一種用於製備蝦青素的方法

2023-06-02 14:19:01

專利名稱：：一種用於製備蝦青素的方法一種用於製備蝦青素的方法本發明涉及一種用於製備類胡蘿蔔素蝦青素的改進方法，所述方法包括使3-甲基-5-(2，6,6-三甲基-3-氧代-4-羥基-l-環己烯-l-基)-2，4-戊二烯基三苯基轔鹽(asta-ds-三苯基轔鹽)與2,7-二甲基-2,4，6-辛三烯-1,8-二醛(Cnr二醛)進行雙維悌希(wittig)反應。蝦青素(astaxanthin)是一種天然著色劑，其在改變食品、鮭魚、鱒魚的顏色方面非常有用。相應地，己知眾多用於分離或合成蝦青素的方法。例如，WOA86/6082公開了一種通過萃取甲殼動物的殼來分離蝦青素的方法。而且，蝦青素可以通過發酵工藝得到，如EPA329754中所述。然而，這些方法具有顯著的缺陷。首先，存在於自然界中的蝦青素的濃度非常低，因此不得不通過複雜的方法進行分離。其次，得到的產率不是令人滿意的，這意味著這些已知方法從經濟觀點出發無益。在用於合成蝦青素的方法中，可能涉及採用過羧酸對斑蝥黃-二-甲矽烷基-烯醇醚進行氧化，隨後進行水解(參照EPA101597)，以及對斑蝥黃烯醇化物進行氧化(EPA440037)。這些方法的缺陷在於，蝦青素的產率和純度僅為中等，轉化不完全且得到不希望的副產物。最後，EPA05749公開了一種製備蝦青素的方法，所述方法包括，將在asta-ds-三芳基轔鹽4位的羥基上醯化的結構單元與Q。-二醛進行維悌希反應，隨後進行水解。特別地，異丙醇作為這種維悌希反應的溶劑。這種方法的缺陷在於，不得不在C^-三苯基鱗鹽中引入保護基團並再將其消除，以及得到的產率為中等。本發明的方法由已知維悌希方法出發，在這種己知方法中，初始階段中酮醇基五醇通過部分氫化轉化成酮醇基二烯醇，由該酮醇基二烯醇出發，通過溴化作用以及採用三苯基瞵的瞵化作用而形成asta-ds-三苯基轔鹽(也被稱為astenyl鹽)。在連續、準連續或間歇階段(圖1)中，使用環氧丁垸作為鹼通過雙維悌希反應最終形成蝦青素。在這種情況下，例如astenyl鹽和do-二醛組成的混合物在乙醇中與1,2-環氧丁垸進行反應。反應後，反應溶液進行過濾。將仍潮溼的粗製產物通過溶劑交換(乙醇交換二氯甲烷)進行純化。在這種已知方法中，以Cur二醛為基礎的蝦青素的產率為90.7%，而以astenyl鹽為基礎為81%。使用弱鹼環氧丁垸具有如下優點astenyl鹽的陰離子(例如溴離子)被捕集並被化學鍵合。因而，實際上沒有形成無機鹽。然而，這種方法的缺點在於，環氧丁烷是一種相對昂貴的致癌物質。迄今為止，鑑於經濟上和環境上的原因所有替代環氧丁烷的嘗試都失敗了。由此，例如使用較強鹼，最多出現的問題是具體形成了不希望的副產物。上述副產物的形成基本上是如下兩個原因。第一，氧氣具有氧化作用；第二，通過未經氫化的酮醇基五醇的重排可以形成副產物形式的半蝦紅素(semiastacin)或奸紅素(astacin)。實際上，氫化後少量酮醇基五醇仍存在於反應溶液中。其在隨後階段以與酮醇基二烯酮完全相同的方式進行反應，形成9-反式-7,7-脫氫astenyl鹽。接著這種9-反式-7,7-脫氫astenyl鹽可以進行維悌希反應，從而形成兩種產物，如圖2所示。最後，在例如甲基化鈉的強鹼的存在下，這兩種化合物通過重排形成蝦紅素或半蝦紅素，如圖3所示。本發明的目的在於，將上述由asta-ds-三芳基鱗鹽和Cur二醛出發在維悌希反應中製備蝦青素的維悌希方法以如下方式進行改進在使用經濟的原料並且確保操作安全性至少相同的條件下，基本上抑制副產物的形成，提高以astenyl鹽為基礎的蝦青素的產率，因而降低生產成本。令人驚訝地發現，如果在維悌希反應過程中採用更經濟但更強的鹼替代環氧丁垸同時保持特定的工藝條件，那麼可以以技術上簡單的方式製備產率非常高的蝦青素。在本發明的方法的特別優選實施方式中，另外將醇與非極性溶劑的混合物用作維悌希反應的溶劑。儘管EPA0733619已經公開了在醇中用鹼通過維悌希反應合成蝦青素，但是該專利中公開的方法與本發明所選擇的參數實質上不同，例如將鹼計量加入反應溶液中的過程不同並且所選擇的反應溫度不同。因此，本發明涉及一種用於製備式I蝦青素的方法,o所述方法包括將2摩爾具有通式II的三苯基轔鹽在維悌希反應中與1摩爾具有式III的d。-二醛進行反應，'彌xIIo式n中，x代表氯離子、溴離子或(HS04)—根，優選溴離子，其特徵在於，a)將式II和m原料一起置於溶劑中，將所述混合物冷卻至溫度不超過10。C，優選為-18X:至+5。C;b)在不超過10°C,優選-18t:至+5。C的溫度下，將相對於每摩爾三苯基轔鹽約0.9至1.5，優選0.9至1.2，摩爾的鹼加入所得反應混合物中；c)將所述鹼在預定反應時間T內計量並混入，使得在T，<3/4T的時間段內將至少V2當量的鹼以連續或準連續方式加入所述反應混合物中，剩餘的鹼在剩餘的反應時間內加入。為了實施本發明的反應，通常以如下用量使用醇和非極性溶劑三轔卣化物在溶劑混合物中的濃度相對於每升溶劑混合物為0.1至3摩爾，優選為0.8至1.5摩爾。所用溶劑例如為醇、不同醇的混合物、或者由醇和與該醇不混溶的非極性溶劑組成的混合物。特別優選的溶劑混合物由摩爾比為1:1.2至1:8(例如1:1.48)的甲醇和二氯甲烷組成。除了甲醇以外，還可以使用乙醇、l-丙醇、2-丙醇、正丁醇、丙酮、四氫呋喃、二氧雜環己烷或乙酸乙酯作為可用於本發明方法的醇或極性溶劑。除了二氯甲烷以外，還可以使用甲苯、環己烷和己垸作為可用於本發明方法的非極性溶劑。所述鹼通常在-18。C至+8。C，優選在-18'C至0°C，例如在-l(TC至-5t:的溫度下根據上述的計量圖譜(以下將進行詳細說明)引入反應混合物中。所述反應混合物可以是均相溶液或懸浮液。將鹼引入反應混合物中的反應時間T通常為0.5至30小時，優選為8至20小時。在優選的操作實施例中，在T'<V4T的時間段內將V2至3/4當量的鹼以連續或準連續方式加入反應混合物中，剩餘的鹼在剩餘的反應時間內加入。以下涉及適用於維悌希反應的鹼鹼金屬或鹼土金屬的醇化物在相應醇中的溶液、鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物或碳酸鹽、丁基鋰、苄基三甲基銨氫氧化物或甲氧化物和氨基化鋰。如果使用甲基化鈉在甲醇中的20%-40%溶液，那麼該方法特別有利。在鹼的添加完成後，有利的是允許反應混合物繼續反應至少15分鐘，優選至少30分鐘，然後將全部混合物在隨後的反應中採用無機或有機酸進行中和，例如採用乙酸、冰乙酸或硫酸進行中和。根據本發明得到的蝦青素通常熱異構化從而轉化成特別理想的全-(E)-異構體。已知熱異構化作用或者異構化作用和純化作用可以通過在醇中進行加熱容易地進行。本發明的方法的首要特徵在於，對鹼的選擇、計量添加方法以及溶劑混合物的組成。這種新型方法具有兩個主要優點。首先，這種新方法特別地允許使用經濟的原料，並且這種新方法具有至少相同的操作安全性和提高的產率，這導致非常經濟地生產蝦青素；其次，在本發明的方法中形成較少的副產物，諸如蝦紅素和半蝦紅素。在選擇比環氧丁烷更強的鹼過程中，本發明不得不克服的主要問題是，選擇相對較強的鹼(諸如甲基化鈉)會促進蝦紅素和半蝦紅素的形成。由於使用新型、較強的鹼，會形成更大量的半蝦紅素和蟲下紅素，但是通過選擇以上定義的工藝條件該含量將被降至最小值，優選降至小於2%，例如降至小於1%。對本發明的鹼計量添加圖譜進行的選擇參照所進行的試驗以下更詳細地進行說明。除非另有聲明，所有含量數據以重量百分率表示。通過監測反應，發現當甲基化鈉的當量為0.75時開始形成半蟲下紅素。因此，可以以相對快速的方式計量滴加鹼，直到當量為0.5，這不會產生特別不利的影響，但此後如果希望蝦紅素/半蝦紅素的形成最少則不得不降低鹼的計量滴加。圖4和表1表示在20至25小時的反應時間T內、在-5'C的優選反應溫度下的五種不同鹼的計量添加圖譜。對於一半當量(10ml)區域，測量了三種不同的計量添加速度(圖譜2、4、5)。表ltableseeoriginaldocumentpage8如果首個一半當量的計量添加速度過快，那么半蝦紅素的含量開始增加。如果在20小時內實施計量添加(圖譜4)，那么半蝦紅素的含量達到1.2%。如果選擇非常慢的圖譜(圖譜3)，那么半蝦紅素的含量提高至3.9%。在快速計量添加的情況下(圖譜1)，同樣發現半蝦紅素含量提高，與圖譜4形成對比。為了進一步優化鹼用量的選擇，選擇圖譜4。表2表明，相對於astenyl鹽，鹼過量1.5%時，半奸紅素的比例可以降至1%以下，產率至少為80%。tableseeoriginaldocumentpage9由於本發明的計量規定，鹼的添加速度自動由第一階段降至第二階段。在實驗室中，優選的是第一階段的速度為0.02ml/分鐘至0.2ml/分鐘，第二階段的速度為0.01ml/分鐘至0.05ml/分鐘；在大規模生產中，優選的是第一階段的速度為401/h至5001/h，第二階段的速度為151/h至25l/h。由所實施的優化實驗可見，以下優選的計量圖譜可以通過實施例說明。tableseeoriginaldocumentpage9該反應結束時，所述反應混合物優選採用水性乙酸(w=20%)進行中和。為了防止引入反應混合物中的水產生任何不利影響，可以使用冰乙酸替代水性乙酸。還可以使用濃縮乙酸。以下參照三個實施例對本發明的方法進行更詳細地說明。實施例l一實驗室規模批料表tableseeoriginaldocumentpage10反應開始時，用氮氣衝洗1000m的雙夾套玻璃反應器至少IO分鐘。此後，開始將229.62gastenyl鹽、32.40gd。二醛、485.8g(368ml)二氯甲垸和341.7g(432ml)甲醇在2(TC下引入反應器中(未用N2氣體進行衝洗)，並將它們在約30分鐘的過程中冷卻至內溫為-5"C。在這個過程中，緩緩實施攪拌，並且用N2氣體進行輕微衝洗。此後，通過計量裝置並且採用如下計量圖譜將71.78g(74ml)的甲基化鈉(30%的甲醇溶液)計量加入內溫為-5。C的反應器中1)0.15ml/min:總共40ml/4.4h(第一階段)；2)0.04ml/min:總共34ml/14.2h(第二階段)。在添加鹼以後，繼續在-5。C下攪拌30分鐘，並且在恆定內溫下採用12.0g(11.4ml)冰乙酸進行中和。然後，將中和的反應混合物在夾套溫度為6(TC的反應器中進行加熱。然後在沸點(內溫為約45'C/夾套溫度為約60°C)下進行連續的溶劑交換5小時，調整屈流比以便保持反應器中的液位。在溶劑交換過程中，在所述時間段內以連續方式計量加入426.6g(540ml)甲醇，並蒸餾掉540ml溶劑混合物，直到內溫達到65°C。溶劑交換後，將反應混合物以25"C/h冷卻至內溫為20°C，並再攪拌至少15分鐘，將懸浮液在玻璃抽吸式過濾器上過濾。然後將反應器用母液首次洗滌，然後用158g(200ml)甲醇洗滌，並將洗滌溶液以連續方式通過晶體過濾。此後，將晶體採用2X158g(200ml)甲醇再次洗滌並在55°C、〈60mbar的真空乾燥烘箱中乾燥。產率95.05g蝦青素(以所用d。-二醛為基礎相當於99.68%的蝦青素)；根據HPLC，全-E異構體含量為80.9%。實施例2和3:中試和大規模生產通常，由本發明的方法出發，蝦青素的生產可以分為如下幾步維悌希反應在甲醇和二氯甲烷的混合物中的astenyl鹽與Cur二醛理想的在-5。C、環境壓力下進行反應，從而得到蝦青素。用於維悌希反應的鹼是甲基化鈉，在大規模生產中該鹼在15至30小時，優選在15至25小時，例如在20小時內計量加入。以副產物形式形成了三苯基氧化瞵(TPPO)、溴化鈉和甲醇。後反應/中和後反應在-l(TC至5°C，優選在-l(TC至-5'C，例如在-5"C下進行，該反應進行30分鐘至2小時，例如1小時40分鐘。然後採用乙酸進行酸化。溶劑交換1在轉移至溶劑交換器並加熱至回流溫度後，蒸餾除去主要含有二氯甲烷和甲醇的混合物，與此同時計量加入甲醇，使得反應器中的液位保持恆定。在〉64。C的內溫下完成蒸餾物的去除。結晶/離心在粗產物的結晶器中，將蒸餾物冷卻至2(TC，然後將懸浮液離心。用甲醇洗滌濾餅。洗滌試劑的用量依賴於產物中TPPO的含量。溶解將潮溼的蝦青素在溶解容器中採用二氯甲垸最終製成漿液，並在例如4(TC的內溫下回流2-5小時。溶劑交換2/結晶/離心將懸浮在二氯甲烷中的蝦青素加熱至回流溫度，然後蒸餾除去二氯甲垸/甲醇混合物。在內溫〉61。C時停止蒸餾，計量加入甲醇直到達到這個溫度。然後對懸浮液進行離心。用甲醇洗滌濾餅。乾燥在50-70。C的內溫、<20mbar的最終真空下，將潮溼的蝦青素在乾燥器中進行最後乾燥。如果通過適當地選擇步驟使得首次離心步驟後的副產物的殘餘量已經滿足要求，那麼也可以省略可供選擇的"溶解"、"溶劑交換2"、"結晶"和"離心"操作。第一個實驗實施例在實驗開始時，將反應容器抽真空至-0.8bar,並用N2氣體進行衝洗。然後，將1151kgastenyl鹽、161kgdo-二醛和9kg蝦青素引入反應器中。為了消除氧氣的影響，上述引入後，再次對容器進行抽真空並用氮氣進行衝洗。隨後，加入2457kg二氯甲垸和1700kg再生甲醇(97%甲醇和2%二氯甲烷)。然後可以在-5"C下計量加入甲基化鈉(30%甲醇溶液)。為了防止形成過量的半蝦紅素鹽，如下實施計量添加第一階段計量添加441/h，總共時間為4小時35分鐘(計量添加量為194kg)第二階段計量添加11l/h，總共時間為15小時26分鐘(計量添加量為165kg)在計量添加甲基化鈉以後，將反應混合物進一步攪拌30分鐘，然後開始對過量的甲基化鈉進行中和。為了這個目的，最後計量加入60kg100%的冰乙酸。然後，將由此形成的反應混合物轉移到第二反應容器中，隨後進行溶劑交換使得所形成的產物處於基本上純的甲醇中。然後，在結晶器中，將蝦青素懸浮液冷卻至內溫為20°C。結晶時間為約1/2小時。在達到上述內溫以後，將懸浮液在2(TC下再次攪拌15分鐘。現在晶體漿液能夠在離心機中分離出來，然後將其在乾燥器中進行乾燥。採用6(TC的恆定夾套溫度實施乾燥過程。產率總共510.1kg晶體蝦青素。以astenyl鹽的用量(1150kg)為基礎，可以達到85.6%的產率。第二個實驗實施例將2093kgastenyl鹽、292kgdo-二醛和9kg蝦青素引入反應器中。為了消除氧氣的影響，上述引入後，將容器抽真空至-0.8bar並用氮氣進行衝洗。隨後，開始計量加入1918kg二氯甲烷和1295kg甲醇。溶劑的引入時間約為45分鐘。然後在反應溫度達到-5'C以後，可以計量加入甲基化鈉(30%甲醇溶液)。為了防止形成過量的半蝦紅素鹽，如下實施計量添加在第一階段中，計量添加平均為4501/h，總共時間為45分鐘。此後，在25分鐘內將計量添加逐步由4501/h降至501/h(計量添加量約為394kg)。隨後第二階段以171/h進行操作，總共時間為15小時30分鐘(計量添加量為260kg)在計量添加甲基化鈉以後，將反應混合物進一步攪拌1小時40分鐘，然後採用105kg冰乙酸(100%)進行中和。在這個過程中，不必保持計量添加臺。然後，將由此形成的反應混合物轉移到另一容器中，在該容器中，採用500ml二氯甲烷洗滌反應混合物。隨後以與上述第一個實驗實施例類似的方法進行溶劑交換和乾燥工藝。產率總共946kg晶體蝦青素。以astenyl鹽的用量(2093kg)為基礎，可以達到87.4%的產率。權利要求1.一種用於製備式I蝦青素的方法，所述方法包括將2摩爾具有通式II的三苯基鏻鹽在維悌希反應中與1摩爾具有式III的C10-二醛進行反應，式II中，X代表氯離子、溴離子或(HSO4)-根，優選溴離子，其特徵在於，a)將式II和III的原料一起置於溶劑中，將所述混合物冷卻至溫度不超過10℃，優選為-18℃至+5℃；b)在不超過10℃，優選在-18℃至+5℃的溫度下，將相對於每摩爾三苯基鏻鹽約0.9至1.5，優選0.9至1.2，摩爾的鹼加入所得反應混合物中；c)將所述鹼在預定反應時間T內計量並混入，使得在T』<3/4T的時間段內將至少1/2當量的鹼以連續或準連續方式加入所述反應混合物中，剩餘的鹼在剩餘的反應時間內加入。2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，在反應步驟(a)中，所述反應混合物被冷卻至溫度為-18'C至+8"C，優選為-5。C。3.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於，通式II中的X表示溴離子的三苯基轔鹽與具有式m的d。-二醛進行反應。4.如權利要求1至3中任意一項所述的方法，其特徵在於，在反應步驟(b)中，在-18'C至+8。C的溫度下，優選在-5"C的溫度下，將相對於每摩爾三苯基轔鹽約0.9至1.2摩爾的鹼與所得反應混合物進行混合。5.如權利要求1至4中任意一項所述的方法，其特徵在於，在反應步驟(b)中，鹼金屬或鹼土金屬的醇化物或氫氧化物在甲醇或乙醇中的溶液被用作所述鹼。6.如權利要求5所述的方法，其特徵在於，甲基化鈉在甲醇中的20%-40%溶液被用作所述鹼。7.如權利要求1至6中任意一項所述的方法，其特徵在於，至少一種醇和與所述醇不混溶的非極性溶劑的混合物被用作所述溶劑。8.如權利要求7所述的方法，其特徵在於，由甲醇和二氯甲烷組成的混合物被用作溶劑。9.如權利要求1至8中任意一項所述的方法，其特徵在於，在步驟(c)的反應結束後，將酸與所述反應混合物混合從而在後處理前中和所述反應混合物。10.如權利要求1至9中任意一項所述的方法，其特徵在於，在T'<V4T的時間段內將72至3/4當量的鹼加入所述反應混合物中。全文摘要本發明涉及一種用於製備式I蝦青素的方法，所述方法包括將2摩爾具有通式II(式II中，X代表氯離子、溴離子或(HSO4)-根，優選溴離子)的三苯基鏻鹽在維悌希反應中與1摩爾具有式III的C10-二醛進行反應，其特徵在於，a)將式II和III的原料一起置於溶劑中，將所述混合物冷卻至溫度不超過10℃，優選為-18℃至+5℃；b)在不超過10℃，優選在-18℃至+5℃的溫度下，將相對於每摩爾三苯基鏻鹽約0.9至1.5，優選0.9至1.2，摩爾的鹼加入所得反應混合物中；c)將所述鹼在預定反應時間T內計量並混入，使得在T』＜3/4T的時間段內將至少1/2當量的鹼以連續或準連續方式加入所述反應混合物中，剩餘的鹼在剩餘的反應時間內加入。文檔編號C07C403/24GK101454280SQ200780016982公開日2009年6月10日申請日期2007年5月8日優先權日2006年5月10日發明者史蒂芬·艾斯歐,馬克斯·胡根託布勒,麥可·波格申請人:帝斯曼智慧財產權資產管理有限公司