酶法製備手性4-取代-2，6-二氧哌啶-3，5-二甲酸單醯胺類化合物的方法
2023-06-13 04:44:36
專利名稱：酶法製備手性4-取代-2，6-二氧哌啶-3，5-二甲酸單醯胺類化合物的方法
技術領域：
本發明涉及一種基於生物酶催化製備手性化合物的方法，尤其是指一種酶 法製備手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺類化合物的方法。
背景技術：
手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺類化合物(1)，尤其是 (4R， 5S)-5-取代甲醯胺-4-(4-氟苯基)-l-甲基-2，6-二氧哌啶-3-羧酸是合成帕 羅醇的重要屮間體。帕羅醇是合成抗愛滋病藥物和抗抑鬱症藥物帕羅西汀及其 衍生物的一種重要的中間體。
COOH
\ COR2
(R屍甲基、乙基、羥基、對，鄰或間氟苯基或者對甲苯基等芳環取代基；R2= NR4R5， R4、 R5=氫、甲基、乙基、正或異丙基等垸基；R3為C廣C6的垸基、
C2-C6的烯烴垸基、C2-C6的炔烴烷基、d-C6的滷代垸基、CrC6雜原子取代烷 基、C3-C8的環垸基和芳烴取代基等。)
(I)
帕羅西汀由美國Smith-Kline Beecham公司開發，是幾種SSRI中抑制5-HT 再攝取效力最強者，但其抑制NE的再攝取能力則小得多，其高選擇性5-羥色胺 再攝取抑制劑對多巴胺、組胺受體不敏感，僅對M受體有很弱的親和力。帕羅西
R下製備如式(I )所示的4-取代-2， 6-二氧哌啶-反應方程式為
;-二甲酸單醯胺類化合物，其
formula see original document page 6
其中，
R產甲基、乙基、羥基、對，鄰或間氟苯基或者對甲苯基；
RfNR4R5， R4、 Rs=氫、甲基、乙基、正或異丙基；
R3為d-C6的烷基、C2-C6的烯烴垸基、C2-C6的炔烴垸基、d-Ce的滷 代垸基、Q-C6雜原子取代烷基、C3-C8的環垸基和芳烴取代基；
所述的生物酶為脂肪酶、酯酶或者水解酶。所述生物酶酶為Lipase from Thermomyces lanuginosus， Lipase B from 朋ton:rica， Lipase from
Qm^/e i wgosa , Lipase P S "Jmawo '， S!D, Lipase v451 "Xmflwo ", Lipase "j附朋o"， Lipase "JmaMo", Esterase from&cAm'C co/z'. K12中
的任一種。
進一步的，所述的4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸類化合物與有機胺或 氨氣的物質的量之比為1:1 20;所述的4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸類化 合物與生物酶的質量之比為1: 0.005~0.1。
進一歩的，所述有機胺為一垸基取代胺或二烷基取代胺。
進一步的，所述的有機溶劑為環己垸，正己烷，異辛烷，丙垸，乙醚，甲 基叔丁基醚和異丙醚中的一種或任意幾種的混合；且所述有機溶劑的物質的量 為4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸類化合物物質的量的5 30倍。
進一步的，所述反應過程中使用無水硫酸銅，分子篩，高分子膜或者除水設備來除去反應中生成的水。
進一歩的，所述反應的反應時間為5~72小時。
進一步的，該反應是以TLC小板跟蹤監測反應，展開劑是乙酸乙酯與石油
醚體積比為1 2: l的混合試劑；通過監測反應中新產生的點的濃度和剩下的點
的濃度來判斷反應終點。
進一步的，該反應可以液相監測反應進度，通過監測液相色譜屮4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺類化合物的形成和4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-
二甲酸類化合物的消失來判斷反應終點。
進一步的，反應的是按照以下步驟進行
a. 按照4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸類化合物有機胺或氨氣物 質的量之比為1:1 1: 3進行投料，所述的4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲 酸類化合物生物酶質量之比為l: 0.005~1: 0.1，所述有機溶劑的物質的
量為4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸類化合物質的量的5 10倍，將4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸類化合物，溶解有有機胺或氨氣的有機溶 液，固定化生物酶和溶劑依次投入到反應器中；
b. 控制溫度於15 60°C進行反應，期間用TLC矽膠板或液相色譜進行 跟蹤監測，直至反應基本不再進行；
c. 過濾反應液，將生物酶除去，然後去除有機溶劑和未反應的有機胺或 氨氣，即可得到粗製的手性4-取代-2， 6-二氧哌徒-3， 5-二甲酸單醯胺類化 合物。
本發明提供的製備方法反應條件溫和，收率〉85%，純度〉97%，並且後處理 簡單，原子利用度比較高，符合綠色化學的要求。應用該方法可以大大降低成 本，來滿足社會對手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺類化合物的 需求。
具體實施例方式
7設備來除去反應中生成的水。
進一步的，所述反應的反應時間為5~72小時。
進一步的，該反應是以TLC小板跟蹤監測反應，展開劑是乙酸乙酯與石油 醚體積比為1~2: 1的混合試劑；通過監測反應中新產生的點的濃度和剩下的點 的濃度來判斷反應終點。
進一步的，該反應可以液相監測反應進度，通過監測液相色譜中4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺類化合物的形成和4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸類化合物的消失來判斷反應終點。
進一步的，反應的是按照以下歩驟進行
a. 按照4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸類化合物有機胺或氨氣物 質的量之比為1:1 1: 3進行投料，所述的4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲
酸類化合物生物酶質量之比為l: 0.005 1: 0.1，所述有機溶劑的物質量
為4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸類化合物質量的5~10倍，將4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸類化合物，溶解有有機胺或氨氣的有機溶液，固定 化生物酶和溶劑依次投入到反應器中；
b. 控制溫度於15~6(TC進行反應，期間用TLC矽膠板或液相色譜進行 跟蹤監測，直至反應基本不再進行；
c. 過濾反應液，將生物酶除去，然後去除有機溶劑和未反應的有機胺或 氨氣，即可得到粗製的手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺類化 合物。
本發明提供的製備方法反應條件溫和，收率>85%，純度>97%，並且後處理 簡單，原子利用度比較高，符合綠色化學的要求。應用該方法可以大大降低成 本，來滿足社會對手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺類化合物的需求。
具體實施方式
以下具體實例來說明本發明的技術方案，但保護的範圍並不僅限於此。 本專利所涉及到的生物酶全部購於天野酶製品公司(Amano Enzyme Inc.)， 其餘反應物及試劑均為市場購買所得。如未特別說明，該方法所使用的生物酶 均為固定化的生物酶，Lipase from Thermomyces lanuginosus酶固定化後稱為 Lipozyme JZJM， lipase B from Cawd油o齒rcrica酶固定化後禾爾為iVovoz戸 Lipase from Ca打6 /tfe Lipase屍51 "j/wawo " 5Z), lipase J51 "^4ma"o ",
Lipase "Jmawo", Lipase ^175* "^4ma"o"， Esterase from ￡lsc/ e〃'cA/" co/z.. K12 (Esterase from gene code b3412)。另外，本發明所使用的生物酶，有機溶劑和幹 燥劑(分子篩或者無水硫酸銅)可回收並加以重複使用。
實施例中採用4-(4-氟苯基)-l-甲基-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸為底物，簡 稱化合物(IIA);手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺類化合物， 簡稱化合物(1)。
(IIA)
實施例1
將裝有溫度計，乾燥管，和磁力攪拌的50ml的三口或者兩口燒瓶內，加入化合物(IIA) 6. 19g，乙胺l.O g，生物酶6T Z 0. 03g，正己烷20ml。加入完畢，將溫度固定在35i:，磁力攪拌，反應24小時，期間TLC小板監測或高效液相色譜監測，反應完畢後，後處理，去除有機溶劑和未反應的乙胺，純化處理得到白色固體(4R， 5S)-5-甲醯乙胺-4_(4-氟苯基)-l-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸。
(4R, 5S)-5-甲醯乙胺-4-(4-氟苯基)-l-甲基-2， 6_二氧哌啶-3-羧酸，收率54%，純度>97%， ee值96y。。實施例2
將化合物(IIA) 6. 19g，正丙胺L2 g，生物酶0.025g，異辛烷25ml，加入到反應器中，加入完畢，將溫度固定在37"，磁力攪拌，反應48小時，期間TLC小板監測或液相色譜監測，使用的酶為Lipase from Ca AV/e
其他操作如同實施例1，純化處理得到白色固體(4R，5S)-5-甲醯正丙胺-4-(4-氟苯基)-l-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸。
白色固體(4R， 5S)-5_甲醯正丙胺-4-(4-氟苯基)-1_甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸，收率67%，純度〉98%， ee值〉999L實施例3
將化合物(IIA) 6. 19g，甲胺0.8g，生物酶0.25g,異辛垸20ml，加入到50ml的錐開》瓶中，所使用的酶為Lipase B from Ca"J/fi a朋torc"ca。加入完畢，將錐形瓶放在搖床裡。固定溫度在35。C，轉速200r/分。反應10小時，然後加入0.5g生物酶，繼續反應14小時，期間TLC小板監測或液相色譜監測。
反應完畢，後處理，去除有機溶劑和未反應的甲胺，純化處理得到白色固
10體(4R, 5S)-5-甲醯甲胺-4-(4-氟苯基)-1-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸。
(4R，5S)-5-甲醯甲胺-4-(4-氟苯基)-1-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸，收率83%，純度98%， 值96%。實施例4
將化合物(IIA) 6. 19g，正丁胺1.8 g，生物酶0. 13g，甲基叔丁基醚(MTBE)15ml,加入到50ml的錐形瓶中，所使用的酶為Lipase "。
加入完畢，將錐形瓶放在搖床裡。固定溫度在45t:，反應15小時，然後加入0.3g生物酶，繼續反應15小時，期間TLC小板監測或液相色譜監測。
其他操作如同實施例3純化處理得到白色固體(4R，5S)-5-甲醯正丁胺-4-(4-氟苯基)-l-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸。
(4R，5S)-5-醯正丁胺-4-(4-氟苯基)-l-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸，收率43%，純度94%， ee值900/。。實施例5
將化合物(II A) 6. 19g，溶有氨氣0. 8 g的異丙醚溶液20ml，生物酶0. 03g，加入到50ml的錐形瓶中，所使用的酶為Lipase "^ a/w〃 。加入完畢，將錐形瓶放在搖床裡。固定溫度在25。C，轉速200r/分，反應10小時，期間TLC小板監測或液相色譜監測。
其他操作如同實施例3純化處理得到白色固體(4R， 5S)-5-甲醯胺-4-(4-氟苯基)-l-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸。
(4R，5S)-5-甲醯胺-4-(4-氟苯基)-l-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸，收率54%，純度98%， ee值95%。。實施例6將化合物(IIA) 6. 19g， 二乙胺1. 5g，生物酶0. lg,甲基叔丁基醚(MTBE)15ml加入到50ml的錐形瓶中，所使用的酶為Lipase I "。
加入完畢，將錐形瓶放在搖床裡。固定溫度在25'C，轉速200r/分，反應15小時，期間TLC小板監測或液相色譜監測。
其他操作如同實施例3純化處理得到白色固體(4R, 5S)-5-N， N-二乙基甲醯胺-4-(4-氟苯基)-1-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸。
(4R， 5S)-5-N，N-二乙基甲醯胺-4-(4-氟苯基)-l-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸，收率62%，純度98%， ee值95%。實施例7
將化合物(IIA) 6. 19g，溶有氨氣0. 8 g的異丙醚溶液20ml，生物酶0. 25g加入到50ml的錐形瓶屮，所使用的酶為Lipase from Om^/e i "gcwa (C7 L)。
加入完畢，將錐形瓶放在搖床裡。固定溫度在25'C，反應10小時，期間TLC小板監測或液相色譜監測。
其他操作如同實施例3純化處理得到白色固體(4R， 5S)-5-甲醯胺-4-(4-氟苯基)-l-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸。
(4R，5S)-5-甲醯胺-4-(4-氟苯基)-1-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸，收率70%,純度94%， ee值96%。實施例8
將化合物(IIA) 6. 19g， 二乙胺1.5g，生物酶0.08g，異丙醚20ml，加入到50ml的錐形瓶中，加入完畢，所使用的酶為Lipase "^z^/70"。加入
完畢，將錐形瓶放在搖床裡。固定溫度在25"，反應15小時，期間TLC小板監測或液相色譜監測。其他操作如同實施例3純化處理得到白色固體(4R， 5S)-5-N， N-二乙基甲醯胺-4-(4-氟苯基)-1-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸。
(4R， 5S)-5-N， N-二乙基甲醯胺-4-(4-氟苯基)-l-甲基-2， 6_二氧哌啶_3-羧酸，收率37%，純度92%， ee值90%。實施例9
將化合物(IIA) 6. 19g, 二乙胺1.5g，生物酶0.08g，異丙醚20ml，加入到50ml的錐形瓶中，加入完畢，所使用的酶為7fe叩zj^^^。將錐形瓶放在搖床裡。固定溫度在37t:，轉速200r/分，反應12小時，期間TLC小板監測或液相色譜監測。
其他操作如同實施例3純化處理得到白色固體4R, 5S)-5-N，N-二乙基甲醯胺-4-(4-氟苯基)-l-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸。
(4R， 5S)-5-N， N-二乙基甲醯胺-4-(4-氟苯基)-l-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸，收率87%，純度98%， ee值98%。
實施例10
將化合物(IIA) 6. 19g， 二乙胺1.5g，生物酶0.08g，異丙醚15ml，加入到50ml的錐形瓶中，加入完畢，所使用的酶為Lipase屍5 "^tea/7o〃5汰加入完畢，將溫度固定在3(TC，轉速200r/分，反應16小時，期間TLC小板監測或液相色譜監測。
其他操作如同實施例l，純化處理得到白色固體(4R，5S)-5-N，N-二乙基甲醯胺-4-(4-氟苯基)-l-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸。
(4R， 5S) -5-N， N-二乙基甲醯胺_4- (4-氟苯基)-1 -甲基-2， 6-二氧哌啶-3_羧酸，收率50%，純度97%， ee值94%。
13實施例11
將化合物(IIA) 6. 19g，溶有氨氣0. 8 g的異丙醚溶液20ml，生物酶0. 25g加入到50ml的錐形瓶中，所使用的酶為Lipase B from "torcrtcfl。力口
入完畢，將溫度固定在3(TC，轉速200r/分，反應5小時後再加入0. 5g生物酶(Lipase B from Cflw^V/a awtor"/cfl)，繼續反應8小日寸。期間TLC小板監測或液相色譜監測。
其他操作如同實施例3，純化處理得到白色固體4R，5S)-5-甲醯胺-4-(4-氟苯基)-1-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸。
(4R，5S)-5-甲醯胺-4-(4-氟苯基)-l-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸，收率72%，純度96%， ee值96%。實施例12
將化合物(IIA) 6. 19g， 二異丙胺2. lg，生物酶0.08g,異丙醚20ml，加入到50ml的錐形瓶中，加入完畢，所使用的酶為Lipase from 7T e，omyces/am^z'"o幼s。加入完畢，將溫度固定在30。C，轉速140r/分，反應5小時後再力口入0. 6g生物酶(Lipase from 7%erwom>>ces /"wwg/woms)，繼續反應10小時。期間TLC小板監測或液相色譜監測。
其他操作如同實施例3，純化處理得到白色固體(4R，5S)-5-N，N-二異丙基甲醯胺-4_(4-氟苯基)-l-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸。
((4R， 5S)-5-N,N-二異丙基甲醯胺-4-(4-氟苯基)-l-甲基-2， 6-二氧哌啶-3-羧酸，收率72%,純度96%， ee值96%。序列表
浙江大學
浙江中貝化工有限公司
酶法製備手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺類化合
物的方法
CS 233275,DE 3238530
1
<170〉 Patentln version 3.3
<210〉 1
<211〉 771
DNA
Escherichia coli
<400〉 1
atgaataaca tctggtggca gaccaaaggt caggggaatg ttcatcttgc gctgctgcac ggatggggac 70
tgaatgccg3 3gtgtggcgt tgcattgacg aggaacttac ctcgcatttt acgctgcacc ttgttgscct 140
gcccggcttc gggcgtagcc ggggatttgg tgcgctgtca cttgctgata tggccgaagc cgtgctgcaa 210
caggcacctg ataaagccat ttggttaggc tggagtctgg gcgggctggt ggcaagccag attgcgttaa 280
cccatcccga gcctgttcag gcgctggtca ccgtggcgtc gtcaccttgt tttagtgctc gtgacgagtg 350
gccggggata aaaccggacg tgctggcggg atttcagcag caactcagtg atgattttca gcgtacagtg 420gagcggttcc tggcgttaca aaccatgggg actgaaacgg cgcgccagga tgcgcgggcg ttgaagaaaa 490ccgttctggc gttaccgatg ccggaggttg acgtgcttaa tggcgggctg gaaatcctga aaacggtcga 560tctccgtcag ccgctgcaaa acgtgtccat gccgtttttg cgattgtatg gctatctcga cggtctggtg 630
ccgcgcaaag tggtgccgat gctggataaa ctttggcctc acagcgaatc atatatcttc gccaaagcgg 700
cccatgcgcc atttatttcg catccggccg agttttgtca cctgctggtg gcgttgaagc agagggtgta 770
g 7權利要求
1.一種酶法製備手性4-取代-2，6-二氧哌啶-3，5-二甲酸單醯胺類化合物的方法，其特徵在於所述的方法為以如式(II)所示的4-取代-2，6-二氧哌啶-3，5-二甲酸類化合物為原料，在生物酶的作用下與有機胺或氨氣反應，在有機溶劑中於15-60℃下製備如式(I)所示的4-取代-2，6-二氧哌啶-3，5-二甲酸單醯胺類化合物，其反應方程式為其中，R1＝甲基、乙基、羥基、對，鄰或間氟苯基或者對甲苯基；R2＝NR4R5，R4、R5＝氫、甲基、乙基、正或異丙基；R3為C1-C6的烷基、C2-C6的烯烴烷基、C2-C6的炔烴烷基、C1-C6的滷代烷基、C1-C6雜原子取代烷基、C3-C8的環烷基和芳烴取代基；所述的生物酶為脂肪酶，酯酶或者水解酶。
2. 如權利要求1所述酶法製備手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺 類化合物的方法，其特徵在於所述生物酶為Lipase from Thermomyces lanuginosus, Lipase B from Cawtfefa a ton:&ca, Lipase from Cawfi z't/e , Lipase "Jmawo" 5D, Lipase y451 "Jmtmo", Lipase j《"Jmtzwo", Lipase 」15* "Jm朋o "， Esterase from EscAeWc/n'a //. Kl2中的任一禾中。
3. 如權利要求l所述酶法製備手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺 類化合物的方法，其特徵在於所述的4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲 酸類化合物與有機胺或氨氣的物質的量之比為1:1 20;所述的4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸類化合物與生物酶的質量之比為1: 0.005-0.1。
4. 如權利要求1所述酶法製備手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺 類化合物的方法，其特徵在於所述有機胺為一烷基取代胺或二烷基取代 胺。
5. 如權利要求1所述酶法製備手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺 類化合物的方法，其特徵在於所述的有機溶劑為環己垸，正己烷，異辛 烷，丙烷，乙醚，甲基叔丁基醚和異丙醚中的一種或任意幾種的混合；且 所述有機溶劑的物質的量為4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸類化合物 物質的量的5 30倍。
6. 如權利要求1所述酶法製備手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺 類化合物的方法，其特徵在於所述反應過程中使用無水硫酸銅，分子篩， 高分子膜或者除水設備來除去反應中生成的水。
7. 如權利要求1所述酶法製備手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺 類化合物的方法，其特徵在於所述反應的反應時間為5 72小時。
8. 如權利要求1所述酶法製備手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺 類化合物的方法，其特徵在於該反應是以TLC小板跟蹤監測反應，展開劑是乙酸乙酯與石油醚體積比為1 2: 1的混合試劑；通過監測反應中新產生的點的濃度和剩下的點的濃度來判斷反應終點。
9. 如權利要求1所述酶法製備手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺類化合物的方法，其特徵在於該反應可以液相監測反應進度，通過監測液相色譜中4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺類化合物的形成和 4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸類化合物的消失來判斷反應終點。
10. 如權利要求1所述酶法製備手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺類化合物的方法，其特徵在於反應的是按照以下步驟進行a.按照4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸類化合物有機胺或氨氣 物質的量之比為1: 1 1: 3進行投料，所述的4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸類化合物生物酶質量之比為l: 0.005-1: 0.1，所述有機溶劑的物質的量為4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸類化合物質的量的5 10倍， 將4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸類化合物，溶解有有機胺或氨氣的 有機溶液，固定化生物酶和溶劑依次投入到反應器中；b. 控制溫度於15 60°C進行反應，期間用TLC矽膠板或液相色譜進 行跟蹤監測，直至反應基本不再進行；c. 過濾反應液，將生物酶除去，然後去除有機溶劑和未反應的有機胺 或氨氣，即可得到粗製的手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸單醯胺 類化合物。
全文摘要
本發明涉及一種基於生物酶催化製備手性化合物的方法，尤其是指一種酶法製備手性4-取代-2，6-二氧哌啶-3，5-二甲酸單醯胺類化合物的方法。所述的方法為以4-取代-2，6-二氧哌啶-3，5-二甲酸類化合物為原料，在生物酶的作用下與有機胺或氨氣反應，在有機溶劑中於15-60℃下製備4-取代-2，6-二氧哌啶-3，5-二甲酸單醯胺類化合物。本發明提供的製備方法反應條件溫和，收率＞85％，純度＞97％，並且後處理簡單，原子利用度比較高，符合綠色化學的要求。應用該方法可以大大降低成本，來滿足社會對手性4-取代-2，6-二氧哌啶-3，5-二甲酸單醯胺類化合物的需求。
文檔編號C12P13/02GK101665812SQ20091010104
公開日2010年3月10日 申請日期2009年7月30日 優先權日2009年7月30日
發明者於洪巍, 博 王, 車大慶 申請人:浙江大學;浙江中貝化工有限公司