具有1-(芳基鏈烯基)-4-(芳基甲基)哌嗪結構的新化合物，其製備方法及含這類化合物的...的製作方法
2023-06-13 06:13:01
專利名稱：具有1-(芳基鏈烯基)-4-(芳基甲基)哌嗪結構的新化合物，其製備方法及含這類化合物的 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有1-(芳基鏈烯基)-4-(芳甲基)哌嗪結構的新化合物，其製備方法及含這類化合物的藥物組合物。
申請人現已發現這類化合物是有效的σ-受體配位體，對其它中樞受體無親和性，因此，這類化合物可以用於治療一系列中樞神經系統疾病，例如，焦慮，精神病或抑鬱症，而無傳統治療這些中樞疾病所伴隨的明顯不利因素。本發明化合物所不具有的這些副作用之中，可提及的有瞌睡、鎮靜或頰舌痙攣和動眼神經危象，這些副作用對病人是很不舒服的。
對σ受體很高的親和性也使本發明化合物有利於預防和治療大腦循環疾病，記憶障礙和阿耳茨海默氏病、免疫型的炎症、如關節炎和腸蠕動障礙。
更具體地講，本發明涉及式I化合物、以純淨形式或混合物形式出現的它的旋光異構體，及與藥用酸或鹼形成的加成鹽 其中Ar1和Ar2，可以相同或不同，彼此獨立代表苯基或萘基或取代苯基或取代萘基基團，X和Y各自代表氫原子或一起形成氧代基團，RA代表烷基，條件是用於苯基和萘基取代基的術語「取代的」是指這些苯基和萘基取代基可以被一至三個選自羥基、烷基、烷氧基、滷素以及被一個或多個滷素取代的烷基的基團所取代，術語「烷基」和「烷氧基」是指含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團。
優選地，本發明涉及具有下述通式(IA)結構的式I化合物，以純淨形式或混合物形式存在的旋光異構體以及與藥用酸或鹼形成的加成鹽，其中RA代表甲基，Ar2代表未取代的苯基 這裡，X，Y和Ar1與式(I)中定義相同，下式的1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯醯基)-4-苄基哌嗪和其與藥用酸形成的加成鹽 下式的1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯基)-4-苄基哌嗪和其與藥用酸形成的加成鹽 下式的1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯醯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪和其與藥用酸形成的加成鹽 下式的1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪和其與藥用酸形成的加成鹽 可使本發明化合物成鹽的藥用酸中鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、樟腦酸和樟腦磺酸可以通過實施例提及並不受這些暗示的限制。
可使本發明化合物成鹽的藥用鹼中，鈉、鉀、鈣或鋁的氫氧化物、三乙胺、苄胺、二乙醇胺、叔丁胺、二環己胺和精氨酸可以通過實施例提及並不受這些暗示的限制。
本發明也包括式(I)化合物的製備方法，其中，將式(II)化合物 其中Ar1與式(I)中的定義相同，進行下面反應或者與式(III)化合物反應 其中，RA和Ar2與式(I)中定義相同，Z代表羥基或滷原子，得到式(Ia)的化合物 其中RA、Ar1和Ar2定義同上，式(Ia)進行還原得到式(Ib)化合物 其中，RA，Ar1和Ar2定義同上，或者在鹼性試劑存在下與式(IV)化合物反應 其中RA和Ar2定義同上，X代表滷原子，得到如上定義的式(Ib)化合物，式(Ia)和式(Ib)化合物共同形成本發明化合物，如果需要，它們被分離成不同的旋光異構體，並與藥用酸或鹼成鹽。
上面所描述方法中所用的起始原料或者是市場上可獲得的或者本技術領域專業人員依據已知文獻很容易製得的。
醯基氯，如果不是從市場上購到，可以通過相應酸與氯化劑例如亞硫醯氯的處理得到。
式(I)化合物具有優良的藥理性質。
本發明化合物對σ受體很高的親和性是指它們可以用於治療與σ受體相關的疾病、中樞神經系統疾病、運動原疾病，例如張力障礙(Walker JM.Pharmacol.Biochem.Behav.1990，36151)，遲發性運動障礙(Lindstrom L.H.Acta Psychiatr.Scand.1988，771122)，精神疾病(Chouinard F.，Annable L.Psychopharmacology1984，84282)，以及如與局部缺血相關的損傷類疾病，腦循環機能不全、記憶障礙和阿耳茨海默氏病，和休克病症(Pontecorvo M.J.Brain Res.Bull.1991.26461)、調節免疫現象(Carroll F.I.Med.Chem.Re.1992，23)，治療古柯鹼癮(Abou-Gharbia M.，Academic.Press.Inc.Bristol.J.Ed.Publisher.1993，281)，腫瘤診斷和定位(Hudzick T.J.Psychopharmacology.1992，108115；Abou-Gharbia M.，Academic Press.Inc.Bristol.J.Ed.Publisher 1993，281)，治療嘔吐(Hudzick T.J.Eur.J.Pharmacol.1993.236279)；免疫起源的炎症，例如，關節炎，支氣管肺炎和牛皮癬、變應性疾病、溼疹、膿毒性休克和腸運動功能的疾病。至於治療中樞神經系統的疾病，本發明的化合物除σ受體外對中樞受體無親和性，所以，不會出現傳統活性物質治療這類疾病中所遇到的副作用。
本發明的目的是還提供了含有式I化合物或其與藥用酸或鹼生成的一種加成鹽並與一種或多種賦形劑相結合的藥物組合物。
本發明的藥物組合物中，可優先提及的有適用於口服、腸胃外的、鼻、透—或經皮的、直腸、經舌的、眼或呼吸施藥的那些組合物，並且特別是純的或糖漿—塗覆的片劑、舌用片劑、小藥囊、膠片劑、硬明膠膠囊、舌用製劑，錠劑、栓劑、乳油、軟膏、皮膚膠和口服或注射用的安瓿。
劑量根據患者的年齡、性別和體重、給藥途徑和治療症狀的性質或任何相關治療等因素改變，且劑量為每24小時1或2次服用0.1mg和1g，較優選1到100mg，例如1至10mg。
下面實施例說明本發明，但並不是限制。
1H核磁共振譜記載用TMS(四甲基矽烷)作內標，每百萬分之幾(ppm)表示化學位移，紅外光譜是以含約1％待分析產品的溴化鉀壓片形式測定。
實施例11-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯醯基)-4-苄基哌嗪。 向溶於100ml二氯甲烷的0.05mol(E)-α-甲基肉桂醯氯(通過相應酸與亞硫醯二氯的滷化作用得到)中，加入也溶於100ml二氯甲烷的0.05mol苄基哌嗪，攪拌混合物三小時。
得到沉澱物，過濾、乾燥，在乙醇中重結晶。物化性質(鹽酸鹽)收率85％C21H25ClN2O分子量356.90熔點202℃光譜特性紅外譜2990-3100cm-1(V CH)1625cm-1(V CON)1H核磁共振(DMSO-d6)2.13ppm(單峰3CH CH3)實施例21-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯醯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪 採用實施例1所述的方法，用1-(4-甲氧基苄基)哌嗪代替1-苄基哌嗪，得到標題的產品。物理化學性質(鹽酸鹽)收率89％C22H27ClN2O2分子量386.93熔點238℃光譜特性紅外譜3000-3100cm-1(V CH)1620cm-1(V CON)1H核磁共振(DMSO-d6)2.13ppm(單峰3H CH3；＝C-CH3)3.89ppm(單峰3H OCH3)實施例31-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯基)-4-苄基哌嗪 向溶於100ml四氫呋喃(THF)的0.02mol實施例1所得1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯醯基)-4-苄基哌嗪中，加入1g氫化鋁鋰。3小時之後重複操作。
反應結束之後，接著用薄層色譜分析，用20ml甲醇破壞過量氫化物。
蒸發至幹之後，殘留物溶於5ml水和100ml乙酸乙酯中，過濾有機相，蒸發，用二氯甲烷，然後用乙酸乙酯作洗脫劑於矽膠60柱上層析純化，得到鹼性形式的產品。收率56％C21H26N2分子量306光譜特性紅外譜1605cm-1(V C＝C)1H核磁共振(CDCl3)1.89ppm(單峰3H CH3)得到二鹽酸化物上面所得產品溶於10ml熱異丙醇中，溶解之後，加入5ml氯化氫的異丙醇溶液，冷卻之後，過濾產品，乾燥。分子量379.38熔點246℃實施例41-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪 採用實施例3所述的方法，用1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯醯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪代替1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯醯基)-4-苄基哌嗪，得到標題的產品。收率41％C22H28N2O分子量336熔點46℃光譜特性紅外譜1610cm-1(V C＝C)1H核磁共振(DMSO-d6)1.89ppm(單峰3H＝C-CH3)3.79ppm(單峰3H-OCH3)用相同的方法，得到下列實施例5-18化合物5)1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯醯基)-4-〔(1-萘基)甲基〕哌嗪6)1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯醯基)-4-(4-氯苄基)哌嗪7)1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯醯基)-4-(4-羥苄基)哌嗪8)1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯醯基)-4-(2-苯乙基)哌嗪9)1-(3-苯基-2-乙基-2-丙烯醯基)-4-苄基哌嗪10)1-〔3-(1-萘基)-2-甲基-2-丙烯醯基〕-4-苄基哌嗪11)1-〔3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙烯醯基〕-4-苄基哌嗪12)1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯基)-4-〔(1-萘基)甲基〕哌嗪13)1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯基)-4-(4-氯苄基)哌嗪14)1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯基)-4-(4-羥基苄基)哌嗪15)1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯基)-4-(2-苯乙基)哌嗪16)1-(3-苯基-2-乙基-2-丙烯基)-4-苄基哌嗪17)1-〔3-(1-萘基)-2-甲基-2-丙烯基〕-4-苄基哌嗪18)1-〔3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙烯基〕-4-苄基哌嗪以及它們與藥用酸的加成鹽。
本發明化合物的藥理學研究實施例A急性毒性研究8隻老鼠(26±2克)為一組，以口服給用100mg·kg-1劑量本發明化合物後評估急性毒性。處置後的第一天每隔一定時間觀察，以後兩周內每天對動物進行觀察，顯然，本發明化合物完全無毒，在100mg·kg-1劑量施藥後，老鼠不產生任何死亡率，並且這劑量施藥後，觀察不到任何疾病。
實施例B對體外受體親和性的評估各受體上以五種不同濃度(10-5M，10-6M，10-7M，10-8M，10-9M)一式三份測試化合物，當結合係數IC50低於10-6M濃度時，採用12種化合物濃度測定Ki，測定本發明化合物親和性的受體，所選擇的組織，測定非特定部分所採用的濃度，及標記受體所用的放射性配體都記錄在下表中。
試驗結果表明本發明化合物為σ受體強有力的選擇性配體(對σ受體的親和力為10-10數量級，參見表B)。
表A體外受體親和性的評估
表A(繼續)<
表B與σ受體結合試驗的結果
實施例C對苯異丙胺導致的運動過度的拮抗作用該試驗由COST ALL B等人設計(Brain Research 1977，12389-111)。
10隻NMRI-CERJ小鼠為一組，在試驗化合物(也是IP注入)處理之後，立即腹膜注入(IP)4mg·kg-1D-苯異丙胺，老鼠放入可活動籠內30分鐘。
按照固定行為計數光電池光束的間斷次數。
被試化合物的活性用對苯異丙胺引起的活動過度的拮抗作用的百分比來表示。
該試驗結果表明本發明化合物是苯異丙胺引起運動過度的有效拮抗劑。這樣可以得出這樣的結論本發明化合物是治療中樞神經系統疾病的良好選擇物。
實施例D對N-Allylnormetazocine導致的活動過度的拮抗作用本試驗由SNYDER S.H.等人設計(J.Neuropsychiatry，1989，17-15)。N-Allylnormetazocine((＋)SKF 10047)引起人精神病行為，是原型σ受體拮抗劑。
本產品引起的活動過度的測量因此可用作檢測化合物作用於σ受體的抗精神病活性的另一種模型。
12隻大鼠為一組，在皮下給用50mg/kg N-allylnormetazocine之前，用試驗化合物處理它們。30分鐘之後，把動物置於活動籠內30分鐘。
氟哌啶醇用作參照化合物。
試驗的結果說明本發明的化合物是N-allylnormetazocine引起的活動過度的有效拮抗劑，因此，例如，實施例9的化合物以32mg·kg-1劑量拮抗42％N-allylnormetazocine引起的運動過度。
因此，該試驗證實本發明產物治療中樞神經系統疾病的價值。
實施例E測試Cataleptogenic效應該試驗由CHERMAT R.等人設計(J.Pharmacol.1975，6493-496)。
腹膜內給藥測試大鼠的Cataleptogenic作用。對六組Wistar鼠注入本發明化合物，然後，每隔30分鐘，測定化合物的Cataleptogenic活性，普魯氯嗪用作參照物。
試驗結果說明在同樣試驗條件下，與普魯氯嗪相比，本發明化合物顯示出很小的Cataleptogenic效應。
這個結果證實，本發明產品沒有錐體束外型付作用，該結論根據結合結果(實施例B)可被預料到。
實施例F本發明化合物的抗抑制活性的研究原理對本產品的研究是在「學習無助」(learned helplessness)的模型上進行的，這種「無助」是在動物身上，在後來的迴避任務過程中，由一系列不能控制的討厭事件引起的一個缺點。
試驗方法這個試驗是由Sherman A.D.，SacquitneJ.L.和Petty F.設計的(Pharmacol.Biochem.Behav.1982，16449-454)。雄性Wistar大鼠，重量在180和200克之間，試驗前，把鼠放在動物房內一周，放在塑料箱內，十個為一組，周圍溫度為21℃±1℃，可以自由飲水和進食。
然後，把鼠分開放入小箱子內，並使之60次無法避開的電擊(每分鐘±15秒，0.8mA)。對照組不接受電擊。
動物認識迴避(從一個格到另一個格以避開電擊)的能力，可在48小時之後和以後連續三天進行評估。
在認知階段，老鼠在15分鐘內每分鐘進行二次試驗，記錄每隻鼠未能避開的次數，在未能避開電擊之後的六小時和連續四天，在早上認知時間之前30分鐘和晚上6p.m.和7p.m.之間，在禁食的情況下，對動物進行處理(i.p.0.5cm3/100g)。
研究的產品溶於蒸餾水。
研究的產品以0.05mg·kg-1/日劑量施藥。
結果
試驗說明本發明的產品能明顯減少逃脫不開的次數，因此，反映出它們具有抗抑制型的很強活性。
實施例G對小鼠抗焦慮活性的研究-稱之為亮/暗籠試驗試驗方法本試驗是CRAWLEY等人(1981，Pharmacol.Biochem.Behav.1981，15(5)695-699)設計的，然後在行為上加以改進和證實。
該試驗包括兩個大小相同(20×20×14cm)的PVC籠，一隻用100W燈(「冷光」)強烈照射，另一隻遮光變暗。兩隻籠用不透光的小管(5×7cm)互相隔開，把鼠分別導入暗籠中，在照明籠中動物所花時間，以及在從暗籠和亮籠之間通行的次數，用連結在計算機上的鍵盤記錄5分鐘，每個試驗組包括至少15隻鼠。
結果本發明的某些化合物腹膜內施藥導致鼠在亮籠內所花時間的增加，和在暗籠和亮籠之間通行次數的增加。
所研究的兩個參數的明顯增加說明本發明化合物優良的抗焦慮活性。
實施例H抗大鼠關節炎試驗試驗方法每組5隻雄性或雌性Lewis鼠，重130到150g，用0.3mg脫氧(killed)結合分支桿菌在0.1ml無機油(Freund的完全輔助劑，FCA)中的懸浮液，在第一天施藥於後腳部位，後腳的體積在0，1，5，14和18天根據置換的水量來測量，試驗產品懸浮在羧甲基纖維素中，從1日至5日連續口服施藥5天。
結果本發明產品施藥之後，可以觀察到在初期階段和後來發炎階段(在14天之後)後腳的體積明顯下降，因此，說明對關節炎有有效的治療活性。
實施例I藥物組合物含0.1mg劑量的1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯基)-4-苄基哌嗪的片劑可用來治療中樞神經系統疾病。10,000片劑的配方1-(3-苯基-2-甲基-2- 1g丙烯基)-4-苄基哌嗪小麥澱粉75g玉米澱粉75g乳糖 325g硬脂酸鎂10g矽石 5g羥丙基纖維素10g
含50mg劑量的1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪的片劑可以用來治療慢性關節炎。1000片劑的配方1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯基)50g-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪小麥澱粉 150g玉米澱粉 150g乳糖 450g硬脂酸鎂 10g矽石 5g羥丙基纖維素 10g
權利要求
1.式(I)化合物，以純淨形式或混合物形式存在的旋光異構體、及其與藥用酸或鹼形成的加成鹽 其中Ar1和Ar2可以相同或不同，彼此獨立代表苯基或萘基或取代苯基或取代萘基，—X和Y各自代表氫原子；或一起形成氧代基團，—RA代表烷基基團，條件是用於苯基和萘基取代基的術語「取代的」意指苯基和萘基是被一到三個選自羥基、烷基、烷氧基、滷素和被一個或多個滷素取代的烷基的取代基所取代，術語「烷基」和「烷氧基」是含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團。
2.如權利要求1所述的式I化合物，以純淨形式或混合物形式存在的旋光異構體，及其與藥用酸或鹼生成的加成鹽，它具有通式(IA)，其中RA代表甲基，Ar2代表未取代的苯基， 其中，X、Y和Ar1與權利要求1定義相同。
3.如權利要求1所述的化合物及其與藥用酸形成的加成鹽，其中該化合物是下式的1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯醯基)-4-苄基哌嗪。
4.如權利要求1所述的化合物和其與藥用酸形成的加成鹽，該化合物是下式的1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯基)-4-苄基哌嗪。
5.如權利要求1所述的化合物和其與藥用酸形成的加成鹽，該化合物是下式的1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯醯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪。
6.如權利要求1所述的化合物和其與藥用酸形成的加成鹽，該化合物是下式的1-(3-苯基-2-甲基-2-丙烯基)-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪。
7.權利要求1所述的式(I)化合物的製備方法，其中是把式(II)化合物進行下面反應 其中Ar1與權利要求1定義相同或者與式(III)化合物反應， 其中RA和Ar2與權利要求1定義相同，Z代表羥基，或滷原子，得到式(Ia)化合物 其中，RA，Ar1和Ar2定義同上，把式(Ia)還原得式(Ib)化合物 這裡，RA、Ar1和Ar2如上定義，或者在鹼化劑存在下與式(IV)化合物反應 其中，RA和Ar2如上定義，X代表滷原子，得到如上定義的式(Ib)化合物，式(Ia)和(Ib)化合物共同形成本發明化合物，如果需要，可以分離成其不同的旋光異構體，與藥用酸或鹼成鹽。
8.含如權利要求1所述的式(I)化合物或一種與藥用酸或鹼形成的加成鹽，並與一種或多種賦形劑結合在一起的藥物組合物。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，該組合物用於治療中樞神經系統的疾病。
10.如權利要求8所述的藥物組合物，該組合物用於治療免疫起源的炎症。
全文摘要
式I化合物如上。這裡，RA、Ar
文檔編號A61P43/00GK1133288SQ95119179
公開日1996年10月16日 申請日期1995年10月10日 優先權日1994年10月10日
發明者G·巴茲阿德-坶塞特, S·尤內斯, Y拉伯斯塔, M·帕亞德, D·H·蔡哥納德, P·雷納德, M·C·樂圖力 申請人:阿迪爾公司