式I或式II的化合物或其鹽。本發明包括(4(3S,7R，8ocR)-4|3-爺基-7-幾基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟曱基)-4p,5,6，7,8,8a,9，10-八氫菲-2-曱醯胺或其鹽；以及(211,4018，100^)-401-節基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨甲醯基)-2-(三氟甲基)-l,2，3，4，4a，9，l0，10a-八氫菲-2-基磷酸二氬酯或其鹽。本發明化合物的鹽包括其酸加成鹽和鹼鹽(包括二鹽)。在一個實施方案中，本發明包括式I的化合物的鹽酸鹽。在另一個實施方案中，本發明包括式I的化合物的鈣鹽。在另一個實施方案中，本發明包括式I的化合物的鈉鹽。適當的酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成。所述鹽的實例包括乙酸鹽，天冬氨酸鹽，苯曱酸鹽，苯磺酸鹽，碳酸氫鹽/碳酸鹽，硫酸氫鹽/闢u酸鹽，硼酸鹽，右旋樟腦磺酸鹽，檸檬酸鹽，乙二磺酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡糖酸鹽，葡糖醛酸鹽，六氟磷酸鹽，海苯酸鹽(hibenzate)，鹽酸鹽/氯化物，氫溴酸鹽/溴化物，氫碘酸鹽/》典化物，羥乙基磺酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，甲基硫酸鹽，萘二甲酸鹽(naphthylate)，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，乳清酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽，雙羥萘酸鹽，磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽，糖二酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，曱苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。適當的鹼鹽由形成無毒鹽的鹼形成。鹼鹽的實例包括鋁、精氨酸、二爺基乙二胺青黴素、鉤、膽鹼、二乙胺、二醇胺(diolamine)、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、醇胺(olamine)、鉀、鈉、氨丁三醇和鋅的鹽。對於適當的鹽的綜述，請參見"HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse",Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinhdm，德國，2002)。視情況而定，鹽可容易地通過將本發明的化合物的溶液和所需的酸或鹼混合在一起製備。鹽可從溶液中沉澱出並通過過濾收集或者可通過蒸發溶劑回收。鹽的離子化程度可從完全離子化到幾乎非離子化程度不等。本發明的化合物可作為前體藥物形式被給予。因此，自身可能具有很少藥理學活性或不具有藥理學活性的某些衍生物當被給予到體內或體上時，通過例如水解裂解而轉化為具有所需活性的本發明的化合物。這種衍生物被稱為"前體藥物"。關於前體藥物的使用的詳細信息可參見'Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,ACS研討會系歹寸(THiguchi和WStella)以及'BioreversibleCarriersinDrugDesign'，PergamonPress,1987(編輯EBRoche，AmericanPharmaceuticalAssociation)。前體藥物的產生可通過例如採用本領域技術人員已知的被稱為"前體部分，，的某些部分來替換在本發明化合物中存在的適當的官能度來進4亍，並且例長口對苗述於"DesignofProdrugs",HBundgaard(Elsevier,1985)中。這種前體藥物的一些實例包括(i)當化合物包含醇官能度(-OH)時，為其醚，例如用(d-C6)烷醯基氧基甲基置換氫得到；以及(ii)當化合物包含仲氨基官能度時，為其醯胺，例如用(CVdo)烷醯基置換氫得到。最後，本發明的某些化合物自身可作為本發明的其它化合物的前體藥物。例如，某些式I或式II的化合物可被預見作為由式I或式II所涵蓋的其它化合物的前體藥物。化合物或鹽的所有的異構體諸如立體異構體、幾何(順式/反式或Z/E)異構體和互變異構形式被歸入本發明的範圍內，包括具有超過一種同分異構類型的化合物或鹽及其一種或多種的混合物在內。例如，以下描述了式I的化合物和互變異構體。還包括其中平衡離子具有光學活性的酸加成鹽或鹼鹽，例如D-乳酸鹽或L-賴氨酸，或外消旋鹽，例如DL-酒石酸鹽或DL-精氨酸。異構體可通過本領域技術人員公知的傳統方法分離。本發明包括同位素標記的本發明的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數但是具有與在天然中被通常發現的原子質量或質量數是不同的原子質量或質量數的原子所替代。同位素標記的本發明的化合物一般可通過本領域技術人員已知的製備。對於以下所述的病況的治療，可給予本發明的化合物。還可^f吏用本發明化合物的鹽。C.組合物本發明的化合物或鹽可為組合物的一部分。組合物還可包括一種或多種本發明的化合物或鹽。該組合物還可包括對映體過量的一種或多種本發明的化合物。可以在該組合物中包括其它藥理學活性物質和載體。一個實施方案是包括式I的化合物或其鹽的組合物。另一個實施方案是包括式I的化合物或其鹽和載體的組合物。例如，載體可以是賦形劑。賦形劑的選擇在很大程度上依賴於諸如特定的給藥方式、賦形劑對溶出度和穩定性的影響以及劑型性質的因素的不同而異。組合物可以是固體、液體或二者，並可與化合物被配製成單位劑量組合物，例如片劑，其可包含0.05重量％至95重量％的活性化合物。本發明的化合物或鹽可與作為可靶向的藥物載體的適當聚合物偶聯。D.方法本發明包括使糖皮質激素受體接觸本發明的化合物或鹽的方法。本發明還包括通過對受試者給予本發明的化合物或鹽來治療受試者的由糖皮質激素受體活性介導的病況的方法。由糖皮質激素受體活性介導的病況包括a)內分泌紊亂，諸如原發性或繼發性腎上腺皮質功能不全，先天性腎上腺增生症，非化膿性甲狀腺炎和與癌有關的高鈣血症；b)風溼病，諸如牛皮癬性關節炎，包括幼年型類風溼性關節炎在內的類風溼性關節炎，強直性脊推炎，急性和亞急性粘液囊炎，急性非特異性腱鞘炎，急性痛風性關節炎，外傷後骨關節炎，骨關節炎的滑膜炎和上髁炎；c)膠原病，諸如系統性紅斑狼瘡和急性風溼性心肌炎；d)皮膚病，諸如天皰瘡，大皰性皰疹樣皮炎，重症多形性紅斑(斯-約二氏症候群)，剝脫性皮炎，覃樣真菌病，銀屑病和皮下脂溢性皮炎；e)變應性狀態，諸如季節性或常年性變態反應，變應性鼻炎，支氣管哮喘，接觸性皮炎，特應性皮炎，血清病和藥物過敏性反應；f)眼病，諸如過敏性角膜邊緣性潰瘍，眼部帶狀皰疹，眼前節炎症，瀰漫性後葡萄膜炎和脈絡膜炎，慢性葡萄膜炎，交感性眼炎，變應性結膜炎，角膜炎，脈絡膜視網膜炎，視神經炎，虹膜炎和虹膜睫狀炎；g)呼吸系統疾病，諸如症狀性肉狀瘤病，呂弗勒症候群，鈹肺病，暴發性或播散性肺結核和吸入性肺炎；h)血液學病症，諸如特發性血小板減少性紫癜，繼發性血小板減少，獲得性(自身免疫)溶血性貧血，紅血球母細胞缺乏症(RBC貧血症)和先天(紅細胞性)再生不良性貧血；i)贅生性疾病，諸如白血病和、淋巴瘤；j)水腫狀態，諸如在自髮型或由紅斑狼瘡所致的腎病症候群中在無尿毒症下誘導多尿或蛋白尿排放；k)胃腸道疾病，諸如潰瘍性結腸炎，節段性迴腸炎，炎性腸病，克隆病，胃炎，腸易激症候群；1)其它病況，諸如結核性腦膜炎和旋毛蟲病；以及m)神經學病況，諸如阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓舞蹈病，肌萎縮性側索硬化，脊髓損傷，精神病性重度抑鬱症和周圍神經病。由糖皮質激素受體活性介導的病況還包括移植排斥(例如腎，肝，心，肺，胰腺(例如胰島細胞)，骨髓，角膜，小腸，皮膚異源移植，皮膚同種移植(諸如在燒傷治療中所採用的)，心臟瓣膜異種移植，血清病和移植物抗宿主病)，自身免疫疾病，諸如類風溼性關節炎，牛皮癬性關節炎，多發性硬化，I型和II型糖尿病，幼年型糖尿病，肥胖症，哮喘，炎性腸病(諸如克隆病和潰瘍性結腸炎)，壞疽性膿皮病，3良瘠(系統性紅斑《良瘙)，重症肌無力，《艮屑病，皮炎，皮膚肌炎；溼滲，皮脂溢性皮炎，肺炎症，眼葡萄膜炎，肝炎，格雷夫斯病，橋本氏甲狀腺炎，自身免疫性甲狀腺炎，貝赫特症候群或舍格倫症候群(眼千/口乾)，惡性或免疫性溶血性貧血症，動脈粥樣硬化，阿迪森病(腎上腺的自身免疫性疾病)，特發性腎上腺機能不全，自身免疫性多腺病(又名自身免疫性多腺症候群)，腎小球腎炎，硬皮病，硬斑病，扁平苔癬，白癜風(皮膚失色素)，局限性脫髮，自身免疫性脫髮，自身免疫性垂體機能減退，格林-巴利症候群和牙槽炎；T細胞介導的超敏性疾病，包括接觸超敏性、延遲型超敏性、接觸性皮炎(包括由毒葉藤所導致的那些)、風滲、皮膚變態反應、呼吸道變態反應(乾草熱、變應性鼻炎)和麩質敏感性腸病(乳糜瀉)；炎性疾病諸如骨關節炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫症候群、塞扎萊症候群和具有炎性和/或促炎性構成諸如再狹窄、狹窄和動脈粥樣硬化的血管疾病。由糖皮質激素受體活性介導的病況還包括a)任何類型、病因學或發病機理的哮喘，特別是選自以下的哮喘特發性哮喘，非特發性哮喘，變應性哮喘，特發性支氣管IgE介導的哮喘，支氣管哮喘，神經性哮喘，真氣喘，由病理生理學擾亂引起的內因性譯喘，由環境因素引起的外因性哮喘，具有未知或不明顯原因的神經性哮喘，非特發性哞喘，支氣管炎性哮喘，肺氣胂性哮喘，運動誘發哞喘，過敏原誘發孝喘，冷空氣誘發哮喘，職業性哮喘，由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性哮喘，非變應性哮喘，初發性哮喘，嬰幼兒喘息症候群和毛細支氣管炎；b)慢性或急性支氣管收縮，慢性支氣管炎，小氣道阻塞和氣腫；c)任何類型、病因學或發病機理的阻塞性或炎性氣道疾病，特別是選自以下的阻塞性或炎性氣道疾病慢性嗜酸細胞性肺炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與COPD有關或無關的呼吸困難在內的COPD,以不可逆的、漸進的氣道阻塞為特徵的COPD，成人呼吸窘迫症候群(ARDS)，在其它藥物療法之後發生的氣道超反應性的加劇和與肺性高血壓症有關的氣道疾病；d)任何類型、病因學或發病機理的支氣管炎，特別是選自以下的支氣管炎急性支氣管炎，急性喉氣管支氣管炎，花生仁吸入性支氣管炎，卡他性支氣管炎，格魯布性支氣管炎，乾性支氣管炎，傳染性哮喘性支氣管炎，增生性支氣管炎，葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎和肺泡性支氣管炎，急性肺損傷；以及e)任何類型、病因學或發病機理的支氣管擴張，特別是選自以下的支氣管擴張柱狀支氣管擴張，嚢狀支氣管擴張，梭形支氣管擴張，細支氣管擴張，嚢腫狀支氣管擴張，乾性支氣管擴張和濾泡性支氣管擴張。學或發病機理的阻塞性或炎性氣道疾病中的應用，特別是在治療選自以下的阻塞性或炎性氣道疾病中的應用慢性嗜酸細胞性肺炎，慢性阻塞性肺病(COPD),包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與COPD有關或無關的呼吸困難在內的COPD，以不可逆的、漸進的氣道阻塞為特徵的COPD，成人呼吸窘迫症候群(ARDS),在其它藥物療法之後的氣道超反應性的加劇和與肺性高血壓症有關的氣道疾病，或任何類型、病因學或發病機理的哮喘，特別是選自以下的哞喘特發性哮喘，非特發性津喘，變應性津喘，特發性支氣管IgE介導的哮喘，支氣管津喘，神經性哮喘，真氣喘，由病理生理學擾亂引起的內因性哮喘，由環境因素引起的外因性哞喘，具有未知或不明顯原因的神經性哞喘，非特發性哮喘，支氣管炎性哮喘，肺氣腫性哞喘，運動誘發哮喘，過敏原誘發哞喘，冷空氣誘發哞喘，職業性津喘，由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性嗜喘，非變應性哞喘，初發性哮喘，嬰幼兒喘息症候群和毛細支氣管炎。本發明包括通過對受試者給予本發明的化合物或鹽來治療受試者的炎症相關病況的方法。本發明包括治療受試者的病況諸如哮喘、皮炎、炎性腸病、阿爾茨海默病、精神病性重度抑鬱症、神經病、移植排斥、多發性硬化、慢性葡萄膜炎或慢性阻塞性肺病的方法，包括對受試者給予本發明的化合物或鹽。本發明包括治療受試者的類風溼性關節炎的方法，包括對受試者給予本發明的化合物或鹽。類風溼性關節炎被認為是產生發炎關節的慢性自身免疫性和炎性疾病，所述發炎關節最終腫脹，變得疼痛，並經歷軟骨、骨和關節韌帶的退化。類風溼性關節炎的結果是關節變形、不穩固和僵硬以及關節內結疤。關節以高變化率惡化。許多因素，包括遺傳傾向性在內，可影響疾病的模式。罹患類風溼性關節炎的人可具有輕度的病程，偶見突發具有長期的症狀緩解而無病患，或者是穩定進行性疾病，其可能是緩慢或快速的。類風溼性關節炎可突然發作，許多關節同時發炎。更經常是，類風溼性關節炎開始不明顯，逐漸地影響不同的關節。炎症通常在受影響的軀體兩側的關節中是對稱的。手指、腳趾、手、腳、腕、肘和踝中的小關節通常首先發炎，然後是膝和臀中的關節發炎。與類風溼性關節炎有關的疼痛通常是身體感覺接受性關節痛。腫脹的腕可夾緊神經並由於腕管症候群導致麻木或麻感。嚢腫可在受影響的膝之後發展，可發生破裂，引起在更下方的腿中的疼痛和肺脹。本發明包括治療受試者的皮炎的方法，包括對受試者給予本發明的化合物或鹽。本發明包括治療受試者的慢性阻塞性肺病的方法，包括對受試者給予本發明的化合物或鹽。本發明包括治療受試者的哮喘的方法，包括對受試者給予本發明的化合物或鹽。本發明包括治療受試者的阿爾茨海默病的方法，包括對受試者給予本發明的化合物或鹽。本發明包括緩和與糖皮質激素受體調節有關的副作用的方法，包括對受試者給予式I的化合物。本發明包括緩和與潑尼松龍治療有關的副作用的方法，包括對受試者給予式I的化合物。本發明另外包括治療受試者的上述病況、疾病和病症或易受這些病況影響的受試者的方法，通過對受試者給予一種或多種本發明的化合物或鹽進行。在一個實施方案中，所述治療是預防性治療。在另一個實施方案中，所述治療是姑息性治療。在另一個實施方案中，所述治療是恢復性治療。E.劑量和給藥為了選擇對於所提出的適應症的治療是最適當的劑型和給藥途徑，可評價本發明的化合物或鹽的生物藥學性質，諸如溶出度和溶液穩定性(跨pH)和滲透性。本發明的化合物或鹽的口服劑量為0.1毫克至100毫克，吸入給藥的劑量為2毫克或更低。該劑量可以單劑量或分劑量被給予並且可超出本文所給出的典型值的範圍。劑量以具有約60千克至70千克平均體重的人受試者為基準。劑量給藥和劑量給藥方案根據受試者和可影響劑量給藥的多種條件(年齡、性別、體重等等)的不同而異。醫師將能夠容易地確定對於超出這一範圍的體重的受試者諸如嬰兒和老年人給予的劑量。口服給藥本發明的化合物及其鹽可口服給藥。口服給藥可包括吞咽，以便化合物或鹽進入胃腸道，和/或包括經頰、經舌或舌下給藥，由此化合物或鹽從口直接進入血流。適用於口服給藥的製劑包括固體、半固體和液體系統，諸如片劑；包含多粒子或納米粒子、液體或粉末的軟膠嚢或硬膠嚢；菱形劑(包括液體填充物)；咀嚼劑；凝膠劑；快速分散劑型；薄膜劑；卵形劑(ovules);噴霧劑；以及經頰/黏膜粘附貼劑。另外，本發明的化合物或鹽可作為噴霧乾燥的分散劑被給予。液體製劑包括懸浮劑、溶液劑、糖漿劑和酏劑。這種製劑可作為在軟膠囊或硬膠嚢(例如由明膠或羥丙基曱基纖維素製成)中的填充物的形式被採用並且通常包括載體例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當的油，以及一種或多種乳化劑和/或助懸劑。液體製劑還可通過固體的重建例如從小袋劑進行重建而製成。本發明的化合物及其鹽還可用於快速溶出、快速崩解的劑型中，諸:ft口在ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6)，981-986，Liang和Chen(2001)中所述的那些。對於片劑劑型，根據劑量的不同而異，藥物可佔劑型的1重量％至80重量％，更典型地佔劑型的5重量％至60重量％。除了藥物之外，片劑通常還包含崩解劑。崩解劑的實例包括澱粉羥基乙酸鈉，羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，交聯羧甲纖維素鈉，交聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素，微晶纖維素，被低級烷基取代的羥丙基纖維素，澱粉，預膠化澱粉和藻酸鈉。通常，崩解劑將佔劑型的l重量％至25重量％，優選佔劑型的5重量％至20重量％。通常使用粘合劑來賦予片劑製劑以內聚性。適當的粘合劑包括微晶纖維素，明膠，糖，聚乙二醇，天然和合成的樹膠類，聚乙烯吡咯烷酮，預膠化澱粉，羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑還可包含稀釋劑，諸如乳糖(一水合物，噴霧乾燥的一水合物，無水物等等)，甘露醇，木糖醇，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，微晶纖維素，澱粉和磷酸氫鉀二水合物。片劑還可任選包含表面活性劑諸如十二烷基硫酸鈉和聚山梨酸酯80以及包含助流劑諸如二氧化矽和滑石。當存在時，表面活性劑可佔片劑的0.2重量％至5重量％,助流劑片劑佔片劑的0.2重量％至1重量％。片劑一般地還可包含潤滑劑諸如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，硬脂醯富馬酸鈉，和硬脂酸鎂與十二烷硫酸鈉的混合物。潤滑劑一般佔片劑的0.25重量％至10重量％，優選佔片劑的0.5重量％至3重量%。其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑調味劑、防腐劑和掩味劑。示例性的片劑包含最多約80%的藥物，約10重量％至約90重量%的粘合劑，約0重量％至約85重量％的稀釋劑，約2重量％至約10重量％的崩解劑，和約0.25重量％至約10重量％的潤滑劑。用於口服給藥的固體製劑可被配製用於立即釋放和/或調節釋放。調節釋放製劑包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和程序化釋i文。用於本發明目的的適當的調節釋放製劑描述於美國專利No.6,106,864中。其它適當的釋放技術諸如高能量分散體和滲透性和包衣粒子的細節可參見PharmaceuticalTechnologyOn-line,25(2)，1-14，Verma等人(2001)。用於口服給藥的劑量範圍還可包括O.l毫克至80毫克，15毫克至80毫克，0.1毫克至25毫克。腸胃外給藥腸胃外給藥本發明的化合物或鹽還可被給予直接進入血流、進入肌肉或進入內臟器官。實施例2可被給予進入血流中。用於腸胃外給藥的合適的方法包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內和皮下途徑。用於非腸胃給藥的適當的裝置包括針(包括顯微針)注射器、無針注射器和灌輸技術。腸胃外製劑通常是可包含賦形劑諸如鹽、碳水化合物和緩衝劑(優選至pH3-9)的水性溶液，但是，對於某些應用，腸胃外製劑可更適當地被配製成無菌的非水性溶液或被配製成要與適當的介質諸如無菌、無熱原的水聯合使用的乾燥形式。在無菌條件下製備腸胃外製劑例如通過冷凍乾燥製備可採用本領域技術人員公知的標準製藥技術容易地完成。在製備腸胃外溶液中所用的本發明的化合物及其鹽的溶出度可通過採用適當的製劑技術諸如併入溶出增強劑得以被增強。用於腸胃外給藥的製劑可被配製用於立即釋放和/或調節釋放。調節釋放製劑包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和程序化釋力欠。因此，本發明的化合物可被配製成懸浮劑或^皮配製成固體，半固體或用於作為提供活性化合物的調節釋放的諸如植入的儲庫形式被給予的觸變性液體。這種製劑的實例包括塗有藥物的支架以及包括負載藥物的聚(dl-乳酸-乙醇酸)(PGLA)微球體的半固體和懸浮劑。局部給藥本發明的化合物或鹽還可以局部、皮(內)或經皮方式被給予至皮膚或黏膜。實施例l可被給予至皮膚。用於這一目的的典型的製劑包括凝膠劑，水凝膠劑，洗劑，溶液劑，霜劑，膏劑，樸粉劑，敷料，泡沫劑，薄膜劑，皮膚貼劑，小片劑，植入物，海綿物，纖維，繃帶和微乳劑。還可使用脂質體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可併入滲透增強劑，例如，參見JPharmSci，88(10)，955-958，Finnin和Morgan(1999年10月)。用於局部給藥的其它手段包括通過電穿孔、離子電滲、超聲促滲(phonophoresis)、超聲波導入(sonophoresis)和顯微針或無針(例如Powderject,BiojectTM等等)注射進行遞送。用於局部服給藥的製劑可被配製用於立即釋放和/或調節釋放。調節釋放製劑包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋-文和程序化釋方丈。吸入/鼻內給藥本發明的化合物或鹽還可以進行鼻內給藥或通過吸入給藥，通常以乾粉形式(作為單獨的混合物形式例如在與乳糖的幹摻混物中，或作為混合的組分粒子形式例如與磷脂諸如卵磷脂混合)從乾粉吸入器被給藥，作為氣霧噴霧劑從採用或不採用適當的推進劑諸如1，1,1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷的加壓容器、泵、噴灑器(spray)、噴霧器(atomiser)(優選是採用電水動力學以產生細霧的霧化器)或霧化器(nebuliser)給藥，或者作為滴鼻劑被給藥。對於鼻內應用，粉末可包含生物粘附劑，例如脫乙醯殼多糖或環糊精。加壓容器、泵、噴灑器、噴霧器或霧化器包含本發明的化合物的溶液或懸浮液，其包含例如用於活性劑的分散、增溶或延遲釋放的乙醇、含水乙醇或適當的可供選擇的試劑，作為溶劑的推進劑和任選的表面活性劑諸如無水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。在使用前，在乾粉或懸浮劑製劑中，藥物產品經過微粉化處理以形成適合通過吸入進行遞送的尺寸(通常低於5微米)。這可通過任何適當的粉碎方法諸如螺旋噴射研磨，流化床噴射研磨、形成納米粒子的超臨界流體處理、高壓均化或噴霧乾燥技術來完成。供吸入器或吹入器使用的膠嚢(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製成)、泡罩和藥筒可經過配製以包含本發明的化合物的粉末混合物、適當的粉末基質諸如乳糖或澱粉和性能調節劑諸如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水形式或一水合物形式，優選為後一種形式。其它適當的賦形劑包括右旋糖酐、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。供採用電水動力學原理的霧化器使用的適當的溶液製劑可包括本發明的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉。可代替丙二醇使用的可供選擇的溶劑包括甘油和聚乙二醇。用於吸入/鼻內給藥的製劑可採用例如PGLA被配製用於立即釋放和/或調節釋放。調節釋放製劑包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和程序化釋放。在乾粉吸入劑和氣霧劑的情況中，藉助於遞送計量的量的閥來確定劑量單位。本發明的單位通常被布置為給予計量的劑量或"噴吹量"，其可以單劑量被給予，或者，更通常地在一整天內以分劑量被給予。用於吸入給藥的劑量範圍為2毫克或更低、或l毫克或更低。聯合給藥本發明的化合物或鹽可與一種或多種其它治療劑諸如藥物聯合給藥。本發明的化合物或鹽可與一種或多種其它治療劑同時或不同時給藥。例如，"聯合給藥"包括同時給予本發明的化合物或鹽與治療劑的組合至受試者，當這些組分被一起配製成單一製劑，該單一製劑在基本上相同的時間釋放所述組分至所述受試者時；基本上同時給予本發明的化合物或鹽與治療劑的組合至需要治療的受試者，當這些組分彼此分別被配製成單獨的製劑，所述劑型由所述受試者在基本上相同的時間採用，從而所述組分在基本上相同的時間被釋放至所述受試者時；順序地給予本發明的化合物或鹽與治療劑的組合至受試者，當這些組分彼此分別被配製成單獨的製劑，所述劑型由所述受試者在順序的時間釆用，在每次給藥之間具有顯著的時間間隔，從而所述組分在基本上不同的時間被釋放至所述受試者時；以及順序地給予本發明的化合物或鹽與治療劑的組合至受試者，當這些組分被一起配製成單一製劑，該單一製劑以受控方式釋放所述組分，從而它們在相同和/或不同的時間由所述受試者同時、連續、和/或重疊給予，其中每一部分可以相同的或不同的途徑被給予時。例如，除了其它消炎藥之外，本發明的化合物或鹽可以部分或完全地聯合使用。適當的抗炎藥包括環孢素，唑來膦酸，依法利珠單抗，阿來塞普，依託度酸，氯諾昔康，OM-89，伐地昔布，妥西珠單抗(tocmzumab),阿巴西普，美洛昔康，依那西普，萘丁美酮，利美索龍，153Sm-EDTMP，普羅索巴(prosorba)，水楊酸咪哇，奧普維金(oprelvekin)，透明質酸，萘普生，吡羅昔康，雙醋瑞因，羅美昔布，他克莫司，醋氯芬酸，阿克他利，替諾昔康，羅格列酮，地夫可特，阿達木單抗，來氟米特，利塞膦酸鹽鈉，米索前列醇和雙氯芬酸，SK-1306X，英利昔單抗，阿那白滯素，塞來昔布，雙氯芬酸，依託昔布和聯苯乙酸，雷馬空(reumacon),戈利木單抗，迪諾貝單抗(denosumab),奧法土單抗(ofatumumab)，10rTl抗體，培比洛芬，利克飛龍，泰羅姆斯(temsirolimus)，艾庫組單抗(eculizumab)，艾拉莫德(iguratimod)和潑尼松。其它適當的抗炎藥包括CP-481715,ABN-912，MLN畫3897，HuMax-IL畫15，RA-l,紫杉醇，Org畫37663，Org39141，AED-9056,AMG-108,芳妥珠單抗(fontolizumab),培那西普(pegsunercept),普蘭卡桑(pralnacasan)，阿匹矛J莫(apilimod)，GW-274150,AT-OOl，681323(GSK)K-832,R-1503，奧克利單抗(ocrelizumab)，DE-096,CpnlO，THC+CBD(GWPharma)，856553(GSK)，ReN-1869,免疫球蛋白，mm-093，阿美本特(amelubant),SCIO誦469，ABT-874,LenkoVAX，LY誦2127399,TRU-015,KC-706,雙嘧達莫，阿莫沙平和雙嘧達莫，TAK-715,PG760564，VX-702,潑尼松龍和雙嘧達莫，PMX-53,貝利單抗(belimumab)和普林貝瑞(prinaberd)，CF-101,tgAAV陽TNFR:Fc，R-788,潑尼松龍和SSRI,地塞米木>,CP-690550和PMI-OOl。本領域普通技術人員還可理解的是，當採用本發明的化合物或其鹽治療特定疾病時，本發明的化合物可與各種現有的用於治療該疾病的治療劑聯合使用。例如，本發明的化合物或鹽可與調節一個或多個以下靶標的藥劑聯合使用環加氧酶2(前列腺素內過氧化物合酶2);TNF-R(腫瘤壞死因子受體l型)；環加氧酶(Cox1和Cox2;非特異性)；Map激酶p38(非特異性)；IIl受體(I型和II型，非特異性)；花生四烯酸酸5-脂氧合酶；糖皮質激素受體(GR);NF-kB;腫瘤壞死因子(TNF-a);CCR1趨化因子受體；白細胞三烯B4受體(非特異性)；PDE4(磷酸二酯酶4;非特異性)；IL6受體；整合蛋白(非特異性)；ADAM-17(TNF-a轉化酶)；ICE(半光天冬酶1/白細胞介素-1|3轉化酶)；前列腺素合成酶(非特異性)；物質-P受體(SPR/NK-1受體)；類前列腺素受體(非特異性)；血管細胞粘連蛋白1(VCAM1);MMP-13(膠原酶3);VEGF受體(非特異性)；C5A過敏毒素趨化性受體(C5AR);巨噬細胞移行抑制因子(MIF);噤呤核苷磷酸酶(PNP);卩l幹擾素；MMP-3(溶基質素1);CCR2趨化因子受體；MMP-2(明膠酶A);腫瘤壞死因子受體5(CD40);CD44抗原(自動尋功能和印度血型系統)；CCR5趨化因子受體；前列腺素e合酶；過氧物酶體增殖劑激活受體y(PPAR-y);CXCR4趨化因子受體；組織朊酶S;原癌基因LCK酪氨酸激酶；CXCR3趨化因子受體；PDGF受體；FKBP(12FK-506);Ig超家族CTLA-4;蛋白激酶C(PKC，非特異性)；整合蛋白a-V/(3-5;組織蛋白酶K;26S蛋白酶體；鹽皮質激素受體(MR);IkB激酶|3亞單位(IKKBETA);血小板活化因子受體(PAF-R);法呢基焦磷酸FPP合成酶；CXCR1趨化因子受體；巨噬細胞集落刺激因子I受體(CSF-1R);IL18受體1;腺苷A3受體；粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF);SYK酪氨酸激酶；CRF受體(非特異性)；a/(3微管蛋白雜二聚物；酪氨酸激酶(非特異性)；(3澱粉狀物質；巨噬細胞集落刺激因子(MCSF);腫瘤壞死因子配體超家族成員ll(核因子Kb配體的受體活化劑)；磷脂酶(非特異性)；雌激素受體蛋白(a/(3;非特異性)；MMP-9(明膠酶B);氧化氮合酶(非特異性)；誘導型氧化氮合酶(非特異性)；p53細胞腫瘤抗原；胰島素樣生長因子1(促生長因子C);菸鹼能乙醯膽鹼受體複合物；p型阿片樣物質受體(MOR-l);IL11;ERBB/EGF受體酪氨酸激酶(非特異性)；組織胺H2受體；二肽基肽酶IV(DPPIV，CD26);拓樸異構酶II;CCR7趨化因子受體；細菌二氫葉酸還原酶(非特異性)；p-微管蛋白；DNA聚合酶(人；任何亞單位組成)；CCR4趨化因子受體；CCR3趨化因子受體；K+(鉀)通道(非特異性)；促分裂原活化蛋白激酶14(MAPK14/P38-a);L型鈣通道(非特異性)；CCR6趨化因子受體；PDE3(磷酸二酯酶3;非特異性)；巰基蛋白酶(非特異性)；鈉-依賴性去甲腎上腺素轉運蛋白(NAT);MAP2激酶(MEKs;非特異性)；RAF激酶(非特異性)；缺氧可誘導型因子la;NMDA受體；雌激素受體蛋白P(ER-P);人DNA;縮膽嚢肽B型受體(CCKB);Bl血管舒緩激肽受體(BK1);P2X噤呤受體7(P2X7);腺苷A2A受體；大麻素受體2(CB2);ty阿片樣物質受體；大麻素受體1(CB1);CXCR2趨化因子受體；互補因子1(C3B/C4B鈍化劑)；蛋白激酶B(RAC-激酶)(非特異性)；Y分泌酶複合物；CRTH2(GPR44);p53相關基因(MDM2泛素-蛋白質連接酶E3);VIP受體(非特異性)；IL1受體，I型；IL6(幹擾素，(32);MMP(非特異性)；胰島素；MMP-2/3/9;降鈣素/降鈣素相關縮多氨酸，a;脂氧合酶(非特異性)；血管內皮生長因子(VEGF);凝血酶；雄激素受體；Map激酶(非特異性)；性激素結合球蛋白；趨化因子CCL2(MCP1/MCAF);磷脂酶A2;紅細胞生成素(EPO);纖溶酶原；胃質子泵(11+1<:+ATP酶)；半光天冬酶(非特異性)；FGF受體(非特異性)；過氧物酶體增殖劑激活受體a(PPAR-a;MIPla受體(非特異性)；S100鈣結合蛋白(非特異性)；PGE受體(非特異性)；肽基精氨酸脫亞胺酶，IV型；PDGF(a/b)複合物；p-內醯胺酶和PBPs(細胞壁生物合成)；阿片樣物質受體(非特異性)；血管緊張素轉化酶1(ACE1);尿激酶型纖溶酶激活物(UPA);磷酸二酯酶(非特異性PDE);孕酮受體(PR);5HT(5-羥色胺)受體(非特異性)；腫瘤壞死因子(配體)超家族，成員5(CD40配體)；胸苷酸合酶；整合蛋白a4-Paxillin相互作用；整合蛋白a-4(VLA-4/CD49D);ERK1;磷酸葡糖異構酶(自泌運動性因子)；多巴胺受體(非特異性)；趨化因子CXCL12(SDF-1);微粒體甘油三酯轉移蛋白；整合蛋白a-5/(3-l;轉錄的信號傳感器和活化劑3(急性相響應因子)；血纖蛋白溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1);維生素D3受體(VDR/l，25-二羥維生維D3受體)；芳香化酶複合物(P450arom和NADPH-細胞色素P450還原酶)；蛋白質酪氨酸磷酸酶(非特異性)；3-羥基-3-曱基戊二醯基輔酶A(HMG-CoA)還原酶；整合蛋白P-1(粘連蛋白受體p亞單位)；整合蛋白p-l/ct-ll;P選擇蛋白(GMP140/顆粒膜蛋白-140);五-脂氧合酶激活蛋白(FLAP);H+/K+ATP酶(非特異性)；Na+(鈉)通道(非特異性)；曱狀腺過氧化物酶；腦電壓門控鈉通道a-l;p-2腎上腺素能受體；BCL1(細胞周期蛋白Dl);甲狀腺激素受體(非特異性)；血管內皮細胞生長因子受體2(VEGFR-2/FLK1);a-V/(3-6整合蛋白；整合蛋白a-V(玻連蛋白受體a亞單位/CD51);SRC激酶；多效生長因子(肝素結合生長因素8;軸突生長促進因子l);骨橋蛋白(分泌磷朊l);鍾樣受體4(TLR4);辣椒素受體(非特異性)；PB激酶(非特異性)；聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP);PPAR受體(非特異性)；(3腎上腺素能受體(非特異性)；瞬時感受器電位陽離子通道；亞家族V;成員1(TRPV1);拓樸異構酶I;組織胺H1受體；激肽原；IKK激酶(非特異性)；HIVTAT蛋白質；鍾樣受體2;溶質載體家族22(有機陽離子轉運蛋白)，成員4(SLC22A4);RXR受體(非特異性)；血管緊張肽原酶(管緊張素原酶)，促性腺激素釋放激素受體(GNRH-R)，青黴素結合蛋白質(細胞壁肽酶)；鈣調蛋白；促分裂原活化蛋白激酶1(MAPK1/ERK2);鈣通道(非特異性)；Aggrecanase(非特異性)；JNK激酶(非特異性)；運甲狀腺素蛋白(TTR);CX3CR1受體；組織凝血活酶III(促凝血酶原激酶，組織因子)；鈉依賴性5-羥色胺轉運蛋白(5HTT);集落刺激因子1(巨噬細胞)；組織轉谷醯胺酶(轉谷醯胺酶2/TGM2);高級糖基化終產物特異性受體；單胺氧化酶(A和B;非特異性)；組胺受體(非特異性)；鈉依賴性多巴胺轉運蛋白(DAT);促血小板生成素(骨髓及外骨髓增殖白血病毒致癌基因配體，巨核細胞生長發育因子)；信號淋巴細胞激活分子；中性肽鏈內切酶(NEP/腦啡肽酶)；內皮肽-1受體(ETA);酪氨酸酶；促分裂原激活蛋白激酶8(MAPK8/JNK1);IAP(細胞程序死亡抑制劑)非特異性；磷酸肌醇3-激酶；前列腺素F2-a受體(類前列腺素FP受體)；人生長激素；加壓素受體(非特異性)；莖/幹細胞生長因子受體(C-KIT);CDK(非特異性)；D4/5HTla(多巴胺D4受體，5-羥色胺受體la);血管生成素1受體(TIE-2)(TEK);雌激素受體蛋白a(ER-a);表皮生長因子受體；粘著斑激酶(非特異性)；周圍苯二氮雜卓受體(HPBS);催產素酶；胞漿磷脂酶A2;肽鏈內切酶(非特異性)；FGFR1FGF受體1;神經激肽NK1/NK2受體；脯氨醯4-羥化酶複合物；整合蛋白a-5(粘連蛋白受體a亞單位/VLA-5/CD49E);毒蠅鹼性乙醯膽鹼受體(非特異性)；酪氨酸-蛋白激酶JAK3(JANUS激酶3);odcl-鳥氨酸脫羧酶；5HT3受體；腎上腺髓質素；磷脂醯肌醇3-激酶類似物(共濟失調毛細血管擴張突變基因/ATM);紅細胞生成素受體；結締組織生長因子；RAC-a絲氨酸/蘇氨酸激酶(蛋白激酶B);鍾樣受體9;神經元氧化氮合酶(NOSl);k阿片樣物質受體(KOR-l);心臟Na+通道複合物；ERBB-2受體蛋白酪氨酸激酶(酪氨酸激酶型細胞表面受體HER2);凝血酶受體(PAR-1);PDE4B(cAMP特異性磷酸二酯酶4B/HSPDE4B);血小板衍生生長因子p縮多氨酸；FKBP-雷帕黴素相關蛋白(FRAP，mTOR);血栓調節蛋白；HIV朊酶(retropepsin);PDE4D(cAMP-特異性磷酸二酯酶4D/HSPDE4D);腺苷激酶；組蛋白脫乙醯基酶(非特異性)；前列腺素E2受體EP4亞型(類前列腺素EP4受體)；促分裂原活化蛋白激酶激酶3(MAP2K3);MMP-12(金屬彈力酶)；OX40受體；非特異性人泛素連接酶；磺醯脲受體(SUR1(胰腺)和SUR2(心臟/平滑肌))；凝集因子X(司徒因子)；MAP激酶激活蛋白激酶2(MAPKAPK-2);IgE重鏈恆定區；多巴胺D2+5HT2A受體；5-羥色胺4受體(5HT4);1型血管緊張素II受體(AT1);細胞色素P4503A4;T細胞親環蛋白(親環蛋白A);神經介肽K受體(NKR/NK-3受體)；白細胞三烯B4受體；布魯頓酪氨酸激酶(BTK);促分裂原活化蛋白激酶激酶6(MAP2K6);endoglin;M1/D2/5HT2;鈉依賴性去曱腎上腺素轉運蛋白+多巴胺D4受體；促分裂原活化蛋白激酶激酶4(MAP2K4);熱休克蛋白Hsp90A/B;組氨酸脫羧酶；溶質載體家族22(有機陽離子轉運蛋白)，成員5(SLC22A5);CSK酪氨酸激酶；脯氨醯肽鏈內切酶；半胱氨醯白細胞三烯受體(CYSLT1);核受體NURR1(立即-早期應答蛋白NOT);鍾樣受體3;蛋白酶激活受體2(PAR-2);前列環素受體(類前列腺素IP受體)；絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制因子，進化枝F(a-2抗血纖維蛋白酶，色素上皮由來因子)，成員1;垂體腺苷酸環化酶激活縮多氨酸i型受體(PACAP-R-1);腫瘤壞死因子(配體)超家族，成員10;C-MAF(短形)；乙醯膽鹼酯酶(ACHE);al腎上腺素能受體(非特異性)；GABAA受體Bz結合；溶血鞘磷脂受體EDG-1;黏膜選址素細胞粘著分子-1(MAdCam);a-lL腎上腺素能受體；肝細胞生長因子受體(MET原癌基因酪氨酸激酶)；毒蠅鹼性乙醯膽鹼受體M3;MEK1;胰島素受體；GABA受體(A+B;非特異性)；磷脂醯肌醇3-激酶催化亞單位y(PI3激酶y);骨形態發生蛋白2(BMP2);SKY酪氨酸蛋白激酶受體(TYR03)(RSE);盤基網柄菌結構域受體家族，成員2(DDR2);KV電壓門控鉀通道(非特異性)；鞘氨醇激酶(非特異性)；高親合性神經生長因子受體(TRK-A);碳酸酐酶(全部)；促血小板生成素受體；血管內皮細胞生長因子C;血管緊張素原；ATP-結合暗盒，亞家族B(MDR/TAP)，成員1(ABCB1)(多抗病性P腸糖蛋白(MDR1);促分裂原活化蛋白激酶激酶7(MAP2K7);毒蠅鹼性乙醯膽鹼受體Ml;HIV逆轉錄酶；PDE5A(cGMP-結合型，cGMP特異性磷酸二酯酶5A/HSPDE5A);a腎上腺素能受體(非特異性)；脂蛋白相關促凝劑抑制物；羧肽酶B2(TAFI);膽鹼酯酶(非特異性)；B2血管舒緩激肽受體(BK2);醛糖還原酶；組織凝血活酶XI(血漿促凝血酶原激酶前體)；絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶P78;甲硫氨酸氨肽酶2;可溶性鳥苷酸環化酶(非特異性)；核糖體蛋白S6激酶；代謝型穀氨酸受體l;非受體酪氨酸-蛋白激酶TYK2;代謝型穀氨酸受體(非特異性)；血管內皮細胞生長因子受體3(VEGFR-3/FLT4);促分裂原活化蛋白激酶13(MAPK13/P385);成纖維細胞活化蛋白(s印rase);促皮質釋放素受體1(CRF1);促分裂原活化蛋白激酶11(MAPK11/p38i3);補體成分5;FL細胞因子受體(FLT3);AMPA受體(穀氨酸受體1-4);神經生長因子受體；醯基CoAA:膽固醇醯基轉移酶1(ACAT1);巻發樣受體變平類似物(SMO);G蛋白偶聯受體BONZO(STRL33，CXCR6);IKCa蛋白；TGF-f3受體II型(TGFR國2);HIV-vif蛋白；5-羥色胺2B受體(5HT2B);脂肪酸結合蛋白(非特異性)；鍾樣受體7(TLR7);胃飢餓素；CD36抗原(膠原蛋白I型受體，凝血栓蛋白受體)；促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶3(MAP3K3/MEKK3);FMLP相關受體I(FMLP-RI);鞘氨醇激酶SPHK1;組氨醯-tRNA合成酶；促分裂原活化蛋白激酶9(MAPK9/JNK2);P2X受體(非特異性)；酪蛋白激酶I(非特異性)；轉磺基酶(非特異性)；核受體ROR-a-l;兒茶酚O畫甲基轉移酶(COMT);單胺氧化酶A(MAOA);y-穀氨醯水解酶；蛋白激酶Ca型(PKC-a);促分裂原活化蛋白激酶12(MAPK12/ERK6/P38y);a2S鉤通道；組織因子/因子Vila複合物；鉤蟲嗜中性抑制因子；IKr鉀通道；組胺H4受體(JAR3)(PFI-13);5-羥色胺2A受體(5HT2A);縮膽嚢肽A型受體(CCKA);11-|3羥甾類脫氫酶l;生長激素釋放激素；菸鹼能乙醯膽鹼受體蛋白ct-7;5HT2受體(非特異性)；鈉/氫交換體同工型1(NHE1);物質K受體(SKR/NK-2受體)；5-羥色胺1D受體(5HT1D);5HT1B/1D受體；蔗糖酶-異麥芽糖酶；P-3腎上腺素能受體；降鈣素基因相關縮氨酸(GGRP)1型受體；依賴於細胞周期蛋白的蛋白激酶4(CDK4);a-lA腎上腺素能受體；P2Y12血小板ADP受體；促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5)(MEKK5);G蛋白信號2的調節物；白細胞介素-1受體相關激酶(IRAK);無機焦磷酸酶(ppase);ITK/TSK酪氨酸激酶；RARy;AXL酪氨酸蛋白激酶(UFO，GAS6受體)；活化素受體樣激酶1(ALK-1);Runt相關轉錄因子2;AMP脫氨酶(非特異性)；CCR8趨化因子受體；CCR11趨化因子受體；痛敏素受體；胰島素樣生長因子I受體；P2Y受體(非特異性)；蛋白激酶Ce型(NPKC-0);DNA-甲基轉移酶；磷酸酶激酶(非特異性)；C3A過敏毒素趨化性受體(C3AR);鞘氨醇激酶2(SPHK2);酪蛋白激酶II非特異性；磷酸甘油酸激酶1;UDP-Gal:beatGlcNAcp1，4-半乳糖基轉移酶2(B4GALT2);sapiens溶質載體家族7(陽離子胺基酸轉運蛋白，y+系統)，成員5(SLC7A5);MMP-17(MT-MMP4);酪蛋白激酶IIa鏈(CKII);生長抑制特異性6(GAS6);MAP激酶激活蛋白激酶3(MAPKAPK-3);分裂素和應力激活蛋白激酶-1(MSK1);前列腺素D2合酶(21kD，腦)；胰腺K+通道(非特異性)；TGF-P受體I型(TGFR-l/活化素受體樣激酶5/ALK-5);依賴於細胞周期蛋白的蛋白激酶2(CDK2);ACAT(ACAT酶1和2;非特異性)；5型阿片樣物質受體(DOR-l);5-羥色胺6受體(5HT6);5-羥色胺1A受體(5HT1A);5HT1受體(非特異性)；生長激素受體；PDE7(磷酸二酯酶7;非特異性)；IgE受體(Rl和R2;非特異性)；依賴於細胞周期蛋白的蛋白激酶l(CDK1);法呢基-蛋白質轉移酶複合物；前列腺素D2受體(類前列腺素DP受體)；互補C1S成分；組蛋白脫乙醯基酶5;dickkopf類似物1前體；P2X嘌呤受體4(P2X4);夕卜源凝集素樣氧化型LDL受體(LOX-l);環氧水解酶2(反式氧化苯乙烯水解酶)(可溶性環氧水解酶)(sEH);二氫吡啶二羧酸合酶(dhdps)(DapA);CaM激酶II複合物；LXRct/p(非特異性LXR);半光天冬酶的二級線粒體由來活化劑；整合蛋白-連接激酶(ILK);粘著斑激酶2(FADK2);腺苷A2B受體；WEE1樣蛋白激酶；關卡激酶(CHK2);細菌SecA蛋白；菸鹼能乙醯膽鹼受體蛋白|3-2;促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶1(MAP3K1/MEKK1);蛋白激酶Cg型(NPKC-。；PDK1(3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-l);5-羥色胺5A受體(5HT5A);類固醇5-a-還原酶；促分裂原激活蛋白激酶激酶激酶8(MAP3K8/COT);蛋白質酪氨酸磷酸酶1B;P2Y噤呤受體1(P2Y1);a-lD腎上腺素能受體；酪蛋白激酶Is(CKI-s);5-羥色胺7受體(5HT7);組織凝血活酶VII(Eptacoga);丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK;非特異性)；PDE7A(cAMP-特異性磷酸二酯酶7A/HSPDE7A);胰高血糖素樣肽1受體(GLP-1R);流感核糖核酸聚合酶亞單位p3(pb2核酸內切酶)；病毒朊酶(非特異性)；拓樸異構酶IV;甲狀旁腺激素受體(PTH2受體)；蛋白激酶CI3-I型(PKC-j3-l);多巴胺p羥化酶；半乳糖基轉移酶相關蛋白激酶P58/GTA;突觸前蛋白SAP97;滑液細胞程序死亡抑制劑1，滑膜素(SYVN1)(HRD1)(HRD-1);角鯊烯環氧酶(ERG1);蛋白激酶Cs型(NPKC-s);促皮質釋放素受體2(CRF2);中間傳導性鈣激活鉀通道(IK1);二磷酸核苷激酶A(NDKA)(NM23-H1);白細胞介素1受體相關激酶4(IRAK-4);糖原合酶激酶3a(GSK-3a);溶質栽體家族22(有機陽離子轉運蛋白)，成員2(SLC22A2);丙酮酸脫氫酶激酶1(PDK1);PAK-a激酶(PAK-1);人14-3-3蛋白質；異亮氨醯tRNA合成酶；異戊烯半胱氨酸羧基甲基轉移酶(PCCMT);CKLF1;以及NAALAD酶II。本發明的化合物或鹽可進一步與諸如以下的一種或多種藥劑聯合給藥:SSRI，基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，聚蛋白多糖酶抑制劑，誘導型氧化一氮(iNOS)抑制劑，胰島素樣生長因子(IGF)表達或活性的抑制劑，成纖維細胞生長因子(FGF)表達或活性的抑制劑，CD44表達或活性的抑制劑，白細胞介素(IL)表達或活性的抑制劑，腫瘤壞死因子-a(TNFa)表達或活性的抑制劑，腫瘤壞死因子誘導蛋白6(TSG-6)表達或活性的抑制劑，Bikunin表達或活性的抑制劑，p-分泌酶(BACE)的抑制劑，PACE-4的抑制劑，核受體rev-ErbAa(NR1D1)表達或活性的抑制劑，內皮分化鞘脂類G蛋白偶聯受體1(EDG-1)表達或活性的抑制劑，蛋白酶激活受體(PAR)表達或活性的抑制劑，軟骨由來的酸敏感蛋白(CD-RAP)表達或活性的抑制劑，蛋白激酶Cs(PKCz)的抑制劑，抵抗素表達或活性的抑制劑，去整合素和金屬蛋白酶8(ADAM8)的抑制劑，補體成分ls亞成分(Cls)表達或活性的抑制劑，甲醯基縮氨酸受體樣1(FPRL1)表達或活性的抑制劑。可與本發明的化合物或鹽聯合使用的藥劑的附加實例包括MMP-2、-3、-9或-13的抑制劑；蛋白聚糖酶-1或-2的抑制劑；IGF-1或-2表達或活性的抑制劑；FGF-2、-18或-9表達或活性的抑制劑；以及IL-1、-4或-6表達或活性的抑制劑。可與本發明的化合物或鹽聯合使用的藥劑的另外的實例包括IGF-l或-2抗體；FGF受體-2或-3拮抗劑，CD44抗體，IL-1、-4或陽6抗體，TNF-a抗體；TSG-6抗體；bikunin抗體；NR1D1拮抗劑；EDG-1拮抗劑；PAR拮抗劑，CD-RAP抗體，抵抗素抗體，Cls抗體，和FPRL1抗體。29可與本發明的化合物或鹽給予的化合物的附加實例包括環加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑諸如塞來昔布、羅非昔布、帕瑞昔布、伐地昔布、德拉昔布、依託昔布和魯米昔布；鴉片樣物質鎮痛藥諸如嗎啡、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、芬太尼、可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫可酮、丁丙諾啡、曲馬多和納布啡；非甾體抗炎藥(NSAID)諸如阿司匹林、雙氯芬酸、二氟尼柳、布洛芬、非諾洛芬、萘普生、奈帕芬胺和對乙醯氨基酚；磷酸二酯酶V抑制劑(PDEV)諸如西地那非；a-2-5配體諸如加巴噴丁和普瑞巴林；以及局部麻醉劑諸如氨苯乙酯、利多卡因、羅哌卡因、薄荷醇、樟腦和水楊酸曱酯。實例L^:鎮痛藥，巴比^類鎮靜藥；苯二氮卓類；具有鎮靜作用的組胺H!拮抗劑；鎮靜藥；骨骼肌鬆弛藥；N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗體；a-腎上腺素能藥物；三環抗憂鬱藥；抗驚厥藥諸如卡馬西平；速激肽(NK)拮抗劑，特別是NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑；毒蕈鹼型拮抗劑；安定藥；辣椒素受體激動劑或拮抗劑；p-腎上腺素能藥物；皮質類固醇；5-羥色胺(5-HT)受體激動劑或拮抗劑諸如5-HT1B/1D,5-HT2A和5-HT3受體拮抗體；膽鹼能(菸鹼能)鎮痛藥；大麻素類；代謝型穀氨酸亞型1受體(mGluRl)拮抗劑；5-羥色胺再攝取抑制劑諸如舍曲林；去曱腎上腺素再攝取抑制劑諸如瑞波西汀，特別是(S,S)-瑞波西汀；雙重5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑諸如度洛西汀；誘導型氧化氮合酶(iNOS)抑制劑諸如S-[2-[(l-亞氨基乙基)氨基乙基-L-同型半胱氨酸，S-2-[(l-亞氨基乙基)-氨基乙基l-4，4-二氧代-L-半胱氨酸，S-[2-(l-亞氨基乙基)氨基乙基-2-甲基-L-半胱氨酸，(2S,5Z)-2-氨基-2-曱基-7-(1-亞氨基乙基)氨基卜5-庚烯酸，2-(lR，3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)-丁基硫基-5-氯-3-吡啶甲腈，2-[(lR,3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基硫基-4-氯苯甲腈，(2S，4R)-2-氨基-4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基1疏基卜5-噻唑丁醇，2國[(lR,3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)丁基I硫基卜6-(三氟甲基)-3-p比啶甲腈，2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)丁基l硫基l-5-氯苯甲腈，N-4-[2-(3-氯爺基氨基)乙基苯基噻吩-2-甲醯胺，和胍基乙基二^M匕物；乙醯膽鹼酯酶抑制劑；前列腺素E2亞型4(EP4)拮抗劑諸如N((2-4-(2-乙基-4，6-二甲基-lH-咪唑並4,5-c吡啶-l-基)苯基]乙基》氨基)-羰基卜4-甲基苯磺醯胺或4-[(lS)-l-(U5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基羰基}氨基)乙基1苯曱酸；白細胞三烯B4拮抗劑諸如1-(3-聯苯基-4-基甲基_4_羥基-色滿-7_基)_環戊烷甲酸；5-脂氧合酶抑制劑；以及鈉通道阻斷劑。與本發明的化合物或鹽的組合還包括鎮痛藥諸如對乙醯氨基酚、萘普生鈉、布洛芬、曲馬多、曲唑酮、環苯扎林、阿司匹林、塞來昔布、伐地昔布、吲哚美辛和其它的NSAID;抗抑鬱藥諸如三環抗憂鬱藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如抗抑鬱藥諸如阿米替林、丙米嗪、去甲替林、多塞平、氟西汀、舍曲林和帕羅西汀；肌肉鬆弛藥諸如環苯扎林；睡眠助劑諸如唑吡坦。與本發明的化合物或鹽的組合還包括鎮痛藥諸如對乙醯氨基酚、萘普生鈉、布洛芬、曲馬多、阿司匹林、塞來昔布、伐地昔布、吲哚美辛和其它的NSAID;疾病調節型治療風溼藥(DMARD)諸如柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤；皮質類固醇；以及腫瘤壞死因子(TNF)阻斷劑諸如依那西普和英利昔單抗。與本發明的化合物或鹽的組合包括局部皮質類固醇；維生素D類似物諸如鈣泊三醇；地蒽酚；局部維A酸類(即維生素A衍生物)諸如阿曲汀和他扎羅汀；丙酸氯氟美松；甲氨蝶呤；硫唑嘌呤；環孢素；羥基脲；以及免疫調節藥物諸如阿來塞普、依法利珠單抗和依那西普。使用光療的療法，包括補骨脂素紫外線A(補骨脂素UVA或PUVA)療法，窄帶紫外線B(UVB)療法，和能與本發明的化合物或鹽以及上述組合一起使用的組合光療法。與本發明的化合物或鹽的組合包括NSAID諸如對乙醯氨基酚、萘普生鈉、布洛芬、曲馬多、阿司匹林、塞來昔布、伐地昔布和吲哚美辛；以及皮質類固醇諸如潑尼松。與本發明的化合物或鹽的組合包括鎮痛藥諸如對乙醯氨基酚、萘普生鈉、布洛芬、曲馬多、阿司匹林、塞來昔布、伐地昔布、吲咮美辛和其它的NSAID;抗炎藥；柳氮磺吡啶，馬沙拉溱，巴柳氮和奧沙拉秦；皮質類固醇；潑尼松；布地奈德；免疫抑制藥諸如疏唑噤呤、巰嘌呤，TNF阻斷劑諸如英利昔單抗和阿達木單抗，甲氨蝶呤，和環孢素；抗生素諸如甲硝唑和環丙沙星；抗痢疾藥諸如洛哌丁胺；通、潑尼+>龍、氟尼縮NK曲安奈德、二丙酸氯地米;^、布地奈德、丙酸氟替卡松，環索奈德和糠酸莫米松以及糠酸莫米松一水合物在內；毒蕈鹼型M3受體拮抗體或抗膽鹼能藥物，特別地包括異丙託品鹽諸如異丙託溴銨、替沃託品鹽諸如噻託溴銨、氧託品鹽諸如氧託溴銨、哌侖西平和替侖西平在內，或P2激動劑諸如長效P2激動劑，包括沙美特羅、福莫特羅、QAB-149和CHF-4226在內。F.在製備組合物或藥物中的應用在一個實施方案中，本發明包括製備用於治療由糖皮質激素受體活性介導的病況的、包含本發明的化合物或鹽的組合物或藥物的方法。在另一個實施方案中，本發明包括一種或多種本發明的化合物或鹽在製備用於炎症、炎症相關病況、類風溼性關節炎、皮炎、阿爾茨海默病的組合物或藥物中的應用。本發明還包括一種或多種本發明的化合物或鹽在製備用於治療在方法一節中所詳細描述的一種或多種病況的組合物或藥物中的應用。G.方案本發明的化合物可採用在一般合成方案中所述的方法以及下文所述的實驗過程來製備。本文的合成方法的反應在可由有機合成領域技術人員容易選擇的適當溶劑中進行，所述適當的溶劑一般是在反應所進行的溫度下實質上不和起始材料(反應物)、中間體或產品起反應的任何溶劑。所給定的反應可在一種溶劑中或在超過一種溶劑的混合物中進行。根據特定的反應步驟的不同而異，可選擇用於特定反應步驟的適當的溶劑。本發明化合物的製備可牽涉各種化學基團的保護和脫保護。本領,滿的選擇。保護基化學可例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第三版Wiley&Sons,Inc.,NewYork(1999)，該文獻全文作為參考併入本文。反應可根據本領域已知的任何適當的方法進行監控。例如，產品形成可通過諸如核磁共振法(例如iH或13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見光)或質語法的光譜手段進行監控，或者通過諸如高效液相色譜法(HPLC)或薄層色i普法的色譜法進行監控。本文所用的起始材料是市售的或可通過常規合成法製得。提供了一般合成方案用於示例性目的，而非用於限制性目的。方案AA-8式A-8的1(R)-苄基-5-溴-9(S)-氫-10(R)-羥基-10(R)-曱基-三環[7.3.1.02，71十三烷-2,4，6-三烯-13-酮採用方案A中所示規程製備，該方案一般地公開在WO00/66522中。Ph表示苯基。Bn表示節基。化合物A國l可購買獲得(例如，VOUS和Riverside;CASNo.4133-35-1)。化合物A-2可如Org.Syn.1971,51，109-112中所述製備。方案B雙三甲基矽烷基氨基化鋰曱苯(4pS,7R,8aR)-4|3-千基-7-羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟曱基)-4b,5，6，7,8，8a，9，10-八氫菲-2-曱醯胺如方案B所述製備。方案C35formulaseeoriginaldocumentpage36式C-3的(2R,4aS，10aR)-4a-苄基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨甲醯基)-2-(三氟甲基)-l,2，3,4，4a,9,10，10a-八氫菲-2-基磷酸二氫酯如方案C所述製備。Bn表示苄基。方案Dformulaseeoriginaldocumentpage37式C-3的(2R，4aS,10aR)-4a-節基-7-((2-曱基吡啶-3-基)氨甲醯基)-2-(三氟甲基)-l,2,3,4，4a,9,10，10a-八氫菲-2-基磷酸二氫酯如方案D所述製備。Bn表示千基。Ph表示苯基。formulaseeoriginaldocumentpage37式C-3的(2R,4aS,10aR)-4a-節基-7-((2-曱基吡啶-3-基)氨曱醯基)-2-(三氟甲基)-l,2，3，4,4a,9,10,10a-八氫菲-2-基磷酸二氫酯如方案E所述製備。Bn表示千基。Ph表示苯基。H.製備例和實施例起始材料A-8是如下式所示的1(R)-千基-5-溴-9(S)-氫-10(R)-羥基-10(11)-甲基-三環7.3.1.02，7十三烷-2，4，6-三烯-13-酮製備例1:(S)-4a-千基-7-溴-:2-乙氧基-3，4,4a，9-四氫菲在環境溫度下將起始材料A-8(450g;1,17摩爾)溶於乙醇(4.5L)，加入含21%乙醇鈉的乙醇(44mL;0.12摩爾)並將混合物加熱至回流3小時。當起始材料A-8耗盡時，將反應混合物冷卻至-25。C，向混合物中慢慢地加入乙醯氯(250mL;3.51摩爾)並同時使溫度保持在接近-25。C。在加入完成後，將混合物回溫至0。C並保持在該溫度下直到中間體烯酮耗盡。此時混合物是漿狀物。向混合物中加入含21%乙醇鈉的乙醇(1.31L;3.51摩爾)同時保持溫度為-5。C至5°C,如果混合物不呈鹼性，則加入更多的乙醇鈉。將混合物的溫度增加到25°C，然後用水稀釋(5.9L)。將混合物過濾，固體用水洗滌(3次)。獲得了標題化合物(440g;85面積％)，為米色固體。力醒R(DMSO)6ppm:1.27(t，3H)，1,65(dt，1H),2.06(d，1H),2.21(dd，1H)，2.49(m,1H),2.65(m，2H)，2.89(m，2H)，3.85(q，2H)，5.45(m，2H)，6.44(d，2H)，6.98(t,2H),7.06(m，2H)，7.25(d，1H),7.33(dd,1H)。製備例2:(S)-4a-苄基-7-溴-2,2-(l,2-亞乙二氧基)-l，2,3，4，4a，9隱六氫菲將(S)-4a-千基-7-溴-2-乙氧基-3，4,4a,9-四氫菲(1270g;3.2摩爾；85面積％,其可以如製備例1所述製備)溶於甲苯(6.45L)。加入乙二醇(898mL;16.1摩爾)和對甲苯磺酸(6.1g;0.03摩爾)並將反應加熱至回流。從混合物蒸除溶劑(1L)並用新鮮的甲苯(1L)替換。再重複兩次這一蒸餾過程。加入更多的對曱苯磺酸(6.1g)並每次加入新鮮的甲苯。在反應期間，隨著底物轉化為產物，形成兩個中間體(通過LC檢測到)。反應終點是在兩個中間體和產物之間的平衡點。當到達終點時，將混合物冷卻至環境溫度。混合物用0.5MNaOH(2L)洗滌。迅速地將各相分離，兩相都是深色的，具有小的絮狀物層(raglayer)。混合物用水(2L)洗滌。各相分離緩慢。混合物通過共沸蒸餾進行乾燥。向混合物中加入甲醇(4L),並從混合物蒸除溶劑(4L)。再重複兩次甲醇添加和溶劑蒸餾操作。向混合物中加入曱醇，幾分鐘過後發生沉澱。向混合物中加入更多的甲醇(4L)，然後使混合物回流。30分鐘後，將混合物冷卻至0。C,混合物經過濾，固體用冷甲醇洗滌(2次，2L)。固體在真空箱中在65。C乾燥，得到標題化合物(882g;98面積。/。)，為米色固體。!H匪R(DMSO)8ppm:1.71(m,2H)，2.06(m,2H)，2.31(dd,1H)，2.39(m,1H),2.68(d,1H)，2.77(m,1H)，2.86(dd，1H),3.36(d,1H),3.86(m,4H)，5.45(m，1H)，6.50(m,2H)，7.00(m，4H),7.37(dd，1H)，7.44(d，1H)。製備例3:(S)-甲基4p-節基-7，7-(l，2-亞乙二氧基)-4卩,5，6,7，8，10-六氫菲-2-甲酸酯O將(S)-4a-節基-7-溴-2，2-(l，2-亞乙二氧基)-l,2，3，4,4a,9-六氫菲(719g;1.75摩爾，其可如製備例2所述製備)溶於四氫呋喃(7.19L)中並冷卻到-70。C。以保持溫度低於-60。C的速率加入含1.6M正丁基鋰的己烷(2270mL;2.27摩爾)。加料後將混合物保持另外15分鐘。加入二氧化碳(108g;2.45摩爾)並同時保持溫度低於-60。C。加料後將混合物保持另外15分鐘。將混合物回溫至環境溫度。在大氣壓下從混合物蒸除溶劑(7L)。向混合物中加入DMF(7L)。將混合物冷卻至環境溫度。加入碘甲烷(152mL;2.45摩爾)並將混合物保持直到反應完全(~1小時)。將混合物加熱至70。C並通過逐漸降低壓力至70毫米汞柱而蒸除溶劑。當蒸餾停止時，將混合物冷卻至室溫，向混合物中慢慢地加入水(6.5L)以使產品沉澱析出。混合物經過濾，固體用水洗滌(3次)。固體在過濾器上乾燥。獲得粗產物(736g;74面積％),為米色固體。產物進行色譜純化。從色譜中回收463克的產物。該物質從正庚烷(6130mL)中分離。回收394克的標題化合物。通過色譜法從母液回收另外70克的標題化合物。iHNMR(DMSO)3ppm:1.74(m，2H)，2.10(m，2H),2.33(dd，1H)，2.45(m，1H)，2.72(d,1H)，2.79(m,1H),2.94(dd,1H)，3.40(d，1H)，3.87(m,7H)，5.49(m,1H)，6.47(m，2H),6.93(m，2H),7.01(m，1H)，7.42(d，1H)，7.64(d，1H)，7.79(dd，1H)。製備例4:(4|3S,8aR)-甲基4|3-苄基-7，7-(1，2-亞乙二氧基)-4p,5,6，7,8,8a，9，10-八氫菲-2-甲酸酯將(S)-曱基4|3-苄基-7,7-(1，2-亞乙二氧基)-4(3，5，6，7，8，10-六氫菲-2畫甲酸酯(201g;0.515摩爾，其可如製備例3所述製備)和50毫升的乙二醇溶於高壓釜中的甲苯(2.0L)中。向其中加入10克的5。/oPd/C(幹催化劑)。然後將高壓釜密封並用氮氣吹掃(三個循環)，然後用氫氣吹掃(三個循環)。採用80磅/平方英寸的壓力和50。C的溫度使反應進行18小時。進行反應的完成和選擇性的HPLC分析(典型的選擇性是反式順式為95:5)。將懸浮液過濾通過Celite⑧硅藻土以除去催化劑，然後將曱苯溶液在50。C下真空濃縮至約200毫升。當在50。C蒸餾時，加入l升l-丁醇，並將溶液加熱至60。C直到澄清。當冷卻時，所得固體標題化合物通過真空過濾被分離出(196克；97%;反式順式為95.75:4.24)。^麗R(300MHz，CDC13)6ppm:7.79(bs，1H，Ar畫H),7.47(d，J=9Hz，1H，Ar畫H)，7.13-7.05(cm，3H，Ar隱H),6.56-6.53(cm，2H,Ar-H)，6.43(d，J=9Hz，1H，Ar國H),4.04-3.93(cm，4H，2-CH2),3.89(s，3H，CH3),3.08-3.03(cm，3H，CH2,CH-H),2.63(d，J=15Hz,CH國H)，2.22-1.72(cm,8H,4-CH2)，1.57(cm,1H,CH國H).;13CNMR(CDC13，8):167.7，149.2，137.7，136.4，131.1，130.5，127.8，127.7,127.4，126.3,125.5,108.9,64.6，64.5,52.1，40.5，39.8，38.3,35.8，31.6，30.3，27.9，24.6。製備例5:(4(3S，8aR)-曱基4p-節基-7-氧代-4l3,5，6,7,8，8a,9,10-八氫菲-2-曱酸酯O將(4ps,8aR)-甲基4卩-卡基-7,7-(l，2-亞乙二氧基)-4(3,5，6,7，8，8a,9，10-八氫菲-2-甲酸酯(150g，382mmol，其可如製備例4所述製備)溶於二氯曱烷(630ml)。在攪拌下加入水(270ml)，然後在30分鐘內通過滴液漏鬥加入三氟乙酸(73ml，1150mmol),維持內部溫度低於30。C。加入完成後，將反應在40。C加熱2小時。在線監控顯示不完全反應，有約9%(面積百分比)的起始材料。分離各層，加入新鮮的水(270ml)和三氟乙酸(31ml)。將反應混合物在40。C加熱1小時。該過程繼續進行直到起始材料耗盡。有機相用5°/。的碳酸氫鈉水溶液(300ml)、水(300ml)洗滌並用MgS04乾燥，並濃縮至幹，得到126.4克的標題化合物(提供95%的收率)。NMR(DMSO)Sppm:7.70(s，1H),7.37(d，J=8.4Hz,1H)，7.11(m，3H)，6.6(d，J-5.70Hz，2H)，6.45(d，J=8.4Hz,1H)，3.80(s，3H)，3.80(m，2H),3.04-1.48(m，11H)。製備例6:(4ps，7R,8aR)-甲基4卩-苄基-7-羥基-7-(三氟甲基)-4(3，5，6,7,8,8a,9,10-八氫菲-2-曱酸酯將溶於二氯曱烷中的(4pS，8aR)-甲基4p-苄基-7-氧代-4p，5，6，7,8，8a，9，10-八氫菲-2-甲酸酯(118g，0.339摩爾，其可如製備例5所述製備)冷卻到-50。C。溶液變混濁。加入含l.OM四丁氟化銨的四42氫呋喃溶液(3.4ml，0.003mol)，沒有明顯的溫度變化。在20分鐘內加入三氟三曱基矽烷(79ml，0.51mol)，顏色變化從鮮橙色變至淺紅色。將反應混合物在-50。C下保持約2小時，然後回溫至0。C。在0。C在45分鐘內向反應混合物中極慢地加入四丁氟化銨(340ml，0.34摩爾)。伴隨氣體放出觀察到放熱。反應混合物被攪拌10分鐘，通過HPLC分析顯示發生完全的脫曱矽烷基化。向反應混合物中加入水(lL)並劇烈攪拌，回溫至室溫。有機層用水(1L)洗滌。有機層經濃縮和色譜分離，得到72克的51%的標題化合物，具有另外32克的不純產物。^匪R(DMSO)Sppm:7.70(s，1H)，7.37(d，J-8.1Hz，1H),7.09(m，3H)，6.5(dd,J-1.2,6.6Hz，2H)，6.38(d，J-8.4Hz，1H)，3.80(s,3H)，3.80(m,2H)，3.09-1.21(m,13H)。製備例7:(4pS，7R，8aR)-曱基4j3-苄基-7-(雙(苄基氧基)磷醯基氧基)-7-(三氟曱基)-4J3，5，6,7，8，8a，9,10-八氬菲-2-甲酸酯HCF3c-1將(4j3S，7R,8aR)-甲基4(3-苄基-7-羥基-7-(三氟甲基)-4p，5,6，7，8，8a，9，10-八氬菲-2-甲酸酯(5.0g;11.9mmol，其可如製備例6所述製備)和5-甲基四喳(3.6g;43.0mmol)在環境溫度下的二氯甲烷(50mL)中一起混合。力口入二爺基磷醯胺酸酉旨(phosphoramidite)(8.3mL;25.1mmol)。將混合物攪拌直到反應完成(l小時)。將混合物冷卻至0。C並加入30%的過氧化氬(10mL)。攪拌反應直到氧化完成(30分鐘)。從有^L相中分離出水相。有^^相用10%的偏亞石克酸氫鈉(50mL)洗滌。有機相用無水硫酸鎂乾燥並濃縮。粗產物使用含15%乙酸乙酯的己烷進行矽膠色譜純化。獲得純化的標題化合物(8.41g;94%收率)，為含6重量％的乙酸乙酯的無色油狀物。力NMR(DMSO):S1.31(t，1H),1.63-1.92(m,3H)，2.05-2.35(m,3H)，2'63(d，1H)，2.75-3.16(m，4H),3.80(s，3H),5.13(m，4H)，6.43(d，1H)，6.49(m，2H)，7.04-7.17(m，3H)，7.33-7.42(m，12H)，7.71(d，1H)。製備例8:二節基(2R,4aS，10aR)-4a-千基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨甲醯基)-2-(三氟甲基)-l,2,3，4，4a，9，10，10a-八氫菲-2-基磷酸酯將(4卩S，7R，8aR)-曱基4J3-千基-7-(雙(爺基氧基)磷醯基氧基)-7-(三氟曱基)-4p，5,6，7，8,8ot，9，10-八氫菲-2-甲酸酯(7.9g,'11.6mmo1，其可如製備例7所述製備)和3-氨基-2-甲基吡啶(1.3g;12.2mmol)在四氫呋喃(80mL)中一起混合併被冷卻至0°C。加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰在四氫呋喃中的1M的溶液(24mL;24.4mmol)並同時保持溫度低於10°C。將混合物攪拌30分鐘。向反應混合物中加入水(50mL)。混合物用乙酸乙酯提取。有機提取物用水洗滌。有機相用無水硫酸鎂乾燥並濃縮。粗產物採用含70%乙酸乙酯的己烷進行矽膠色譜純化。獲得純化的標題化合物(6.79g;68%收率)，為含6重量％乙酸乙酯的黃色膠狀物。力NMR(DMSO):51.33(t，1H),1.66-1.93(m，3H)，2.08-2.34(m，3H)，2.41(s，3H)，2.68(d,1H),2.76-3.19(m,4H),5.14(m,4H)，6.47(d，1H)，6.56(m,2H),7.07畫7.19(m,3H)，7.20畫7.53(m,12H),7.71(d，1H),7.76(s，1H)，8.32(d，1H)，9.93(s,1H)。實施例1:(4^,7議,80111)-4|3-千基-7-羥基-]\-(2-曱基吡啶-3-基)畫7陽(三氟甲基)歸4p，5,6,7,8,8a，9，10-八氬菲-2陽甲醯胺44formulaseeoriginaldocumentpage45將(4pS,7R,8aR)-甲基4(3-千基-7-羥基-7-(三氟甲基)-4p，5，6,7,8,8a，9，10-八氳菲-2-甲酸酯(10g;23.9mmol,其可如製備例6所述製備)和3-氨基-2-甲基吡啶(2.71g;25.1mmol)溶於甲苯(200mL)。以保持溫度低於35。C的速率加入含1M的雙(三甲基曱矽烷基)氨基鋰的四氫呋喃(74.1mL;74.1mmol)。在加入期間產生溫和的發熱並有固體沉澱析出。加料後將混合物保持另外30分鐘。向混合物中加入水(250mL)。產生溫和的放熱和固體溶解。向混合物中加入乙酸乙酯(50mL)以確保產物不沉澱析出。停止攪拌以使各相分離。除去水相。有才幾相用水(250mL)洗滌。在大氣壓力下從有機相蒸除溶劑(230mL)。將混合物冷卻至環境溫度。混合物經過濾，固體用甲苯洗滌(2次)，然後用庚烷洗滌(2次)。固體在真空箱中在7(TC乾燥。獲得本實施例的標題化合物(10g),為米色固體。iHNMR(DMSO)5ppm:1.32(m，1H),1.82(m,4H)，2.10(m,4H)，2.41(s，3H)，2.68(d，1H)，3.08(m，3H)，6.00(s,1H)，6.43(d，1H)，6.59(m，2H)，7.12(m，3H)，7.25(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.71(dd，1H)，7.75(d，1H)，8.31(dd，1H)，9.91(s,1H)。實施例2:(2R,4aS，10aR)-4a-節基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨甲醯基)-2-(三氟甲基)-l，2,3,4，4a，9，10，10a-八氫菲-2-基磷酸二氫酯將二千基(211,4018，10001)-401-爺基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨甲醯基)-2-(三氟曱基)-l，2，3，4,4a，9，10，10a-八氫菲-2-基磷酸酉旨(6g;7.9mmol，其可如製備例8所述製備)溶於曱醇(120mL)。向混合物中加入5%的炭載鈀(63%的水)(1.3g;0.4mmol)。混合物在室溫下用氫氣(50psi)處理。反應停止，剩餘12%的單節基中間體。混合物過濾通過CeHte(硅藻土)墊。向溶液中加入新鮮催化劑(1.3g),並重新經歷氫化條件。當反應完成時，混合物過濾通過硅藻土墊，通過蒸餾並且不採用旋轉蒸發器將溶液濃縮至約60毫升。在蒸餾期間有白色固體沉澱析出。將混合物冷卻至環境溫度。混合物經過濾，固體用甲醇洗滌，固體在真空箱中在70。C乾燥。獲得本實施例的化合物(3.36g;75%收率)，為白色固體並具有98面積％的LC純度。NMR(DMSO):S1.33(t,1H),1.69國1.98(m,3H),2.07-2.29(m，3H),2.42(s，3H)，2.61-2.80(m，2H)，2.93陽3.19(m,3H)，3.30(d，1H),6.50(d，1H)，6.64(m，2H),7.08-7.20(m，3H),7.29(dd，1H),7.48(dd，1H)，7.75(dd，2H),8.33(dd，1H)，9.96(s,1H)。I.生物學數據對於以下的描述，比較物是三環化合物(例如參見WO2000/66522)。在Pfizer製備了實施例化合物和比較化合物。潑尼松龍用作臨床相關的比較物(P-6004;Sigma-Aldrich,St.Louis)。比較物A是(4(3S，7S,8aR)-4(3-爺基-7-羥基-N-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-7-(3,3，3-三氟丙基)-4(3,5,6，7，8,8a,9,10-八氫菲-2-甲醯胺，其具有以下結構基-'構比較物B是(4pS，7R，8aR)-4p-千基-N-(3，5-二曱基吡嗪-2-基)-7-羥-(三氟甲基)-4p,5，6,7，8,8a，9，10-八氫菲-2-甲醯胺，其具有以下結比較物C是(4(3S,7S，8aR)-4p-節基-7-羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(3，3，3-三氟丙基)-4p，5,6，7，8，8a，9，10-八氬菲-2-甲醯胺，其具有以下結構比較物D是(4pS，7R,8aR)-4|3-千基-7-羥基-N-(4-曱基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-4p,5，6，7,8,8a,9，10-八氫菲-2-甲醯胺，其具有以下結構比較物E是(4(38,7議,8018)-4|3-千基-7誦羥基-]\-(2-曱基吡啶-3-基)-10-氧代-7-(三氟甲基)-4p，5,6,7,8,8a,9,10-八氫菲-2-甲醯胺，其具有以下結構47比較物F是(4pS，7R，8aR,10R)-4p-千基-7，10-二羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-4p,5,6，7，8,8a，9，10-八氫菲-2-曱醯胺，其具有以下結構比較物G是:比較物H是(4(3S，7R,8aR)-4J3-苄基-7-(二氟甲基)-7-羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-4|3，5，6，7，8,801，9，10-八氫菲-2-甲醯胺，其具有以下結構比較物I是(4pS，7R,8aS)-4p-千基-7-羥基-N-(2-甲基吡啶-3.基)-7-(三氟甲基)-鄰，5,6,7,8,8a-六氫菲-2-甲醯胺，其具有以下結構、H比較物J是(4(3S,7S,8aR)-4p-苄基-N-(2，4-二曱基嘧啶-5-基)-7畫羥基-7-(3，3,3-三氟丙基)-4p，5，6,7,8，8a,9,10-八氫菲-2-甲醯胺，其具有以下結構formulaseeoriginaldocumentpage49比較物K是(2R，4aS，10aR)-4a-千基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨曱醯基)-2-(三氟甲基)-l,2，3,4，4a，9，10，10a-八氫菲-2-基異丁基碳酸酯，其具有以下結構formulaseeoriginaldocumentpage49實施例2向實施例1的轉化Caco-2細胞單層是腸上皮的體外組織培養模型。這些細胞是人結腸由來的並且在2-3周內變為極化的完全分化的腸細胞。當分化後，這些細胞具有緊密連接並且表達多種生物化學過程諸如包括P-糖蛋白(P-gp)在內的主動流出轉運蛋白。採用該模式，有可能測定化合物跨過極化的Caco-2細胞單層的表觀滲透率(Papp)。採用Caco-2細胞單層進行A—B試驗以測定化合物從A隔室到B隔室的Papp。該Papp表示在腸吸收期間可見的從腔(內臟)向漿膜(血)的化合物轉運通過腸上皮。實施例2不顯著橫跨Caco-2細胞單層(A—B，Papp=1.15e-6釐米/秒)，而將實施例2施用於頂端隔室導致實施例1在頂端隔室和底外側隔室二者中都顯著提高。該數據顯示牽涉以下的機制實施例2經由位於腸上皮內的膜結合型鹼性磷酸酯酶進行脫磷酸化形成實施例1，然後實施例1被吸收穿過Caco-2細胞單層(A—B，Papp=37.5e-6釐米/秒)。在門靜脈插管的大鼠中口服給藥實施例2(30和200毫克/千克)，導致在四小時內在門靜脈血漿樣品中檢測到實施例1而非實施例2。這些結果顯示發生了實施例2向實施例1的腸首過水解效應和選擇性的實施例1的腸吸收。實施例2在狗中顯示了增強的溶出和固有的溶解，其導致在大鼠中具有改善的口服吸收模式，這通過暴露的增加(1.61微克*小時/毫升[相對於實施例1的0.46微克"、時/毫升j)和Cmax增加(0.59微克/毫升相對於實施例1的0.13微克/毫升])以及達Cmax的時間降低(0.8小時[相對於實施例1的1.5小時I)所表現。在大鼠中實施例2的生物利用度與實施例1相比有所改善(實施例2的F=59%;實施例1的F=17%)。體外數據名稱GRFPIC50(nM)IL-6IC50(nM)IL-6抑制％TNFaICS0(nM)TNFa抑制％實施例1鹽酸鹽1.31.40076.992.1(28.8)a77.1(62)a實施例1游離鹼.36086.1實施例279.0(42"60(17)a60.2(80)a比較物A7.10>36.459.9>100035比較物B0.35475.8比較物C1.221.182.6比較物D2.061.379.8比較物E1.181.179.7比較物F1.9783.3比較物G2.132.180.1比較物H8.034,364,9比較物I9.122.867.5比較物J4.5829155比較物K895潑尼松龍0.5264.2(4.6)a102(100)a14.9(15.6"100表示所發現的另外的結果。GRFP:糖皮質激素受體結合糖皮質激素受體螢光偏振配體結合(GRFP)試驗用於評價供試化合物與全長糖皮質激素(GR)蛋白質的直接結合。用於該試驗的試劑購自Invitrogen,位於試驗試劑盒中。使用螢光標記的GR配體作為螢光示蹤劑，並且供試化合物與螢光示蹤劑竟爭性結合GR。在供試化合物存在的條件下偏振值的改變是由於供試化合物與GR結合所致並用於測定供試化合物的ICs。和供試化合物與GR的相對結合親合性。IL-6ICso和抑制百分數人A549肺上皮細胞(AmericanTypeCultureCollection,Rockville,MD)在含有青黴素-鏈黴素(IOU/mL)和10%的熱失活的胎牛血清(全部試劑得自Invitrogen，GrandIsland,NY)的Kaighn'sF-12K培養基中培養。A549細胞在96孔板中以30,000個細胞/孔的密度進行鋪板並在37。C和含5。/。C02的條件下溫育過夜。通過使用含有青黴素-鏈黴素(10U/mL)的無血清的Kaighn'sF-12K培養基替換生長培養基並再次在37。C和含5。/。C02的條件下溫育過夜對細胞進行血清飢餓處理。在第三天，將培養基替換為新鮮的無血清培養基，並將細胞在有或者沒有化合物下溫育(介質是在0.1%最大濃度下的DMSO)約1小時，然後用1ng/mL的重組人IL-ip(R&DSystems,Minneapolis,MN)在37。C和含5%<:02的條件下刺激20小時。使用MSD(MesoScaleDiscovery,Gaithersburg，MD)96孔單點滴板才艮據廠商說明書收集細胞上清液用於測定IL-6水平。使用MSDSectorImager6000讀板。潑尼松龍(1^M)用作最大抑制劑並且被定義為是100%的抑制對照。介質被定義為是0%的抑制對照。使用Excel(Microsoft,Redmond,WA)計算相對於這些對照的關於每種化合物濃度的抑制百分數。使用GraFit5.0數據分析軟體(ErithacusSoftwareLtd.,Surrey,UK)生成ICso值。TNFalC5。和抑制百分數將人U937前單核細胞(AmericanTypeCultureCollection,Rockville，MD)在含有穀氨醯胺(2mM)、青黴素-鏈黴素(10U/mL)和10%的熱失活的胎牛血清(全部得自Invitrogen，GrandIsland,NY)的RPMI1640中培養。採用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(Sigma國Aldrich，St.Louis,MO)，20ng/mL，過夜，將細胞分化成單核細胞/巨噬細胞表型。然後將細胞進行離心處理，吸出培養基，將細胞再懸浮在等體積的如上所述的含有穀氨醯胺和青黴素-鏈黴素以及胎牛血清的新鮮的RPMI1640培養基中，並在37。C和含5%0:02的條件下溫育48小時。在回收後，在用LPS刺激之前根據試驗設計如下所述將細胞刮下、計數和鋪板。U937細胞分化並在96孔板中以200,000個細胞/孔的密度鋪板，細胞在有或者沒有化合物的條件下溫育(介質是最大濃度1%的DMSO)約1小時，然後用100ng/mL的脂多糖(LPS)、大腸桿菌(五.血清型0111:B4(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)在37。C和含5%C02的條件下刺激4小時。使用室內夾層型ELISA收集細胞上清液用於測定TNFa水平。鼠抗人TNFa單克隆抗體(克隆28401.111)和生物素化山羊抗人TNFa(R&DSystems,Minneapolis,MN)被分別用作俘獲抗體和檢測抗體。抗生物素蛋白鏈菌素-辣根過氧化酶(HRP)(R&DSystems,Minneapolis,MN)和K-BIueSubstrate/RedStop(Neogen，Lexington,KY)用作檢測系統。在650納米測量吸光度。使用Magellan4.11數據分析軟體(Tecan，Durham,NC)的四參數邏輯模型從人TNFa重組蛋白質(R&DSystems,Minneapolis,MN)標準曲線內插得到TNFa濃度。潑尼松龍(1^M)用作最大抑制劑並被定義為是100%的抑制對照。介質被定義為是0%的抑制對照。使用Excel(Microsoft,Redmond，WA)計算相對於這些對照的關於每種濃度的化合物的抑制百分數。採用LabStats擬合曲線V4.R7.MO數據分析軟體(PfizerSandwichLaboratories,UKandTessellaSupportServicesplc，AbingdonUK)生成ICs。值。離體人全血本研究在離體的用LPS刺激的人全血中比較了由糖皮質激素受體(GR)配體比較物A、實施例1和潑尼爭>龍產生的IL-1卩、IFNy、IL-6和TNFa生成的抑制。在含肝素鈉(BDVacutainer，得自BectonDickinsonandCompany,FranklinLakes,NY)的試管內以10毫升小份收集得自人供體的靜脈血。將血以100微升/孔加入到無菌的聚苯乙烯圓底96孔組織培養板(CorningCostar)中，忽略外側孔。將培養基(含L-穀氨醯胺的RPMI培養基1640，InvitrogenCorporation,Carlsbad,CA)以卯微升小份加入到血中得到190微升的總體積。外側孔填充200微升的培養基。將血置於溼潤的37。C並含5%(:02的保溫箱中同時製備化合物(接近60分鐘)。從在二甲基亞碸(DMSO,Sigma-Aldrich)中的10mM儲備溶液中製備化合物。將儲備化合物以1/3在DMSO中連續稀釋(即5^1化合物+10nlDMSO),然後每個系列稀釋液以1/167被稀釋進入介質溶液(2%DMSO、30。/o乙醇(AAPERAlcoholandChemicalCompany)和68%的磷酸鹽緩衝鹽水(不含氯化鈣和氯化鎂的Dulbecco's磷酸鹽緩衝鹽水，InvitrogenCorporation,CarlsbadCA)。將化合物或介質一式三份以10微升小份加入到血中。在試驗中，潑尼松龍和實施例1各自的最終濃度為從1000nM至0.457nM。比較物A濃度為從3000nM至1.4nM。在試驗中最終的DMSO和乙醇濃度為0.1%和1.5%。將樣品溫和地研磨兩次以混合併置於保溫箱中。將以100pg/ml小份儲存在-20。C的RPMI中的LPS儲液(大腸桿菌血清型OUl:B4,Sigma-Aldrich)以1/50稀釋進RPMI中以製備工作儲備溶液。在溫育60分鐘後，將IO微升所製備的LPS工作儲備溶液加^v到血中至最終濃度100ng/ml，忽略用作陰性對照的孔。將樣品再次溫和研磨並將板溫育過夜22小時。在溫育後，將血在1500xg下離心5分鐘，取出血漿用於在-20。C冷凍或用於測試細胞因子釋放。53<吏用MesoScale^式驗"i式劑盒(MesoScaleDiscovery，Gaithersburg,MD)測量IL-1|3、IFNy、IL隱6和TNFa蛋白質水平。將試劑回溫至室溫，將MesoScale板用30孩吏升的人血漿/血清試驗稀釋劑在溫和振搖下在室溫下阻斷60分鐘。將板用洗滌緩衝液(PBS,InvitrogenCorporation,含0.05%的土溫-20，Sigma-Aldrich)洗塗3次。以1/5的連續稀釋度在人血漿/血清試驗稀釋物中製備了標準曲線的校準物從而實現最終濃度為50000pg/ml至3.2pg/ml。樣品和校準物以20微升/孔被加入，然後在溫和振搖下在室溫下溫育卯分鐘。將板再次用洗滌緩衝液洗滌3次。將檢測抗體在人血漿/血清抗體稀釋劑中稀釋至l(ig/ml，並以20微升/孔加入到板中。將板如前所迷溫育60分鐘並再一次洗滌。讀數緩衝液T(4倍)用mqH20以1:1稀釋至2倍濃度，並將150微升加入到各孔中。在SECTORImager6000(MesoScaleDiscovery)中對板進行分析以生成原始信號值。IL-ip、IFNy、IL-6和TNFa樣品值經過檢驗以位於校準物標準曲線範圍內。將單個值與陽性和陰性對照(分別是用含LPS的血處理的介質，和用不含LPS的血處理的介質)以生成抑制％。對於每個供體取一式三份的值的平均值。對兩個供體的值取平均值(只有一個供體用於IL-ip)並在GraFit5.0.11應用中採用4參數擬合曲線進行製圖。潑尼松龍抑制的平均值tableseeoriginaldocumentpage54實施例1抑制的平均值濃度IFNyTNFaIL-6(nM)(抑制％)(抑制％)(抑制％)(抑制％)100078.7298138.0628853.510438.053268333.333373.4738136.0402457.757262.1505111.111160.6350327.3528739.671730.94398537.0370451.0194118.6864438.24203-0.8278312.3456826.709029.41521521.54167-0.368934.115226-3.18296-1.3122211.20262-1.066921.37174219.776437.86940522.383553.325950.45724716.927238.95617523.37486-1.36819比較物A抑制的平均值濃度IFNyTNFaIL-ipIL-6(nM)(抑制％)(抑制％)(抑制％)(抑制％)300028.02163-3.0363116.37219-1.97032100016.52981-5.4370114.96801-0.889S4333.3333-6.31952-4.6143612.23526-2.8341111.11118.737671-3.823748.59594-3.4951837.03704-9.80677-4.1929117.27236-3.5246112.345680.016012O細麵22.84851-1.125814.115226-1.69672-0.8605122.01534-4.34361.37174218.0916718.131631.974741.459164tableseeoriginaldocumentpage56在疾病模型中實施例l是強效的化合物。小鼠膠原蛋白誘導的關節炎(mCIA)小鼠膠原誘導的關節炎是常被使用的慢性的類風溼性關節炎臨床前模型，其中在用II型膠原蛋白進行免疫處理後發生關節腫脹和骨破壞。在臨床背景下，先前已顯示發病率和強度的降低分別預示了疾病改變和體徵和症狀緩和。在傳統的mCIA模型中，雄性DBA/J小鼠用在完全弗氏佐劑中的50微克的小雞II型膠原蛋白(cCII)免疫並然後在21天後用在不完全弗氏佐劑中的50微克的cCII進行免疫加強。在加強當天的上午開始用化合物進行治療並持續56天。通過發病率(即顯示出任何病徵的小鼠數)和疾病嚴重性測量治療的有效性，發病率和疾病嚴重性每周測量兩次。在治療性mCIA模型中，通過LPS刺激使發病率和強度的誘導同步進行。雄性DBA/J小鼠在第0天用100微克的牛II型膠原蛋白(bCII)進行免疫處理。所有的小鼠在第28天接受腹膜內注射20微克的LPS並且允許疾病發展進行34天。在第34天，所有小鼠患病(發生率=100%)，平均嚴重性得分為7分。在第34天在治療模式中開始給藥化合物並繼續進行49天。通過測量發病率的降低(即疾病的消除)和爪腫脹嚴重性的經時降低來比較不同的治療。mCIA嚴重性得分的定義(最大得分為12/小鼠)tableseeoriginaldocumentpage57實施例1具有的得分，對於mCIA(ED訓)低於2,對於mCIA(ED50)低於1。TNFa和骨釣蛋白(OC)抑制將化合物稱重並懸浮在含0.5%甲基纖維素/0.025%吐溫20(Sigma-AIdrich，St.Louis，MO)的介質中。使用PolytronPT-3100組織勻漿器對化合物懸浮液進行勻化處理以產生極細懸浮液，然後使用水浴超聲儀進行超聲處理10分鐘。製備每個懸浮液的小份用於以0.2毫升/劑量進行每日給藥。根據實驗動物管理和使用委員會(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)的方4j"以及才艮據關於實驗動物福利法(laboratoryanimalwelfare)的NIH方4十4吏用SwissWebster雌性鼠，10-12周齡，28-29克(Taconic，Germantown,NY)。將小鼠在Pfizer動物設備中適應3-7天，然後用於研究。通過經口強伺法給予潑尼松龍和化合物總共28天。每個處理組包含5-10隻小鼠。為了建立用於研究的劑量給藥方案，進行了前導藥效時程實驗以定量表示在單一EDso劑量之後的TNFa抑制。抑制TNFa的化合物每日一次(QD)給予，而在24小時內不抑制TNFa〉50。/o的化合物每日兩次(BID)給予。在每個實驗的第一天和最後一天測量體重。在劑量給藥三周後獲得血樣用於穩態藥代動力學(PK)分析。為了評價化合物對LPS誘導的TNFa的影響，所有小鼠在第28天的最後給藥後接受腹膜內注射LPS(Salmonellatyphosa，L-7895;Sigma陽Aldrich，St.Louis,)2.5小時。在LPS給藥後卯分鐘將小鼠處死。使用多路試驗(LincoResearch,Inc，St.Charles,MO;Luminex跳Austin,TX)定量表示血清樣品的骨鈣蛋白和TNFa。將樣品以l:20稀釋並根據廠商說明書進行試驗。骨鈣蛋白標準品單獨購買獲得(BiomedicalTechnologiesInc.，Stoughton，MA)。小鼠在收集血清用於TNFa和骨鈣蛋白水平之前禁食4小時。對於每個實驗，通過計算與每組的平均數相偏離的標準偏差發現逸出值。如果被考察值與平均數的標準偏差高於2.5，則將其從其餘的計算值中排除。然後使用介質和10毫克/千克潑尼松龍對照組的平均數計算每隻小鼠的抑制％值。使用每組的劑量平均數將個體的鼠抑制％值擬合到四參數邏輯模型中。因為所有的四個參數是估計值並且更低的平臺期不固定在0%以及更高的平臺期不固定在100%,因此通過使用用於等於50%或80%抑制或活化的應答的反向校準式計算EDso值和ED80值。EDs。值和ED卯值是分別在特定的終點達到50%或80%效果所需的劑量(用毫克/千克表示)。使用四參數邏輯擬合提供了關於不同終點的EDso值和ED卯值。對於經過多次測試的化合物，採用得自多次試驗的合併數據的四參數邏輯擬合獲得EDs。值和ED卯值。對於未實現80%效果的化合物，將ED卯值指定為〉10毫克/千克或>20毫克/千克，根據供試的最高劑量的不同而異。哞喘的室內塵蟎模型使用三個劑量的實施例1(0.1、1和10毫克/千克，口服，每天兩次)或潑尼松龍(O.l、1和10毫克/千克，口服，每天兩次)對小鼠進行治療。58單獨組的動物用各自的介質進行處理，並顯示了沒有有效的炎性細胞流入室內塵蟎誘導的BAL炎性細胞內流。實施例1以劑量依賴性方式緩和了細胞滲透進入BAL流。使用流式細胞光度術評價BAL流細胞類型顯示了嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞、淋巴細胞和T細胞顯著減少。相比之下，潑尼松龍在類似劑量下賦予類似的BAL流細胞滲透減小(數據未示出)。tableseeoriginaldocumentpage59解離常數選擇解離常數(DI)作為量度，用於在抗炎效力的生物標誌物和副作用方面定量表示化合物的解離相對於潑尼松龍的解離。採用在早期臨床開發中被採用的臨床相關生物標誌物計算解離常數。對於骨形成和抗炎效力，血清骨鈣蛋白和LPS誘導的血清TNFa在臨床上分別是可接受的。解離常數基於以下原則1)解離要求在炎症生物標誌物和副作用之間的劑量-差數並由下式定義DI=副作用終點抗炎終點例如，DI=骨鈣蛋白抑制K)C)EDs丄f或EAUCsn)TNFa抑制(TNFa)EDs"或EAUC50)2)化合物的DI可相對於採用潑尼;^龍(其臨床比較物)所觀察的DI進行考慮。經校正或歸一的DI被定義為化合物的DI除以潑尼松龍的DI。tableseeoriginaldocumentpage60實施例1、比較物I、比較物J具有的校正DI對於OC/TNFa(ED50)大於5,實施例1具有的校正Dl對於OC/TNFa(ED訓)大於1.50。EAUCso和EAUCso使用藥物暴露(定義為是經時積分的藥物血漿濃度(AUC))在潑尼松龍和實施例1之間進行藥效比較。由於潑尼松龍和實施例1在小鼠中的半衰期短，AUC((M小時)值佔AUC(o-24小時)值的超過95。/0。由於在小鼠中的血量抽樣限制，使用AUC((M樹)進行藥效比較。tableseeoriginaldocumentpage61b為歸一化在使用血漿暴露的不同模型的小鼠中進行比較的數據。BFR,骨形成速率。EAUCso和EAUCso數據集2參數1潑尼松龍28-天重複給藥模型EAUCsoEAUC80EAUCsoEAUC80血清TNFa0.220,330.820.95血清骨鈣蛋(oc)1.314.150,561.64皮層骨形成速率(BFR)0.351.760.100.66發病率(傳統的mCIA)_0.10_0.50疾病嚴重性(治療性mCIA)0.090.19L0.381.19發病率(傳統的mCIA)0.120.330.681.38校正解離常數(DI)EAUCsoEAUCsoOC/TNFa8.67.4BFR腦Fa16.07.6BFR/發病率14.510.6BFR/疾病嚴重性13.015.5實施例1是解離的化合物。實施例1具有的關於EAUCso和EAUC80的DI和校正DI對於OC/TNFa、BFR/TNFa、BFR/發病率和BFR/疾病嚴重性大於7。測定BFR的皮層骨組織形態計量學在每個研究的存活(in-life)部分，小鼠在第1天和第26天接受兩次腹膜內(i.p.)注射(20mg/kg,100ml/小鼠)的鈣黃綠素(C-0875;Sigma-Aldrich,St.Louis，MO)用於骨組織形態計量學測量。釣黃綠素併入骨礦物質中並允許測量骨形成速率。鈣黃綠素溶於2%碳酸氬鈉中，在組織收穫期間，切除左側脛骨並進行清洗用於皮層組織形態計量學測量。在除去所有的皮膚和肌肉之後，將脛骨置於70。/。乙醇(4。C)中在黑暗中保持至少24小時。使用經過研磨的橫截面用於進行皮層骨的組織形態學計量分析。使用裝備有菱形薄刀片的低速鋸(Isomet，Buehler,LakeBluff,IL)將骨進行切割。除去靠近脛骨-腓骨骨結合處的每個脛骨的端部並切割75毫米的切片。使用粗糙的玻璃板和軟木，將切片研磨至25毫米直到透明並且在螢光顯微鏡下所有標記都是可識別的。採用以下溶液對切片各自進行脫水處理至少2分鐘1)70%乙醇，2)95%乙醇，3)100%乙醇，4)50/50乙醇/二甲苯，和5)二甲苯(兩次)(弁534056;Sigma畫Aldrich,St.Louis，MO)。將切片使用EukittQuick固定介質(#03989,Sigma-Aldrich，St.Louis,MO)進行固定，然後蓋上蓋玻片。使用Osteomeasure骨分析程序(Osteometries，Inc.，Decatur，Georgia),通過追蹤第一和第三螢光標記以及骨的內周長和外周長計算骨形成速率。通過下式計算骨形成速率(內標記寬度/標記間隔)*(標記的周長/骨周長)。在每次研究中測量得自每個處理組的至少5個樣口口口o權利要求1.式I的化合物或其鹽其中R1是-H。2.權利要求l的化合物或其鹽，其中所述化合物是:3.權利要求l的化合物，其中所述化合物是:4.權利要求1所述化合物的鹽酸鹽。5.—種組合物，其包含權利要求1的化合物或其鹽和載體。6.—種方法，其包括使糖皮質激素受體與權利要求1的化合物或其鹽接觸。7.—種治療受試者中由糖皮質激素受體活性介導的病況的方法，其包括將式I的化合物或其鹽給予所述受試者其中W是-H。8.權利要求7的方法，其中所述病況是炎症相關的病況。9.權利要求7的方法，其中所述病況是哮喘、皮炎、炎性腸病、阿爾茨海默氏病、精神病性重度抑鬱症、神經病、移植排斥、多發性硬化、慢性葡萄膜炎或慢性阻塞性肺病。10.權利要求7的方法，其中所述病況是類風溼性關節炎。11.權利要求7的方法，其中所述病況是皮炎。12.權利要求7的方法，其中所述病況是哞喘。13.權利要求7的方法，其中所述病況是阿爾茨海默氏病。14.權利要求7的方法，其中所述病況是炎性腸病。15.—種減輕與糖皮質激素受體調節相關的副作用的方法，其包括將權利要求1的化合物給予受試者。全文摘要本發明涉及式(I)的化合物或其鹽，其是糖皮質激素受體的調節劑。本發明的化合物和鹽適用於治療由糖皮質激素受體活性介導的病況。文檔編號C07D213/75GK101616896SQ200880005652公開日2009年12月30日申請日期2008年1月28日優先權日2007年2月2日發明者K·D·傑羅米,L·奧爾森,M·G·奧巴考維克茲,P·V·拉克爾,R·K·韋伯,X·胡,程恆淼申請人:輝瑞產品公司