頭孢克肟側鏈酸的製備方法與流程
2023-06-13 11:57:01 1
本發明涉及頭孢克肟側鏈酸的合成技術領域，尤其涉及一種頭孢克肟側鏈酸的製備方法。
背景技術：
頭孢克肟是第三代口服頭孢類抗菌素藥物，經體內外研究顯示，該藥物抗菌譜廣，對化膿性鏈球菌、肺炎球菌、無乳鏈球菌、淋球菌、流感桿菌、摩拉卡他菌及大腸桿菌、肺炎桿菌等多數腸桿菌科細菌具有良好抗菌活性，抗菌作用強，對細菌產生的β-內醯胺酶具有較強的穩定性，因此在臨床醫學中具有較為廣泛的使用。
頭孢克肟側鏈酸是合成頭孢克肟類抗菌素的重要中間體，而現有工藝中頭孢克肟側鏈酸的合成通常是由頭孢克肟開環側鏈酸與硫脲在甲醇-水溶液中並在縛酸劑醋酸鈉和碳酸氫鈉的存在下進行環合反應製得，該反應中需要使用有機溶劑甲醇，而在生產中對於甲醇的存貯與使用需要配備較高的安全措施，並且生產工藝中還需對甲醇進行回收工序，既增加工藝流程又增加生產成本，還存在生產安全隱患。
技術實現要素：
為解決現有技術中存在的不足，本發明提供了一種頭孢克肟側鏈酸的製備方法，該製備方法無需使用有機溶劑，採用水相溶液進行反應，能夠提高收率、降低成本。
為實現上述目的，本發明的頭孢克肟側鏈酸的製備方法，設有由頭孢克肟開環側鏈酸與硫脲在水相溶液中反應製得頭孢克肟側鏈酸的步驟，該步驟包括：
a、將頭孢克肟開環側鏈酸加入水中，控溫15~20℃，加入碳酸氫銨，至頭孢克肟開環側鏈酸溶解，然後調節pH至4.5±0.2，加入活性炭脫色，過濾得到頭孢克肟開環側鏈酸的銨鹽水溶液；
b、將硫脲加入水中，再加入碳酸氫銨溶解，澄清、過濾後得到硫脲溶液；
c、將頭孢克肟開環側鏈酸的銨鹽水溶液加入到硫脲溶液中進行反應，待反應完畢，調反應溶液pH至4.5±0.2，然後再用鹽酸溶液調pH至2.0~2.5，過濾、洗滌後得到固體頭孢克肟側鏈酸。
本發明的頭孢克肟側鏈酸的製備方法是利用頭孢克肟開環側鏈酸與碳酸氫銨發生成鹽反應，將不溶於水的頭孢克肟開環側鏈酸轉化成溶於水的銨鹽，再進一步將硫脲溶於水獲得的硫脲溶液與頭孢克肟開環側鏈酸的銨鹽水溶液進行環合反應，生產不溶於水的頭孢克肟側鏈酸固體，最後再對反應溶液經過調pH、脫水、過濾、洗滌的處理操作得到產物頭孢克肟側鏈酸。該製備方法採用在水相溶液進行反應，整個過程不需使用有機溶劑，反應結束後對產物的處理操作簡單，不需進行溶劑回收工序，減少了因蒸發溶劑等處理對產物活性及穩定性的影響，因此該製備方法能夠提高產物的生產收率，降低生產成本，而且在安全生產及對生產環境影響方面都具有顯著的效益。
作為對上述方式的進一步限定，所述步驟a得到的頭孢克肟開環側鏈酸的銨鹽水溶液中頭孢克肟開環側鏈酸的銨鹽濃度為30%~45%。
作為對上述方式的進一步限定，所述步驟b得到的硫脲溶液中硫脲濃度為10%~15%。
作為對上述方式的進一步限定，所述步驟c中控制頭孢克肟開環側鏈酸的銨鹽水溶液加入到硫脲溶液過程加入時間為50~70分鐘。
作為對上述方式的進一步限定，所述步驟c的反應溫度為20~27℃，反應時間為3小時，反應以40~60r/min的攪拌速率進行攪拌。
作為對上述方式的進一步限定，所述步驟a、c中均採用碳酸氫銨調節pH至4.5±0.2。
本發明進一步限定製備方法中反應物的最佳濃度配比、混合速率，及反應溫度、時間等反應條件，使反應能夠在加快反應速率、避免副反應發生、減少產物後處理工序等方面達到最優，從而顯著提高收率，降低生產成本，增加經濟效益。
綜上所述，採用本發明的技術方案，獲得的頭孢克肟側鏈酸的製備方法，是以頭孢克肟開環側鏈酸與硫脲在水相溶液中進行反應製得頭孢克肟側鏈酸，製備方法中無需使用有機溶劑，且產物的後處理操作簡單，不需進行溶劑回收工序，能夠提高產物的生產收率，降低生產成本，帶來顯著的經濟效益，並且在安全生產及對生產環境影響方面具有積極作用，適於大規模工業應用。
附圖說明
下面結合附圖及具體實施方式對本發明作更進一步詳細說明：
圖1為本發明實施例獲得的頭孢克肟側鏈酸液相色譜檢測譜圖；
圖2為常規方法獲得的頭孢克肟側鏈酸液相色譜檢測譜圖。
具體實施方式
實施例
本實施例涉及一種製備頭孢克肟側鏈酸的方法，包括以下步驟：
頭孢克肟開環側鏈酸通過實驗室合成反應製備得到，以乙醯乙酸叔丁酯為原料，經過肟化、烴化、氯代酸解反應合成頭孢克肟開環側鏈酸，純度＞92%；
a、在500ml四口瓶中，依次加入150g水、100g頭孢克肟開環側鏈酸，控溫15~20℃，緩慢加入碳酸氫銨，直至頭孢克肟開環側鏈酸溶解，然後使用碳酸氫銨調節pH值至4.5±0.2，再加入活性炭脫色，在15℃攪拌30分鐘，過濾得到頭孢克肟開環側鏈酸的銨鹽水溶液；該步驟中碳酸氫銨加入量為30.67g；
b、將34.6g硫脲、230ml水、3.85g碳酸氫銨依次加入到500ml四口瓶中，溶解澄清，抽濾即得硫脲溶液，該硫脲溶液的質量濃度為12.89%；
c、在1000ml四口瓶中，將頭孢克肟開環側鏈酸的銨鹽水溶液，在20~27℃下，滴加到硫脲溶液中，約1小時滴加完畢，滴加過程中用碳酸氫銨調反應溶液pH值為4.5±0.2，並在25~27℃下保溫反應3小時，然後用質量濃度10%的鹽酸調pH至2.0~2.5、過濾、用200ml純水洗滌、烘乾後得到固體頭孢克肟側鏈酸81.94g，摩爾收率達74.98%。對產物進行液相色譜檢測，得到的液相色譜譜圖如圖1所示，檢測結果見下表所示：
由上表結果計算得到，產物頭孢克肟側鏈酸的純度為99.75%。
對比例
採用常規方法由頭孢克肟開環側鏈酸製備頭孢克肟側鏈酸，製備方法如下：
在500ml的四口瓶中，依次加入190ml水、179g甲醇、34.6g硫脲、64.2g醋酸鈉、76.8g碳酸氫鈉，20℃攪拌30分鐘，基本溶解；然後在20~25℃下分批加入頭孢克肟開環側鏈酸，0.5~1小時加完，保溫反應4小時，降溫至15℃，抽濾得到固體；
在2000ml的四口瓶中，加入1000ml水，再加入上步得到的固體，在20~25℃下攪拌30分鐘，溶解澄清，加入5g活性炭，攪拌20分鐘，抽濾得到濾液；濾液重新加入2000ml四口瓶中，用質量濃度30%的鹽酸調pH2.0~2.5，降溫15℃，抽濾得到固體；最後用200ml純水洗滌固體、烘乾後得到頭孢克肟側鏈酸77.78g，摩爾收率達71.17%。對產物進行液相色譜檢測，得到的液相色譜譜圖如圖2所示，檢測結果見下表所示：
由上表結果計算得到，產物頭孢克肟側鏈酸的純度為99.55%。由於甲醇對頭孢克肟側鏈酸有一定的溶解度，母液中殘留的頭孢克肟側鏈酸較水相中多，所以導致收率較低。
將對比例和實施例的結果進行比較可見，本發明的頭孢克肟側鏈酸的製備方法，採用在水相溶液進行反應，無需使用有機溶劑甲醇，避免了回收及溶劑殘留處理的環節，產物的後處理操作簡單，能夠提高產物的生產收率，降低生產成本，帶來顯著的經濟效益，並且在安全生產及對生產環境影響方面具有積極作用。