具有限定內核幾何形狀的緩釋片劑的製作方法

2023-06-02 15:13:46 1

專利名稱：：具有限定內核幾何形狀的緩釋片劑的製作方法
技術領域：
：本發明是關於ー種片劑，該片劑包括含有藥物的內核和用壓包(compression-coating)技術在所述內核上形成的包衣。該片劑可含有各種方式的藥物，尤其適用於給服那些優選僅在服用後預定延緩時間之後釋放的藥物。該片劑特別適用於給服選自強的松、氫化潑尼松或甲基氫化潑尼松的糖皮質激素(glucocorticosteroids)。
背景技術：
：時間藥理學領域的研究證明了藥物治療中生物節奏的重要性。如果藥物在攝取後連續釋放則通常得不到最佳臨床效果，特別是在疾病的症狀顯示出晝夜節奏性變化吋。在上述情況下，藥物的釋放應該隨著這些晝夜節奏性變化而變化，使得藥物血漿濃度僅在需要治療疾病症狀時處於最佳治療水平。特別是如果疾病症狀在夜間或者在醒後不久變得明顯，病人必須服藥以獲得最佳臨床效果，此時則需要細緻的考慮。例如，大多數哮喘發作於早晨的前幾個小時比如上午4點至6點。這就是複雜的晝夜節奏所致，比如氫化可的松和腎上腺素的分泌的晝夜節奏所致。缺血性心臟病大多發作於夜間或醒後早期大約早飯前後時間。與風溼性關節炎和骨關節炎有關的僵硬和疼痛發作於醒後早期時間，人們認為這是早晨如凌晨2點至4點之間分泌IL-6所致。用傳統的即刻釋放的藥劑形式，對於由夜間晝夜節奏引起症狀的病人進行同步給藥，則需要病人不得不在凌晨從睡眠中醒來服藥以獲得最好的臨床效果，這對於病人來說顯然是極不方便的。因此，一直需要提供ー種劑型，該劑型可以在睡前合適的時間服用並僅在預定的延緩時間之後釋放有效劑量的藥物，使得藥物血漿濃度峰值與特殊的晝夜節奏同歩。此外，尤其對於吸收帶很窄的藥物，或適用於治療結腸局部病症比如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腸易激綜合症(IBS)和炎症性腸病(IBD)的藥物，均需要提供ー種達到延緩時間終點時快速釋放藥物的劑型。另外，考慮到病人的生活方式不同，為了減少患者內部或患者之間生物利用率的差異，在不考慮病人是否處於進食或禁食狀態的前提下，有必要提供ー種以可靠的延緩時間釋放藥物的劑型，並且在預定時間提供峰值血漿藥物濃度。時間控制型釋放藥劑是本領域公知的，它可以在延緩時間後以一定的釋放速度給藥，而在延緩時間內則不會釋放藥物。WO02/072033公開了這樣的劑型。這種劑型的特徵在於包衣含有可在水介質中形成凝膠的天然的或合成的樹膠。該包衣作為屏障阻礙水介質進入含有活性劑的內核，從而形成不釋放藥物的延緩時間。可膠凝包衣作為ー種中間物，通過它藥物以延緩或改進的方式釋放。據稱通過改變包衣重量可以調節延緩時間。用這種方法存在下述幾個問題首先，藥物釋放是以通過可膠凝包衣的擴散方式。在藥物吸收帶很窄的情況下或藥物適於治療受疾病侵襲面相對較小的胃腸道或結腸吋，一旦延緩時間屆滿，希望藥物儘快釋放以保證全部或基本全部藥物釋放至需要部位。在這種情況下，藥物慢擴散是不合適的。另外，通過控制包衣重量來控制延緩時間的作法是受到限制的，因為增加包衣重量會増加這種劑型的額外成本，也増大了劑型的尺寸，這使得某些病人群體如未成年人、老年人或體弱病人吞咽困難。另外，僅僅調整包衣重量並不能保證包衣在特定部位為所需厚度。如果內核在壓包機的模片內不能正確定位的話，儘管選擇了特殊的包衣重量，部分包衣仍然可能無意中比預想的薄，導致無法預料的藥物過早釋放。
發明內容申請人:驚奇地發現通過仔細地選擇處於包衣內的內核的幾何形狀，有可能在片劑的特定點巧妙地處理包衣厚度，確保合適的包衣厚度，製造具有特定調整延緩時間的片劑。而且，由於可以在包衣的必要部位増加厚度，因此可減少包衣原料，使得可以用必要的最少量獲得需要的釋放性能，從而減少原料成本，也減小片劑的總體尺寸。另外，申請人發現，通過選擇合適的內核和包衣原料，不僅可以準確控制延緩時間，還可以確保在延緩時間屆滿吋，全部或基本全部藥物在吸收部位或局部受染部位快速釋放。因此，本發明的第一個方面提供了ー種片劑，該片劑包括含有藥物的內核以及圍繞所述內核的包衣，該內核位於所述包衣內，沿(X-Y)軸(見圖1)的包衣厚度大於沿與(X-Y)軸垂直的(A-B)軸(見圖1)的包衣厚度，其中，選擇沿(X-Y)軸的包衣厚度，使包衣適於在水介質中浸泡2-6小時後破裂。根據本發明，沿(X-Y)軸的包衣厚度大於沿(A-B)軸的包衣厚度。沿(X-Y)軸的包衣厚度與沿(A-扮軸的包衣厚度之比可以為2.2-2.61.0-1.6。本發明的另ー個方面提供了ー種片劑，該片劑包括含有藥物的內核以及圍繞所述內核的包衣，所述內核設置於所述包衣內，使沿(X-Y)軸的包衣厚度大於沿與(X-Y)軸垂直的(A-B)軸的包衣厚度，沿(X-Y)軸的包衣厚度至少為約2.2毫米，優選為約2.2-2.6毫米，更優選為約2.35-2.45毫米。沿(A-B)軸的包衣厚度對控制延緩時間並不是決定性的，因此配方師在選擇片劑厚度時仍有一定的餘地。厚度不可太厚致使最終片劑的尺寸太大，而另一方麵包衣也不可太薄致使不牢固而易於在輕微的機械壓カ下破裂。優選情況下，沿(A-B)軸的包衣厚度為約1.0-1.6毫米。沿(A-扮軸內核任一邊的包衣厚度可以相等也可不相等。例如，內核的第一邊(A-內核)包衣厚度可以為約1.2-1.6毫米，優選1.35-1.45毫米，而內核的另ー邊(B-內核)包衣厚度可以為約1.0-1.4毫米，優選1.15-1.25毫米。因此，在本發明的具體實施方式中提供了ー種片劑，該片劑包括含有藥物的內核以及包衣，內核設置於包衣內，使包衣沿(X-Y)軸的厚度至少約為2.2毫米，優選為約2.2-2.6毫米，更優選為2.35-2.45毫米，沿與(X-Y)軸垂直的(A-B)軸的包衣厚度為1.0-1.6毫米，更具體地說，沿(A-B)軸在內核的第一邊(A-內核)的包衣厚度可為約1.2-1.6毫米，優選1.35-1.45毫米，在內核的第二邊(B-內核)包衣厚度可以為約1.0-1.4毫米，優選1.15-1.25毫米。本發明的片劑用壓包法成形，以下將詳細說明。壓包片劑通常是通過將一部分粉狀包衣原料置於模片內，用衝壓機將粉末搗實成緻密態。然後將內核置於緻密的包衣原料上，接著將剩餘的包衣原料引入模片內，施加壓カ形成包衣片劑。為確保內核置於搗實的包衣原料之上，以保證在最終片劑成形時內核相對於包衣來說具有恰當的幾何形狀，在模片內最好採用根據包衣原料對內核進行定位的方式。通常可以使用尖衝頭來實現這種方式。尖衝頭是ー種具有凸起表面的衝壓機，該表面與包衣原料接觸而在搗實的包衣原料上留下很小的凹陷或窟窿。因此，當內核置於模片內的搗實原料上吋，內核坐落於凹陷或窟窿處，從而保證內核在片劑最終成形時具有恰當的幾何形狀。沿著衝頭運動方向的軸向(上述「(A-B)」軸)包衣厚度是通過包衣原料在模片中的加入量以及片劑成形時所用的衝壓カ進行確定的。另外，沿「(X-Y)」軸方向的包衣厚度通過內核尺寸、內核在模片內的位置以及模片直徑來確定。對於本領域技術人員來說，很顯然，與衝頭運動軸向((A-B)」軸)垂直的(X-Y)軸有多個，自片劑中心向其周圍放射狀延伸，確定了X-Y軸的包衣厚度，實際上也就確定了任意或所有軸向的厚度。在圍繞內核壓縮包衣的過程中，在內核上方和下方的包衣原料(沿(A-B)軸的原料)相對來說是高度壓實緻密的。而另一方面，沿(X-Y)軸放置的包衣原料則承受較低壓力，相對來說密度較小。因此，沿(X-Y)軸的原料相對多孔，允許水介質進入。水介質沿X-Y軸方向通過包衣的進入速率是藥物從內核釋放的部分控制因素。一旦水介質接觸內核，內核即通過膨脹或泡騰(effervesce)而起反應，從而破裂，內核一般從水介質進入的方向(即X-Y軸)打開，形成兩個可能保持相連的半球，外形為開ロ的蛤蜊殼。在水介質存在下內核原料的反應同樣也是藥物從內核釋放的部分控制因素。片劑的硬度優選至少為60牛頓，例如60-80牛頓，更優選為60-75牛頓。硬度可以根據歐洲藥典4第201頁第2.9.8節(TheEuropeanPharmacopoeia4，2.9.8atpage201)所述的過程進行測定。實驗採用的設備由2個反向鉗夾組成，其中一個朝向另ー個移動。鉗夾的平坦表面與移動方向垂直。鉗夾的壓碎表面是平坦的，且大於和片劑的接觸區域。用精確度為1牛頓的系統對設備進行校準。片劑置於鉗夾之間。毎次測定，均將片劑朝向與作用力相同的方向。對10個片劑進行測定。結果以壓碎片劑所需作用力的平均值、最小值和最大值(牛頓)表示。硬度在該範圍的片劑是機械穩固的，可抵抗胃部產生的壓力，尤其是在有食物存在吋。而且，片劑沿其(X-Y)平面具有足夠的多孔滲透性，可允許生理介質以適當的速率進入內核，以確保在適當的延緩時間內釋放藥物，比如2-6小時內。如上所述，本發明的優選方面為，片劑適用於在預定延緩時間之後從內核釋放藥物，也適用於在延緩時間屆滿後在很短的時間內釋放全部或基本全部的藥物。如果需要治療的是某個局部位置時，這就能夠確保藥物可全部或基本全部釋放到胃腸道的意向吸收部位或胃腸道受染的部位。本發明片劑優選在選擇的延緩時間之後約0.5-1小時之內釋放全部或基本全部藥物。對於輸送在上部胃腸道具有很窄的吸收帶的藥物，比如上述糖皮質激素，本發明的這一方面是很重要的。在這種情況下，藥物應該在片劑進入對該種藥物吸收差的腸內之前進行釋放。如果希望藥物以不受食物的影響方式起作用，這一點就尤其重要。眾所周知，片劑通過胃腸道的速率根據病人是處於進食或禁食狀態而不同。在禁食狀態，片劑在攝取後通常約0.5-1小時之內經過胃部，然後再用4-5小時通過回盲接合處經過上部胃腸道。在進食狀態，片劑可能要用長達4小時經過胃部，然後再用4-5小時經過上部胃腸道。因此，在不考慮病人的進食狀態時，如果片劑將全部或基本全部藥物釋放到上部胃腸道，則最好在以上述時限為延緩時間之後釋放藥物。需要理解的是，儘管希望在延緩時間內無藥物釋放，但是ー些釋放仍然可能發生。然而，延緩時間內的藥物釋放量不應超過內核藥物總量的10%。根據本發明的片劑採用的包衣優選由不溶於水或水溶性很差的疏水性材料形成。在使用中，包衣最好是僅僅作為一道屏障，阻止水生理介質進入，從而提供藥物釋放延緩時間。由上述理由可知，片劑最好具有與希望的延緩時間一致的最小厚度。因此，採用不溶於水或難溶於水的疏水性包衣材料，可以製備ー種對水分具有相對抵禦力的包衣，從而可以用相對薄的包衣獲得較長的延緩時間。另外，為了在延緩時間屆滿之後達到快速釋放藥物的目的，希望包衣不含或基本不含膨脹劑和膠凝劑，使得包衣可作為釋放藥物的擴散屏障。從這方面考慮，包衣最好不含或基本不含諸如天然或合成樹膠類這些能夠調節藥物通過無損膨脹的包衣而釋放的物質。藥物從內核釋放，是包衣物理破裂的結果，而不是藥物通過膨脹的包衣材料而擴散的結果。藥物釋放的機理主要與包衣的物理破裂有關，而與藥物通過可膨脹和可膠凝包衣的擴散過程無關，這意味著能夠以可靠的、再現性好的方式從本發明片劑傳送多種藥物。片劑包衣可含有一種或多種不溶於水或難溶於水的疏水性賦形劑。所述賦形劑可選自任意已知的疏水性纖維素衍生物和聚合物，所述疏水性纖維素衍生物和聚合物包括烷基纖維素，如乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素以及它們的衍生物；聚甲基丙烯酸聚合物，聚乙酸乙烯酯以及纖維素乙酸酯聚合物；脂肪酸或其酯類或其鹽類；長鏈脂肪醇；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯硬脂酸酯；糖酯；月桂醯聚乙ニ醇-32甘油(lauroylmacrogoト3^1yceryl)，硬脂醯聚乙ニ醇-32甘油(stearoylmacrogol-32glyceryl)等。羥丙基甲基纖維素材料最好選自那些重均分子量(Mw)低、粘度低的材料，諸如E-型甲基纖維素，以及在USP中定義的29-10類。其它可為包衣提供疏水性能的試劑或賦形劑可選自已知用作片劑賦形劑的任意蠟類物質。優選親水親油平衡值(HLB)小於5，更優選為約2。合適的疏水劑包括蠟類物質諸如巴西棕櫚蠟、石蠟、微晶蠟、蜂蠟、十六烷基酯蠟等；或非脂疏水性物質如鈣的磷酸鹽，如磷酸氫鈣。包衣優選含有鈣的磷酸鹽、山嵛酸甘油酯以及聚乙烯吡咯烷酮或它們的混合物，以及ー種或多種助劑、稀釋劑、潤滑劑或填充劑。包衣的優選成分如下，以佔包衣重量的百分含量表示。聚乙烯吡咯烷酮(聚烯吡酮)在包衣中的重量百分含量優選約1_25%，更優選為4-12%，比如6-8%。山嵛酸甘油酯是甘油與山嵛酸(ー種C22脂肪酸)形成的酷。山嵛酸甘油酯可以其單、雙或三酯或它們的混合物的形式存在。其HLB值優選小於5，更優選為約2。它在包衣中的含量可以為約5-85重量％，優選為10-70重量％，在某優選實施例中為30-50重量％。鈣的磷酸鹽可以是磷酸氫鈣ニ水合物，它在包衣中的含量可以為約10-90重量％，優選20-80重量％，比如40-75重量％。包衣可含有其它常用的片劑賦形劑，如潤滑劑、著色劑、粘合剤、稀釋劑、助流劑(glidant)和遮味劑或調味劑。賦形劑的例子包括著色劑諸如三氧化ニ鐵，比如黃色三氧化ニ鐵；潤滑劑諸如硬脂酸鎂；以及助流劑諸如二氧化矽，比如膠狀二氧化矽。黃色三氧化二鐵的用量可以約為包衣重量的0.01-0.5重量％，硬脂酸鎂可以為包衣重量的1-20重量％，優選2-10重量％，比如0.5-1.0重量膠狀二氧化矽的用量可以約為包衣重量的0.1-20重量％，優選1-10重量％，更優選0.25-1.0重量％。除了藥物之外，所述內核還含有用於快速釋放配方的本領域技術人員所公知的崩解劑或崩解劑混合物。在本發明中運用的崩解劑可以是在水介質存在時泡騰和/或膨脹的材料，從而可提供必要的力量使包衣材料發生機械性破裂。除了藥物之外，內核優選含有交聯的聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維素鈉(CroscarmelloseSodium)。以下列出了優選的內核材料。含量以佔內核重量的重量百分含量計。如前所述，交聯聚乙烯吡咯烷酮可用作崩解劑，並且可用在內核中，其用量在對內核的敘述中披露。交聯羧甲基纖維素鈉是一種用作崩解劑的內交聯羧甲基纖維素鈉(也稱作Ac-Di-Sol)。崩解劑的用量可為內核重量的5-30重量％。但是某些崩解劑用量較高時會膨脹形成可調節藥物釋放的基質。因此，如果在延緩時間之後需要快速釋放，崩解劑的用量可高達10重量％，比如為約5-10重量％。內核還可含有常用的片劑賦形劑，諸如在前面對包衣材料進行描述時公開的那些賦形劑。合適的賦形劑包括潤滑劑、稀釋劑和填充劑，包括但不限於乳糖(例如一水合物)、三氧化二鐵、硬脂酸鎂以及膠態二氧化矽。乳糖一水合物是一種由一分子葡萄糖和一分子半乳糖組成的二糖。它可作為本發明片劑的填充劑或稀釋劑，其含量範圍可以是約10-90%，優選20-80%，在某些優選實施例中為65-70%ο如上所述，本發明重要的一方面是，內核在包衣內準確定位以確保片劑具有合適的包衣厚度。這樣，延緩時間將具備可靠性和再現性，從而避免患者內部(intra-subject)和患者之間的生物利用率差異。在過程控制中，具有穩固性有利於確保同一批片劑含有的內核具有與包衣匹配的合適的幾何形狀。控制工作是繁重的，因為這需要操作者從一批產品中取出隨機樣品，然後切開，對內核質量進行物理檢驗(即是否無損、是否準確定位)。另外，如果取樣中的大量樣品是失敗的，則可能整批片劑都得報廢。申請人發現，如果給內核加入強著色劑比如氧化鐵，則在強光照射片劑時內核可與包衣顯示出明顯的差異，內核位置或完整性方面的任何缺點都可以通過一種置於壓片機附近合適位置的攝像系統自動選出，當這些片劑從壓片機中出來時就可以進行檢驗。這樣，一旦識別到片劑次品，就可以暫停生產，迅速糾正生產工藝中的問題，從而可避免大量批次片劑的損耗。儘管內核所含著色劑可用於這種目的，還是可能有與之相當的解決方法。例如，不用著色劑，而用一種X-射線不透性材料，比如硫酸鋇。若將X-射線成像儀與壓片機共同使用，則內核與包衣材料顯示出明顯的差異，X-射線成像儀用類似的方法挑出內核位置或完整性方面的任何缺點。本發明片劑的藥物用量取決於具體所使用的藥物、病人情況以及需要治療病情的特性和嚴重程度。典型的藥物負載量可為內核重量的1-50重量％。如上所述，本發明可採用多種藥物。治療那些由夜間晝夜節奏引起症狀的一些藥物特別合適用本發明。因此，一些治療以下病情的藥品特別合適用本發明片劑失禁、睡眠紊亂、窒息、哮喘、癲癇症、支氣管炎、帕金森病、類風溼關節炎、過敏性鼻炎和缺血性心臟病，叢集性偏頭痛、充血性心臟病以及憂鬱症。另外，那些通過胞色細胞P450代謝的藥物也特別合適用本發明，它們包括阿密曲替林、咖啡因、氯米帕明(Clomipramine)、氯氮平(clozapine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、氟哌丁苯(haloperidol)、丙咪嗪(imipramine)、mexilitine、雌(留)二醇、奧氮平(olanz印ine)、撲熱息痛(paracetamol)、心得安(propranolol)、四氫氨基吖啶(tacrine)、茶鹼(theophylline)、丙酮苄羥香豆素(warfarin)、安非它酮(bupropion)、環磷醯胺、氧合酶-2抑制劑(Celecoxib)、雙氯芬酸(Diclofenac)、氟比洛芬(Flubiprofen)、布洛芬(Ibuprofen)、glim印irideindome、消炎痛(thacin)、甲氧萘丙酸、二苯乙內醯脲、口比諾昔康(piroxicam)、替諾昔康(Tenoxicam)、西酞普蘭(citalopram)、安定(diazepam)、蘭索拉唑(lansoprazole)、奧美拉唑(omeprazole)、潘他拉唑(pantoprozole)、普萘洛爾(Propanolol)、託吡酯(Topiramate)、Alpranolol、氯丙嗪、氯米帕明(clomipramine)、可待因、去甲丙咪嗪(Desipramine)、右美沙芬(dextromethorphan)、苯海拉明(diphenhydramine)、鹽酸多奈哌齊(don印ezil)、氟卡尼(flecainide)、氟西汀(fluoxetine)、柳胺苄心定(Iabetalol)、美沙酮、美託洛爾(metoprolol)、米安色林(mianserin)、nortripyline、恩丹西酮(ondansetron)、烯丙氧心安(oxprenolol)、14-羥基二氫可待因酮(oxycodone)、帕羅西汀(paroxetine)、perhehexilene、哌角替啶(pethidine)、異丙嗪(promethazine)、利培酮(risperdone)、甲硫_嗪(thioridazine)、噻氯匹啶(ticlopidine)、噻嗎心安(timolol)、三甲丙咪嗪(trimipramine)、萬拉法新(venlafaxine)、撲熱息痛、阿普唑侖(alprazolam)、乙胺碘呋酮(amiodarone)、布地奈德(budesonide)、似普羅啡(Buprenorphine)、丁螺旋酮(buspirone)、鈣通道阻斷劑、卡巴咪嗪(carbamaz印ine)、西沙必利(cisapride)、克拉黴素(clarithromycin)、氯硝安定(clonazepam)、古柯鹼、氫化可的松、環孢黴素、地塞米松、紅黴素、芬太奴(fentanyl)、酮康唑(ketoconazole)、氯沙坦(Iosartan)、咪康唑(miconazole)、咪達唑侖(midazolam)、奎納定(quinidine)、舍曲林(sertraline)、斯他汀(statins)、他克莫司(tacrolimus)、三苯氧胺(tamoxifen)、三環類抗抑鬱藥物(TCAs)、triamzolam、唑吡坦(Zolpidem)或它們的混合物。可用於本發明片劑的其它藥系或藥品舉例如下抗組胺劑(例如馬來酸阿扎他定(azatadinemaleate)、溴苯吡丙胺(brompheniraminemaleate)、卡比沙明馬來酸鹽(carbinoxaminemaleate)、氣苯口比胺馬來酸鹽、馬來酸右氯苯那敏(dexchlorpheniraminemaleate)、鹽酸苯海拉明、琥珀酸杜克西拉日月(doxylaminesuccinate)、鹽酸甲i也P秦(methdilazinehydrochloride)、異丙嗪、異丁嗪酒石酸鹽(trim印razinetartrate)、苄吡二胺檸檬酸鹽、鹽酸苄吡二胺以及反(式)2-[3-(1-吡咯烷基)對甲苯丙烯基]吡啶鹽酸鹽)；抗生素(例如青黴素V鉀、鄰氯青黴素鈉、雙氯青黴素鈉、乙氧萘青黴素鈉、苯甲異噁唑青黴素鈉、羧苄青黴素茚滿基鈉、鹽酸土黴素、鹽酸四環素、磷酸氯潔黴素、鹽酸氯潔黴素、棕櫚酸氯潔黴素HCL、林肯黴素HCL、新生黴素鈉、呋喃咀啶鈉、鹽酸甲硝唑)；抗結核劑(例如異煙胼)；膽鹼能劑(例如安貝氯銨(AmbenoniumChloride)、氯化甲醯甲膽鹼(bethanecolchloride)、溴化新斯的明、溴化3_二甲氨基甲醯氧基甲基吡啶(pyridostigminebromide))；抗蕈毒鹼(例如甲溴辛託品(anisotropinemethylbromide)、溴奎環二苯酯(clidiniumbromide)、鹽酸雙環胺(dicyclominehydrochloride)、格隆溴胺(Glycopyrrolate)、甲硫己環銨(hexocycliummethylsulfate)、甲基溴化後馬託品(homatropinemethylbromide)、硫酸天仙子胺、溴化美生舍靈、天仙子鹼溴氫酸鹽、安胃靈(oxyphenoniumbromide)、溴化普洛盤舍啉、氯化環己基羥苯丙基三乙胺(tridihexethylchloride))；類交感神經劑(例如甲磺酸比託特羅(bitolterolmesylate)、麻黃素、鹽酸麻黃素、硫酸麻黃素、硫酸間羥異丙腎上腺素(orciprenalinesulphate)、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸假麻黃鹼、鹽酸羥苄羥麻黃鹼、硫酸羥甲叔丁腎上腺素、硫酸間羥叔丁腎上腺素(terbutalinesulphate))；抗交感神經劑(例如鹽酸苯氧苯扎明(phenoxybenzaminehydrochloride))；各種自主神經藥物(例如菸鹼)；鐵製劑(例如葡萄糖酸鐵、硫酸亞鐵)；止血劑(例如氨基己酸)；強心劑(例如鹽酸醋丁醯心安(acebutololhydrochloride)、雙異丙吡胺磷酸鹽(disopyramidephosphate)、醋酸氟卡尼(flecainideacetate)、鹽酸普魯卡因胺(procainamidehydrochloride)、鹽酸普奈洛爾(propranololhydrochloride)、葡萄糖酸奎尼定、馬來酸噻嗎心安(timololmaleate)、鹽酸妥卡尼(tocainidehydrochloride)、鹽酸戊脈安(verapamilhydrochloride))；抗高血壓藥物(例如巰甲丙脯氨酸(captopril)、鹽酸可樂亭、鹽酸胼苯噠嗪、鹽酸四甲雙環庚胺(mecamylaminehydrochloride)、酒石酸甲氧乙心安)；血管擴張劑(例如鹽酸罌粟鹼)；非留體抗炎藥(例如水楊酸膽鹼、布洛芬、酮丙酸(ketoprofen)、水楊酸鎂、甲氯胺苯酸鈉(meclofenamatesodium)、甲氧萘丙酸鈉、甲苯醯吡酸鈉(tolmetinsodium))；安眠促效藥(例如鹽酸可待因(codeine)、磷酸可待因、硫酸可待因、右旋嗎醯胺酒石酸鹽(dextromoramidetartrate)、重酒石酸二氫可待因酮(hydrocodonebitartrate)、鹽酸二氫嗎啡酮、鹽酸派替啶、美舍東鹽酸鹽(hydrocodonebitartrate)、硫酸嗎啡、醋酸嗎啡、乳酸嗎啡、袂康酸嗎啡、硝酸嗎啡、磷酸一代嗎啡、酒石酸嗎啡、戊酸嗎啡、氫溴酸嗎啡、鹽酸嗎啡、鹽酸丙氧芬)；抗痙攣藥物(例如苯巴比妥鈉(phenobarbitalsodium)、苯妥英鈉(phenytoinsodium)、三甲雙酮、乙琥胺、2-丙基戊酸鈉)；鎮靜劑(例如馬來酸乙醯奮乃靜(acetophenazinemaleate)、鹽酸氯丙嗪、鹽酸氟非那嗪、乙二磺酸丙氯拉嗪(ProchlorperazineEdisylate)、鹽酸異丙嗪、鹽酸甲硫噠嗪、鹽酸三氟甲哌丙嗪(trifluoroperazinehydrochloride)、檸檬酸鋰、鹽酸莫林酮(molindonehydrochloride)>thiothixinehydrochloride)；化療藥(例如阿黴素、順氯氨鉬(cisplatin)、5_氟脫氧尿苷(floxuridine)、氨甲葉酸及其組合)；降脂劑(例如吉非羅齊(gemfibrozil)、降固醇酸、HMG-CoA(3-羥基_3_甲基戊二醯輔酶A)還原酶抑制劑比如阿伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(，cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(Iovastatin)、普伐他汀(，pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin))；H2對抗劑(例如甲腈咪胺、法莫替丁(famotidine)、對氨基苯(nizatidine)、鹽酸雷尼替丁(ranitidineHCl))；抗凝結劑和抗血小板劑(例如丙酮苄羥香豆素(warfarin)dipyridamole、噻氯匹定(ticlopidine))；支氣管擴張藥(例如舒喘寧(albuterol)、異丙(去甲)腎上腺素、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、特布他林(terbutaline))；興奮劑(例如benzamphetaminehydrochloride、硫酸右旋安非他命(dextroamphetamine)、磷酸右旋安非他命、二乙基丙酸鹽酸鹽(diethylpropionhydrochloride)、鹽酸氟苯丙胺、鹽酸甲基苯丙胺、鹽酸哌醋甲酯(methylphenidatehydrochloride)、酒石酸苯甲曲秦(phendimetrazinetartrate)、鹽酸苯甲嗎啉、檸檬酸咖啡因)；巴比妥酸鹽(barbiturate)(例如戊巴比妥酸鈉(amylobarbitalsodium)、仲丁巴比妥鈉(butabarbitalsodium)、司可巴比妥鈉(secobarbitalsodium))；鎮靜止痛劑(例如鹽酸羥嗪、methprylon)；除痰劑(例如碘化鉀)；止吐藥(例如鹽酸苯奎醯胺(benzaquinamidehydrochloride)、鹽酸滅吐靈(metoclopropamidehydrochloride)、鹽酸三甲苯甲酉先胺(trimethobenzamidehydrochloride))；胃腸藥(例如鹽酸雷尼替丁(ranitidinehydrochloride))；重金屬拮抗劑(例如青黴胺、鹽酸青黴胺)；抗甲狀腺藥(例如甲巰基咪唑)；泌尿生殖器平滑肌弛緩劑(例如鹽酸黃酮哌酯(flavoxatehydrochloride)、鹽酸奧昔布寧(oxybutyninhydrochloride))；維生素(例如鹽酸硫胺素、抗壞血酸)；一般性藥劑(例如鹽酸三環癸胺、秋水仙鹼、依替膦酸二鈉(etidronatedisodium)、亞葉酸鈣、亞甲基藍、氯化鉀、氯化磷定)。類固醇，具體為糖皮質激素(例如氫化波尼松(prednisolone)、甲基強的松龍、強的松、可的松(cortisone)、氫化可的松、甲基強的松龍、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、氟輕強的松龍(triamcinolone))。儘管片劑一般可適用於寬範圍的藥物，本發明特別適用於輸送上述糖皮質激素，特別是強的松、氫化波尼松和甲基強的松龍。這些類固醇能用於治療風溼性關節炎和關節痛。如前所述，這些病情的症狀根據晝夜節奏而出現，並且在早晨的前幾個小時具有很大的可預見性。因此糖皮質激素，尤其是強的松特別適合用本發明片劑輸送，不僅因為其吸收帶窄，還因為片劑可在睡前的晚上8點至深夜比如10-12點之間的任意時間服用，在IL-6最大量分泌(發生於凌晨2點至4點)之前輸送最大的血漿藥物濃度，從而有效解決早間症狀的潛在原因，使這些症狀可得到更有效的治療。上面所用的強的松是指化合物及其鹽類或它們的衍生物，包括21醋酸強的松。上面所用的氫化波尼松是指化合物及其鹽類或它們的衍生物，包括21醋酸鹽、其21-叔丁基醋酸鹽、21-琥珀酸鈉鹽、21-硬脂醯甘醇酸酯、21-間位硫代苯甲酸鈉鹽，及其三甲基醋酸鹽。上面所用的甲基強的松龍是指化合物或其鹽類及它們的衍生物，包括其21醋酸鹽、21-磷酸二鈉鹽、21-琥珀酸鈉鹽及其丙酮酸鹽。內核含有的類固醇通常佔內核總重量的0.1-50重量％，優選為1-20重量％，更優選為1-10重量％。對於強的松，其用量可以為每單位劑型的量為1或5毫克，使給藥既方便又有靈活性，然而如果需要，也可採用更大或更小藥物含量的劑型。本發明片劑特別優選內核含有如上文所述的選自由強的松、氫化波尼松和甲基強的松龍所組成的組中的糖皮質激素，以及交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉，一種或多種輔助稀釋劑、潤滑劑或填充材料。包衣優選含有如上文所述的鈣的磷酸鹽、山嵛酸甘油酯、交聯的聚乙烯吡咯烷酮、一種或多種輔助稀釋劑、潤滑劑或填充材料。本發明特別優選實施方式中的組成為內核含5毫克強的松的片劑強的松8.33%乳糖一水合物64.47%聚烯吡酮6.67%交聯羧甲基纖維素鈉18.33%紅色三氧化二鐵0.5%植物性硬月旨酸續(MagnesiumstearateVegetableorigin)1.0%膠態二氧化矽0·5%包衣磷酸氫鈣二水合物50%山嵛酸甘油酯40%聚烯吡酮8.40%黃色三氧化二鐵0.1%植物性硬脂酸鎂1.0%膠態二氧化矽0.5%另一個優選實施方式如下內核含1毫克強的松的片劑強的松1.67%乳糖一水合物71.13%聚烯吡酮6.67%交聯羧甲基纖維素鈉18.33%紅色三氧化二鐵0.5%植物性硬脂酸鎂1.0%膠態二氧化矽0.5%包衣磷酸氫鈣二水合物50%山嵛酸甘油酯40%聚烯吡酮8.40%黃色三氧化二鐵0.1%植物性硬脂酸鎂1.0%膠態二氧化矽0.5%令人驚奇的是，在釋放速率某種程度上依賴於內核溼潤以及這些類固醇原本是疏水性的情況下，含有糖皮質激素的片劑顯示出如此快的釋放速度。上述片劑為壓包片劑，包括內核和覆蓋所述內核的包衣。然而，這種基本結構的變化仍在本發明的範圍之內。因此，壓包衣可進一步用設計為功能性或美觀性外層包衣覆蓋。例如，功能性包衣可包括增加的一層含有與內核所含藥物相同或不同的藥物並可即刻釋放的包衣。用這種方式，片劑可以進行脈衝式釋放，從而有利於治療基於晝夜節奏的症狀，比如睡眠紊亂。為此在這類劑型中可以採用鎮靜催眠劑，比如在US6485746中提到的那些藥物。脈衝式釋放劑型也可普遍適用於多種活性物質，用於治療多種適應症，使病人的服藥時間更加靈活方便。例如，脈衝式釋放可為即刻釋放劑型的多種給藥方式提供一種替代方式。功能性包衣還包括覆蓋壓包衣的腸溶包衣。腸溶包衣劑型可用於治療腸內的局部病症，諸如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、IBSO以及IBD。在這種實施方式中，腸溶包衣可阻止藥物在片劑進入腸內之前進行任何釋放。美觀性包衣包括本
技術領域：
公知的遮味包衣和著色包衣。食物會改變藥物的生物利用率在本
技術領域：
是眾所周知的。食物改變藥物生物利用率的方式有多種，比如延遲胃排空、改變胃腸PH值、改變內腔新陳代謝(luminalmetabolism)、食物與劑型或藥物之間的物理化學反應。這種由於食物攝取造成的生物利用率的改變通常稱作「食物效應」。這種食物效應在控釋劑型中是很普遍的，在低溶解度或低滲透性或二者兼而有的藥物中也是如此(BCSClassII，III，andIV)。申請人:意外地發現了一種片劑，該片劑可在給藥後2-6小時(中值時間)的一段時間內釋放片劑中所含有的全部或基本全部藥物。另外，申請人還意外地製備了一種片劑，該片劑可以不受病人食物攝取的影響，在一段延緩時間之後釋放藥物給病人，在Tmax時間內達到藥物吸收濃度峰值cmax。Tmax是一個本領域公知的術語，指的是從給藥到達到峰值血漿濃度Cmax所用的時間。Cmax也是本領域公認的術語，指的是藥物的峰值血漿濃度。Tmax是一個與一些藥劑特別相關的重要參數，這類藥劑可在病人方便的時候服用，卻在一段延緩時間之後釋放藥物，以使藥物釋放與晝夜節奏特別是夜間晝夜節奏同步。舉例來說，如上文所述的糖皮質激素例如強的松，可用於治療節生病症例如風溼性關節炎和骨關節炎。病人醒後通常呈現虛弱症狀，目前的治療要求病人醒後服用DecortiJ。但這不是治療該症狀的最有效方法，因為人們認為這些症狀與發生於凌晨約2-4點之間的IL-6分泌有關。一種可以同步於或預先於IL-6分泌而達到Cmax的藥劑，對病人是非常有潛在利益的。而且，各人有各人的生活方式，病人在晚上8點至就寢時間之間，就寢時間比如是晚上10點至午夜，可能處於不同的進食狀態，Tfflax與食物攝取無關就更具優越性。具有預定延緩時間的藥劑，在延緩時間後釋放藥物，這種方式中，Tmax與病人的進食或禁食狀態無關，這種藥劑是非常具有潛在利益的，它不僅僅涉及糖皮質激素和關節炎的治療，還涉及其它的優選與晝夜節奏同步傳送的活性物質，甚至涉及那些藥效取決於藥物向特定吸收部位或沿胃腸道及腸內局部病灶準確傳送的能力的藥物。本發明即提供這種藥劑。目前，還沒有適用於Tmax的生物利用率或生物等值準則。但是，美國衛生部(⑶ER)2002年12月的《食物效應生物利用率和進食生物等值研究》工業手冊(theGuidanceForIndustry「FoodEffectBioavailabilityandFedBioequivalenceStudies")提出Tmax的任何差異在臨床上並不相關。這種差異是否與臨床有關取決於傳送的藥物及特定病症。申請人發現，就本發明的配方來說，食物對中值Tmax的影響僅為約+/-20%的差異，更具體為+/-10%。另外申請人還發現，談到以Cmax和AUC表示的藥物生物利用率，含有藥物的藥劑呈現出的食物效應並不顯著。由於與藥物的生物利用率有關，「食物效應」已經是一種為很多文獻所證明的現象，這種現象涉及藥物傳送，表明病人對藥物攝取的差異取決於病人是否處於進食或禁食狀態。食物效應的存在與否可以用本領域公知的方法通過測定曲線下的面積(AreaundertheCurve,AUC)和/或Cmax來定量。通常測定AUC和Cmax的方法是，抽取定時的生物流體樣品，繪製藥物血清濃度與時間的曲線。獲得的數值代表取自病人群體中的受檢者的若干數據，因而表示為代表整個病人群體的平均值。通過比較AUC和Cmax數值，能夠確定藥物是否受食物效應影響。可輕鬆地對足夠數量的健康自願者進行食物效應研究，自願者的數量應足以形成充分的數據，以作出合適的統計學評估。優選受檢者的數量不應小於12。為研究食物對藥物生物利用率的影響，可採用本領域任意一種常規研究設計方法，例如隨機、穩定的單劑(randomisedbalancedsingle-dose)、雙治療(two-treatment)、雙期間(two-period)、雙序列交叉設計。可採用本領域公知的任意程序進行分析，比如來自CaryNorthCarolinaSAS研究院的SASPROCGLM軟體。從定量的角度，如果在90%置信區間(Cl)內，進食和禁食治療的均值(基於的比值落在AUC的0.8-1.25和/或Cmax的0.7-1.43區間內，則可稱之為無食物效應。因此，本發明另一方面提供了如上述定義的片劑，給予單劑後其AUC進食/禁食比率為0.8-1.25，或Cmax進食/禁食比率為0.7-1.43。「進食」受檢者可以簡單地看作為禁食至少10小時後，接受一頓FDA所認可的標準高脂肪膳食。完成進食後短時間內用水服用藥劑，比如5分鐘內。最好在服用藥劑之後一段時間內，比如4小時內，不攝入食物，但可以允許在服用藥劑2小時後攝入少量水。「禁食」受檢者在禁食至少10小時後可以方便地用水服用藥劑。然後在一段時間內，比如4小時，不得攝入食物，但可以在服用藥劑2小時之後攝入少量水。以上所提到的FDA所認可的標準高脂肪膳食包括可以在胃腸道中產生極大幹擾的食物。所述高脂肪膳食含有的熱量50%在脂肪中。一個有代表性的例子是，兩個黃油煎蛋、兩片燻肉、兩片黃油麵包、四盎司炸土豆和八盎司牛奶。通過本發明的教導，對於攝取藥物的單個病人和病人個體之間，可以得到的片劑的恢復/生物利用率水平的可變性降低。本發明片劑可用多種方式包裝。用於銷售的商品通常包括盛裝片劑的容器。合適的容器已為本領域技術人員所公知，包括材料諸如瓶子、箔包裝等。另外，容器還有標籤和插頁寫明容器內的物品、一些適當的警告或使用說明。本發明的一個優點在於插頁和/或標籤可含有對片劑可以或不可以與食物同時服用的說明，或者可以沒有關於片劑應該與食物同服或不可與食物同服的警告或說明。另一方面本發明提供了一種如前所述的片劑的成形方法。片劑成形可在常規的壓包設備上進行。通常這種設備由設置於轉動平臺上的一系列模片組成。模片可拆卸地安裝在平臺上，因此可根據需要採用不同尺寸的模片。每個模片都是中空的，以容納下衝頭。所述衝頭定位於模片內，使得衝頭的上表面與模片的內表面形成一個用於容納準確重量包衣原料的體積。一旦負載，平臺進行轉動，直到模片定位於上衝頭的下面。然後上衝頭在一定壓力作用下向下移動到包衣原料上，包衣原料在上下衝頭之間進行預壓或搗實。將預成形的內核放進模片內，置於搗實的包衣之上。常規的壓包裝置可配置能使內核在垂直方向及徑向均準確定位的中心調整裝置。這可通過搗實過程來實現，因此將初始量的包衣原料置於模片內，用一定形狀的衝頭例如尖衝頭搗實，衝頭在包衣原料上留下可容納內核的凹痕。然後，在第二步填充操作中將精確量的包衣原料置於模片內，覆蓋內核，上衝頭以一定的壓力壓縮包衣原料，形成本發明片劑。在搗實過程中施加的壓力相對比較小，正好足以形成容納內核的包衣原料床，阻止由於離心力造成包衣原料移動。隨後可以對用於片劑成形的壓力進行調節，使片劑具有必要的硬度。這個壓力優選為400千克，但這可以以+/-30%的幅度進行調節，以使片劑具有需要的硬度。投入模片內的包衣原料的用量可以通過包衣原料的密度而精確地確定，以確保壓縮後，成形的片劑沿(A-B)軸具有需要的包衣厚度；選擇模片的尺寸，以提供沿X-Y軸的厚度。如果需要改變包衣的厚度，則可在轉動平臺上放置具有合適內部尺寸的模片，相應調整投入模片內的包衣原料量。具有高度加工速度的適用的旋轉片劑生產機是本領域已知的，這裡無需作進一步說明。內核同樣可以採用常規的旋轉片劑機進行成形。內核優選在足夠的壓力下進行壓縮，以使內核硬度至少約為60牛頓，比如50-70牛頓。硬度在此範圍內的內核具備希望的釋放特性。如果需要，內核可在製備壓包片劑時同時成形。這種情況下，可以採用ManestyDryCota0這種壓機由兩個並行、互連的壓機組成，內核在一臺壓機上製得後再機械轉移至另一臺壓機上進行壓包。運用這種設備生產片劑的設備和技術是本領域公知的，這裡無需贅述。內核的成形優選使用本領域公知的溼法造粒技術。在一般的工藝中，將內核原料篩分、混合。然後往共混物中加入粒化流體(通常為水)，混合物進行均化形成粒顆，然後進行噴霧乾燥或在流化床乾燥器中進行乾燥，得到具有必要殘留水份的顆粒。殘留水份含量優選為0.4-2.0重量％。然後使顆粒通過具有所需孔徑的篩子進行粒度選擇。這個階段，一些助劑也進行過篩，加入到顆粒中，形成適於壓縮的內核組合物。技術人員能夠理解到包衣組合物可通過類似的方法成形。技術人員也能夠理解到，可以得到具有一定粒度範圍的顆粒。包衣顆粒的細顆粒部分優選少於30%。這裡的「細顆粒部分」指的是粒度最大約63微米的顆粒。本發明第二方面以及隨後其它方面的優選情況可參照第一方面進行必要的修正。圖1是表示包衣和內核以及(A-B)軸和(X-Y)軸的片劑剖面示意圖；圖2表示實施例2劑型的體外溶解圖。具體實施例方式以下一系列實施例用於說明本發明。實施例1(含強的松片劑的製備)以下製備用於壓包體系的活性內核。內核組合物在表1中詳細給出。乳糖一水合物(LactosePulvis.H^O,Danone,France禾口LactoseFastp|0NF316,ForemostIng.Group,USA)是一種具有令人關注技術功能特性的填充劑。LactosePulvis·H2O用於溼法造粒製備混合物，LactoseFastFlo用於直接壓縮製備混合物。微晶纖維素(AvicelpH101，FMCInternational,Ireland)用作直接壓縮的不溶性稀釋劑。聚乙烯吡咯烷酮(PlasdoneK29-32,ISPTechnology,USA)是一種造粒劑，溶於水，具有粘合粉末顆粒的能力。交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol,FMCCorporation,USA)作為超級崩解劑用於製劑中。作為外相，加入硬脂酸鎂(Merck，Switzerland)作為潤滑劑、加入二氧化矽(Aerosil200，DegussaAG,Germany)以改進粒狀粉末的流動性。表權利要求1.ー種片劑，該片劑包括含有藥物的內核，和圍繞所述內核的包衣，內核位於所述包衣內，使得沿X-Y軸方向的包衣厚度大於沿與(X-Y)軸垂直的(A-B)軸方向的包衣厚度，其中對沿(X-Y)軸方向的包衣厚度進行選擇，使包衣能在水介質中浸泡約2-6小時之後破裂，釋放藥物。2.根據權利要求1所述的片劑，其中，沿(X-Y)軸方向的包衣厚度至少為2.2毫米。3.根據權利要求1或2任意一項所述的片劑，其中，沿(X-Y)軸方向的包衣厚度為約2.2-2.6毫米。4.根據前述權利要求中任意一項所述的片劑，其中，所述包衣為不溶於水或難溶於水的疏水性物質。5.根據前述權利要求中任意一項所述的片劑，其中，所述包衣含有疏水性纖維素衍生物和聚合物，所述疏水性纖維素衍生物和聚合物包括烷基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素以及它們的衍生物；聚甲基丙烯酸聚合物、聚乙酸乙烯酯以及纖維素乙酸酯聚合物；脂肪酸或者其酯類或鹽類；長鏈脂肪醇；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯硬脂酸酷；糖酷；月桂醯聚乙ニ醇-32甘油，硬脂醯聚乙ニ醇-32甘油。6.根據前述權利要求中任意一項所述的片劑，其中，所述包衣含有磷酸鈣鹽、山嵛酸甘油酯以及聚乙烯吡咯烷酮，或者它們的混合物。7.根據前述權利要求中任意一項所述的片劑，其中，所述內核含有藥物和崩解劑。8.根據前述權利要求中任意一項所述的片劑，該片劑含有交聯聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維素鈉。9.根據前述權利要求中任意一項所述的組合物，其中，所述活性物質為選自強的松、氫化潑尼松或甲基氫化潑尼松的糖皮質激素。10.根據權利要求9所述的片劑，該片劑含有1毫克或5毫克強的松。11.根據權利要求10所述的片劑，該片劑含有下列成分含5毫克強的松片劑的內核強的松8.33%乳糖一水合物64.47%聚烯吡酮6.67%交聯羧甲基纖維素鈉18.33%紅色氧化ニ鐵0.5%植物性硬脂酸鎂1.0%膠態ニ氧化矽0.5%包衣磷酸氫鈣ニ水合物50%山嵛酸甘油酯40%聚烯吡酮8.40%黃色三氧化ニ鐵0.1%植物性硬脂酸鎂1.0%膠態ニ氧化矽0.5%。12.根據前述權利要求中任意一項所述的片劑，其中，該片劑給病人服用吋，藥物釋放前的延緩時間為2-6小吋。13.根據前述權利要求中任意一項所述的片劑，用USP二號溶解裝置、以純水(500毫升)為溶解介質、在100轉/分鐘的攪拌速率下測得該片劑具有中值延緩時間為4小時、在4.5小時之後藥物釋放至少為80%、5小時後藥物釋放約100%的體外溶解曲線。14.根據權利要求13所述的片劑，其中，所述藥物為選自強的松、氫化潑尼松或甲基氫化潑尼松。15.根據前述權利要求中任意一項所述的片劑，其中，不考慮病人是否處於進食或禁食狀態，患者內部或患者之間的Tmax變化小於+/-20%。16.根據前述權利要求中任意一項所述的片劑，其中，該片劑的單劑量進食/禁食Cmax比率為0.7-1.43。17.根據前述權利要求中任意一項所述的片劑，其中，該片劑的單劑量進食/禁食AUC比率為0.8-1.25。18.根據前述權利要求中任意一項所述的片劑，其中，該片劑為壓包片劑。19.一種藥品包裝，該藥品包裝含有前述權利要求中任意一項所述的片劑，並帶有片劑是否可以與食物同服的標籤或說明。20.一種治療關節炎疼痛、敏感症、哮喘、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、IBS和IBD的方法，該方法是向需要治療的病人提供前述權利要求中任意一項所述的含有強的松、氫化潑尼松或甲基氫化潑尼松的片劑。21.一種用於製備根據權利要求1至18中任意一項所述片劑的方法，該方法包括以下步驟形成含有包衣物質的第一顆粒；提供含有內核原料的第二顆粒；使第二顆粒成形為內核；將第一顆粒壓包於內核周圍。全文摘要一種壓包片劑，該片劑包括包衣和含有藥物的內核，內核位於包衣內，使包衣沿A-B軸具有初始厚度，沿正交座標軸X-Y軸具有另一個厚度，沿X-Y軸的包衣厚度大於沿A-B軸的包衣厚度，該片劑適用於提供約2-6小時的延緩時間，在該延緩時間期間基本沒有藥物釋放。文檔編號A61K9/28GK102525993SQ20121002966公開日2012年7月4日申請日期2004年4月23日優先權日2003年4月24日發明者C·德拉甘,G·維格諾爾特,P·格勒尼耶申請人:佳高泰克有限公司