作為nk3受體拮抗劑的脯氨醯胺-四唑衍生物的製作方法

2023-06-02 09:33:41

專利名稱：：作為nk3受體拮抗劑的脯氨醯胺-四唑衍生物的製作方法作為NK3受體拮抗劑的脯氨醯胺-四哇衍生物I其中R1是環烷基或是未取代或被一個或兩個卣素原子取代的苯基；R2是氫或卣素；R3是氫、CN、低級烷氧基、低級烷基或閨素；n是0、l或2;或其藥學適合的酸加成鹽。本發明包括式I化合物的所有立體異構形式，包括單獨的非對映體和對映體，以及其外消旋和非外消旋混合物。已經發現，本發明化合物是高度有用的NK-3受體激動劑，用於治療抑鬱、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦慮和注意力缺陷多動症(ADHD)。三種主要的哺乳動物速激肽，即P物質(SP)、神經激肽A(NKA)和神經激肽B(NKB)，屬於共享相同的COOH-末端五肽序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2的神經肽家族。作為神經遞質，這些肽經由4皮稱為NK-1、NK-2和NK-3的三種不同的神經激肽(NK)受體發揮它們的生物學活性。SP優選結合於NK-1受體，NKA優選結合於NK-2，且NKB優選結合於NK-3受體。NK-3受體的特徵在於在CNS中優勢表達，已經顯示其牽涉於中樞單胺能系統的調節。這些性質4吏得NK-3受體成為中才區神經系統病症的潛在靶標，如焦慮、抑鬱、雙相性精神障礙、帕金森病、精神分裂症和疼痛(7Vew醋c/.1"細，2,，風歷-順五平!TtePflfe她2譜，939-96".A^"ws"Vwce，7996，74，4ft-4/力A^ww/7印ftV;fes，J2，精神分裂症是主要的神經精神障礙之一，特徵在於嚴重和長期的精神損害。這種破壞性的疾病影響約1%的世界人口。症狀始於成人早期，隨後出現人際交往和社交功能障礙時期。精神分裂症表現為聽覺和視覺幻覺、偏執狂、妄想(陽性症狀)、感情遲鈍、抑鬱、興趣缺失、言語貧乏、記憶力和注意力缺陷，以及it交退縮(負性症狀)。數十年來，科學家和臨床醫生已經努力旨在發現用於藥理性治療精神分裂症的理想活性劑。但是，由於症狀多樣所致的該障礙的複雜性，阻礙了這些努力。對於精神分裂症的診斷而言，沒有特定的病灶特徵，沒有單個的症狀持續地存在於所有患者。因此，已經討論了將精神分裂症的診斷作為單一病症還是作為多種不同病症，但還沒有結論。開發用於精神分裂症的新藥物的主要困難在於缺乏有關該疾病的起因和性質的知識。基於藥理學研究已經提出了一些神經化學假設，以使相應療法的開發合於理性多巴胺、5-羥色胺和穀氨酸假設。但是，考慮到精神分裂症的複雜性，對陽性和負性症候和症狀的功效，可能需要適合的多受體親和性質。此外，由於精神分裂患者的堅持性差，對抗精神分裂症的理想藥物將優選具有低劑量，以允許每天一次給藥。近年來，用選擇性NK1和NK2受體拮抗劑的臨床研究出現於文獻中，顯示用於治療嘔吐、抑鬱、焦慮、疼痛和偏頭疼(NK1)和哮喘(NK2和NK1)的結果。最令人興奮的資料產生於用NK1受體拮抗劑治療化學治療誘導的嘔吐、噁心和抑鬱，和用NK2受體拮抗劑治療孝喘。相比之下，直到2000年，文獻中還沒有出現NK3受體拮抗劑的臨床資料。來自Sanofi-Synthelabo的Osanetant(SR142，801)是首次確定的強效、選擇性非肽拮抗劑，被描述用於NK3速激肽受體，用於潛在治療精神分裂症，其在文獻中才艮道(CM/rewf(/7/",Vw/"/"vest/g^/owfl/Z)r"^s，2M/，2(7人95〃曙956和屍5^c/r/^/cZ)/swt/m15Vw咖《5"c始o/7/rre"/a，2003年6月，Z)ec/s7》"/ecYwc^，/"c"Wfl/幼"柳，Af"M^^"w欲入所建i義的藥物SR142,801已經在II期試驗中顯示對精神分裂症的陽性症狀有活性，如行為改變、妄想、幻覺、極端感情、興奮性運動活性和言語散亂，但是對於負性症狀的治療無活性，其為抑鬱、興趣缺失、社會隔離或記憶力和注意力缺陷。神經激肽-3受體拮抗劑已經描述為可用於疼痛或炎症以及精神分裂症CE平0/7油".77^屍.(2,)，7,，9養婦和Cwm^/"《Sc/r/zo/7/^ew/a，2003年6月，Z)e"'w》w及eco"fces，/"c"胸/幼ct附，本發明的目的是新的式I化合物、它們的製備、基於本發明化合物的藥物和它們的製備，以及式I化合物在控制或預防疾病如抑鬱、疼痛、雙相性精神障礙、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦慮和注意力缺陷多動症(ADHD)中的用途。使用本發明化合物的優選適應症是抑鬱、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦慮和注意力缺陷多動症(ADHD)。無論所討論的術語是單獨出現還是組合出現，本說明書所用的通用術語的以下定義均適用。本文所用的術語"低級烷基"表示含有1至7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。優選的低級烷基是1至4個碳原子的基團。本文所用的術語"低級烷氧基，，表示如上所述含有1至7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中烷基經由氧原子鍵合。術語"滷素"表示氯、碘、氟和溴。術語"環烷基"表示含有3至7個碳原子的飽和碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。術語"藥學可接受的酸加成鹽"包括與無機酸和有機酸的鹽，如鹽酸、優選其中R1是未取代或被一個或兩個卣素原子取代的苯基的式I化合物，例如以下化合物2-(4-((2S，4S)-l-節基-4-5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基卜吡咯烷-2-羰基P哌漆-l-基)-苄腈，2-(4-[(2S，4S)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基-l-(2-氟-千基)-吡咯烷-2-羰基卜哌噪-l-基卜節腈，2-(4-[(2S，4S)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基-l-(3-氟-苄基)-吡咯烷-2-羰基1-哌嗪-1-基}-千腈，2-(4-[(2S，4S)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基-l-(4-氟-千基)-吡咯烷-2-羰基p底嗓-l-基卜節腈，2-(4-((2S，4S)-l-(2-氯-爺基)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基]-吡咯烷-2-羰基p底噪-l-基)-節腈，2-(4-((2S,4S)-l-(3-氯-苄基)-4-[5-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基]-吡咯烷-2-羰基卜哌噪-l-基)-節腈，2-(4-((2S，4S)-l-(4-氯-千基)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-2-羰基}-哌嗪-1-基)-節腈或2誦(4-((2S，4S)-l-(3，4-二氟-千基)-4-5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基卜吡咯烷-2r羰基}-哌溱-1-基)-節腈。還優選其中R1是環烷基的式I化合物，例如以下化合物2-(4-((2S，4S)-l-環己基甲基-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基I-吡咯烷-2-羰基},底溱-1-基)-節腈。本發明式I化合物的製備可以以序列或匯集合成途徑進行。本發明化合物的合成示於以下方案中。進行反應和純化所得產物所需的技術對本領域4支術人員而言是已知的。以下方法描述中所用的取代基和標識具有本文給出的含義，除非另外指出。式I化合物可通過以下給出的方法、通過實施例給出的方法或通過類似方法製備。適合於各個反應步驟的反應條件對於本領域技術人員而言是已知的。反應序列不限於方案l中所示的那些，而是取決於原料和它們各自的反應活性，可以自由改變反應步驟的順序。原料市售可得或可通過類似於以下給出的方法、通過說明書和實施例引用的文獻所述的方法或通過本領域已知的方法製備。本發明的式I化合物和它們藥學可接受的鹽可通過本領域已知的方法、例如通過以下所述的方法製備，該方法包括使式2化合物其中取代基如權利要求1所述，且如果需要將式I化合物轉化為藥學可接受的鹽。式I化合物的製備更詳細地描述於方案I和實施例1-9中。與Rt(0)H、乙酸和NaBH(OAc)3反應，得到式I化合物，formulaseeoriginaldocumentpage10a)向相應的苯基-四唑在DMF中的溶液加入2_[4-(2-氰基-苯基)-哌,-l-羰基-4-(曱苯-4-磺醯基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和無減酸鈉。將混合物在約60。C攪拌過夜。將溶液用EA稀釋，洗滌，乾燥，濃縮，得到相應的4-[5-(苯基)-四唑-2-基p比咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(4)。b)向冷卻至0。C的4-[5-(苯基)-四唑-2-基I-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯在MeOH中的溶液加入LiOH,將混合物攪拌過夜。除去MeOH後，將殘餘物用HC1酸化，用EA萃取，乾燥，濃縮，得到相應的4-[5-(苯基)-四唑-2-基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯(5)。c)向4-[5-(苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-l，2-二甲酸l-叔丁基酯、HOBt、EDC.HC1和Et3N在DCM中的溶液加入取代的苯基派漆，例如l-(2-氰基苯基)-哌喚。將混合物攪拌過夜，然後用Na2C03、鹽水洗滌，乾燥，濃縮，得到2-[4-(2-氰基-苯基)-哌溱-1-羰基-4-[5-(苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(6)。d)將2-[4-(2-氰基-苯基)-哌噪-1-羰基1-4-[5-(苯基)-四唑-2-基1-吡咯烷-l-甲酸叔丁基酯加至CF3COOH,將反應混合物攪拌約5小時。除去CF3COOH後，將殘餘物溶於DCM,洗滌，乾燥，濃縮，得到2-(4-{4-[5-(苯基)-四唑-2-基]-吡咯烷-2-羰基}-派喚-1-基)-千腈(2)。e)將2-(4-{4-[5-(苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-2-羰基}-派奉-1-基)-千腈、苯甲醛和乙酸(催化)溶於DCM，將'溶液攪拌20分鐘。然後加入NaBH(OAc)3。將所得混合物溫至室溫，攪拌過夜。然後將溶液用飽和NaHC03、鹽水洗滌，乾燥，濃縮，得到2-(4-{1-節基-4-5-(苯基)-四唑-2-基卜吡咯烷-2-羰基}-旅溱-l-基)-苄腈(I)。鹽的形成在室溫、按照本身已知且為本領域技術人員熟悉的方法進行。不僅包括與無機酸的鹽，也包括與有機酸的鹽。這類鹽的實例有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。縮寫DCM=二氯甲烷；DMF=AyV-二甲基甲醯胺；MS=質語；EA=乙酸乙酯EDC=l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HOBt=1-羥基苯並三唑水合物如前所提及，式I化合物和它們的藥學可用加成鹽具有有價值的藥理學性質。已經發現，本發明化合物是神經激肽3(NK-3)受體的拮抗劑。按照下文給出的試驗對化合物進行了研究。試驗描述按照下文給出的試驗對化合物進行了研究。[3HISR142801竟爭結合測定法hNK3受體結合實驗使用[3HISR142801(目錄號TRK1035，比活性:74.0Ci/mmo1，Amersham，GEHealthcareUKlimited,Buckinghamshire,UK)和分離自瞬時表達重組人NK3受體的HEK293細胞的膜進行。融化後，將膜均漿在4。C以48,000Xg離心10分鐘，將沉澱重懸於50mMTris-HCl、4mMMnCl2、lpM磷醯二肽、0.1%BSA結合緩衝液pH7.4，最終測定濃度為5嗎蛋白/孔。對於抑制實驗，將膜與濃度等於放射性配體Ku值的[3HSR142801和10種濃度的抑制性化合物(0.0003-10^M)(總反應體積500j^l)在室溫賻育75分鐘。在孵育結束時，將膜用Filtermate196收集器(PackardBioScience)過濾到unitfilter(結合GF/C濾紙的96-孔白色微量培養板，在0.3%PEI+0.3%BSA中預孵育1小時，PackardBioScience，Meriden，CT)上，用冰冷的50mMTris-HCl，pH7.4緩沖液洗滌4次。對於兩種》文射性配體，在10jiMSB222200存在下測定非特異性結合。加入45|iilMicroscint40(CanberraPackardS.A.，Ztirich，瑞士)並振蕩1小時後，在淬滅校正的PackardTop-count微量培養板閃爍計數儀上計數濾紙上的放射活性(5min)。使用Excel-fit4軟體(Microsoft),根據Hill方程擬合抑制曲線y=100/(l+(x/IC5)nH)，其中n^斜率因子。ICs。值得自抑制曲線，親和性常數(Ki)值使用Cheng-Prussoff方程計算Ki=ICS0/(l+[Ll/KD)，其中[L是放射性配體的濃度，KD是得自飽和等溫線的在受體處的解離常數。所有試驗一式兩份進行，計算各個Kj值的平均值土標準誤差(SEM)。具有hNK-3受體親和性的化合物1-9的結果示於下表1。表ltableseeoriginaldocumentpage12tableseeoriginaldocumentpage13式(I)化合物以及它們的藥學可用^p成鹽可用作藥物，例如以藥物製劑形式。藥物製劑可經口、例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠嚢、溶液、乳劑或混懸劑形式施用。但是，施用也可以經直腸進行，例如以栓劑形式，或經胃腸外進行，例如以注射溶液形式。式(I)化合物及其藥學可用酸加成鹽可以用藥學惰性的、無機或有機賦形劑加工以製備片劑、包衣片、糖衣丸和硬明皿嚢。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作這類賦形劑，例如用於片劑、糖衣丸和石更明膠膠嚢。適合用於軟明膠膠囊的賦形劑有例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。適合用於製備溶液和糖漿的賦形劑有例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。適合用於注射溶液的賦形劑有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。適合用於栓劑的賦形劑有例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤溼劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於調節滲透壓的鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其他治療有價值的物質。劑量可在寬範圍內變化，當然將適合於每一具體病例的個體需求。一般而言，口服施用的情況下，日劑量為每人約10至1000mg通式(I)化合物應當是適合的，但是必要時也可以超出上述上限。實施例A以常規方式製備以下組成的片劑mg/片活性物質5乳糖45玉米澱粉15微晶纖維素34硬脂酸鎂1片重100實施例B製備以下組成的膠嚢mg/膠嚢活性物質10乳糖155玉米澱粉30滑石5膠嚢填充重量200將活性物質、乳糖和玉米澱粉首先在混合器中混和，然後在粉碎機中混和。將混合物放回至混合器中，向其中加入滑石，充分混和。將混合物通過機器填充至硬明膠膠嚢中。實施例C製備以下組成的栓劑mg/栓活性物質15栓劑基質1285共計1300將栓劑基^質在玻璃或鋼容器中熔融，充分混和，冷卻至45。C。然後，向其中加入活性物質微細粉末，攪拌，直至其已經完全介軟。將混合物傾至適合大小的栓劑模具中，使之冷卻，然後從模具中除去栓劑，分別包襲於蠟紙或金屬箔中。以下實施例闡釋而非限制本發明。所有溫度以攝氏度給出。實施例12-(4-"2S，4S)-l-節基-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基I-吡咯烷-2-羰基卜膝溱-l-基)-千腈a)(2S,4S)-445-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基l-吡咯烷-l,2-二甲酸l-叔丁基酯2-甲基酯向(2，4-二氟隱苯基)-四唑(0.44g,l.lmmol)在5mlDMF中的溶液加入O.lg(0.55mmo1)(2S,4R)-2-4-(2-氰基-苯基)-哌溱畫l-羰基j-4-(甲苯-4-磺醯基氧基)-吡咯烷-l-甲酸叔丁基酯和無水碳酸鈉(0.15g，1.4mmo1)。將混合物在60。C劇烈攪拌過夜。將溶液用30mlEA稀釋，用lMNa:jC03、5%檸檬酸和鹽水洗滌，乾燥，濃縮，得到粗產物，為黃色油(0.14^0.3411111101)。MSm/e=410.3[M+H+。b)(2S，4S)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基l-吡咯烷-l,2-二曱酸1-叔丁基酯向冷卻至0。C的4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基]-吡咯烷-l，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(0.14g，0.34mmol)在MeOH(25ml)中的溶液加入LiOH(0.06g，1.36mmoI),將混合物攪拌過夜。除去MeOH後，將殘餘物用2MHC1酸化。水層用EA萃取，將有機溶液乾燥，濃縮，得到標題產物，為黃色油(0.1g，0.25mmol)。MSm/e=396.3[M+H+。c)(28,48)-244-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基1-4-〖5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基l-吡咯烷-l-曱酸叔丁基酯向酸(0.1g，0.25mmol)、HOBt(0.051g，0，38mmol)、EDC.HC1(0.073g,0.38mmol)和Et3N(0.07ml，0.5mmoI)在DCM(20ml)中的溶液加入l-(2-氰基苯基)-哌溱(0.056g，0.3mmo1)。將混合物攪拌過夜，然後用飽和32(:03、鹽水洗滌，乾燥，濃縮，得到標題產物，為黃色油(0.184g，0.33mmo1)。MSm/e=565.3[M+H+。d)(2S,4S)-2-(4-M45-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基1-吡咯烷-2-羰基卜哌嗪-1-基)-苄腈將2-[4-(2-氰基-苯基)-哌溱-l-氣基-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基I-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.184g,0.33mmol)加至CF3COOH(0.22g，1.95mmol),將反應混合物攪拌5小時。除去CF3COOH後，將殘餘物溶於DCM，用飽和NaHC03、鹽水洗滌，乾燥，濃縮，得到標題產物，為黃色油(0.136g，0.29mmol)。MSm/e=465.2[M+H+。e)(2S，4S)-2"441-苄基-445"2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基I-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-l-基)-爺腈將2-(4-{4-5-(2，4_二氟-苯基)-四唑-2-基1-吡咯烷-2-羰基}-派溱-1-基)-卡腈(0.136g,0.29mmol)、苯甲醛(0.034g，0.32mmol)和乙酸(催化)溶於DCM(20ml)，將溶液攪拌20分鐘。然後小心加入NaBH(OAc)3(0.12g，0.58mmo1)。將所得混合物溫至室溫，攪拌過夜。然後將溶液用飽和NaHC03、鹽水洗滌，乾燥，濃縮，得到標題產物，為黃色油(0.15g，6mmo1)。MSm/e=555.M+H+。實施例22畫(4-[(2S，4S)鬥[5-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基-l-(2-氟-節基)-吡咯烷-2-羰基j-哌溱-l-基)-苄腈如對實施例le所述，使用2-氟-苯甲醛(17mg，0.14mmol)代替笨曱醛，將2-(4-{4-5-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基1-吡咯烷-2-羰基}-哌溱-1-基)-千腈(60mg，0.13mmol)轉化為標題化合物(6.1mg，8.2%),為淡黃色油。MSm/e=573.2[M+H+。實施例32-(4-[(2S，4S)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基-l-(3-氟-節基)-吡咯烷-2-羰基p底漆小基卜千腈如對實施例le所述，使用3-氟-苯甲醛(17mg，0.14mmol)代替苯甲醛，將2-(4-{4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基卜吡咯烷-2-羰基}-哌喚-1-基)-千腈(60mg，0.13mmol)轉化為標題化合物(9.9mg，13.30/0)，為淡黃色油。MSm/e=573.1[M+司。16實施例42-{4-[(2S，4S)-4-[5-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基j-l-(4-氟-苄基)-吡咯烷-2-羰基1-哌溱-1-基}-苄腈如對實施例le所述，使用4-氟-苯甲醛(17mg，0.14mmol)代替苯曱醛，將2-(4-{4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基卜吡咯烷-2-羰基}-哌嗪-1-基)-苄腈(60mg，0.13mmol)轉化為標題化合物(8.2mg，11%),為淡黃色油。MSm/e=573.1[M+HI+。實施例52-(4-K2S，4S)-l-(2-氯-爺基)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基I-吡咯烷-2-羰基}-哌，秦-1-基)-千腈如對實施例le所述，使用2-氯-苯曱醛(20mg，0.14mmoI)代替苯甲醛，將2-(4-{4-[5-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-2-羰基}-哌嗪-1-基)-千腈(60mg,0.13mmol)轉化為標題化合物(llmg，14.4。/0)，為淡黃色油。MSm/e=589.1(75%);591.1(25%)[M+H!+。實施例62-(4-((2S，4S)-l-(3-氯-節基)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基]-吡咯烷-2畫羰基}_派喚_1_基)_千腈如對實施例le所述，使用3-氯-苯曱醛(20mg，0.14mmol)代替苯甲醛，將2-(4-{4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基1-吡咯烷-2-羰基}-哌溱-1-基)-節腈(60mg，0.13mmol)轉化為標題化合物(7.7mg,10%)，為淡黃色油。MSm/e=589.1(75%);591.1(25%)[M+H]+。實施例72-(4-((2S，4S)-l-(4-氯-爺基)-4-[5-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-2畫羰基)—旅漆小基)-千腈如對實施例le所述，使用4-氯-苯甲醛(20mg，(U4mniol)代替苯曱醛，將2-(4-{4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基1-吡咯烷-2-羰基}-哌溱-1-基)-節腈(60mg,0.13mmol)轉化為標題化合物(8.3mg，11%),為淡黃色油。MSm/e=589.1(75%);591.1(25%)[M+H+。實施例82-(4-((2S，4S)-l-環己基甲基-4-5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-2-羰基}_派漆_1_基)_節腈如對實施例le所述，使用環己烷甲醛(16mg，0.14mmol)代替苯甲醛，將2-(4-{4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基]-吡咯烷-2-羰基}-哌嗪-1-基)-千腈(60mg，0.13mmol)轉化為標題化合物(8.5mg，11.7%)，為淡黃色油。MSm/e=561.3〖M+H+。實施例92-(4-{(28,48)-1-(3，4-二氟-苄基)-4-[5-(2,4-二氟-苯基)-四喳-2-基1-吡咯烷-2-羰基}-哌嗪-1-基)-節腈如對實施例le所述，使用3，4-二氟-苯甲醛(20mg，0.14mmol)代替苯甲醛，將2-(4-{4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-2-羰基}-艱,-1-基)畫節腈(60mg,0.13mmol)轉化為標題化合物(10.4mg，13.5。/。)，為淡黃色油。MSm/e=591.2[M+H廣。權利要求1.式I化合物其中R1是環烷基或是未取代或被一個或兩個滷素原子取代的苯基；R2是氫或滷素；R3是氫、CN、低級烷氧基、低級烷基或滷素；n是0、1或2；或其藥學上適合的酸加成鹽.2,根據權利要求1的式I化合物，其中R'是未取代或被一個或兩個囟素原子取代的苯基。3.根據權利要求2的式I化合物，其中該化合物是2-(4-K2S，4S)-l-千基-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基卜吡咯烷-2-羰基〉-旅喚-l-基)-苄腈，2-(4畫[(2S，4S)-4-[5-(2，4-二氟曙苯基)國四唑-2-基-l-(2-氟-節基)-吡咯烷-2陶羰基卜哌嗪-1-基}-節腈，2-(4-[(2S，4S)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基H-(3-氟-苄基)-吡咯烷-2-羰基1-艱溱-1-基}-苄腈，2-{4-[(28，48)-4-5-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基-1-(4-氟-苄基)-吡咯烷-2-羰基-哌溱-1-基}-苄腈，2-(4-{(28，48)-1-(2-氯-節基)-4-5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基1-吡咯烷-2-羰基p底嚷-l-基)-千腈，2-(4-{(28，48)-1-(3-氯-節基)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基卜吡咯烷-2-羰基K底溱小基)-節腈，2-(4-{(28，48)-1-(4-氯-苄基)-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基-吡咯烷-2-羰基}-派溱-1-基)-節腈，或2-(4-K2S，4S)-l-(3，4-二氟-爺基)-4-[5-(2,4-二氟-苯基)-四唑-2-基l-吡咯烷-2-羰基}-哌嗪-1-基)-苄腈。4.根據權利要求1的式I化合物，其中R1是環烷基。5.根據權利要求4的式I化合物，其中該化合物是2-(4-{(2S，4S)-l-環己基甲基-4-[5-(2，4-二氟-苯基)-四唑-2-基卜吡咯烷-2-羰基p泉溱-l-基)-節腈。6.製備式I化合物的方法，該方法包括使式2化合物formulaseeoriginaldocumentpage3與！^C(0)H、乙得到式I化合物，和NaBH(OAc)3反應，formulaseeoriginaldocumentpage3其中取代基如權利要求1所述，且如果需要將式I化合物轉化為藥學可接受的鹽。7.根據權利要求1的式I化合物，其通過權利要求6所述的方法或通過等同方法製備。8.藥物，含有一種或多種權利要求1至5任一項所述的化合物和藥學可接受的賦形劑。9.根據權利要求8的藥物，用於治療抑鬱、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦慮和注意力缺陷多動症(ADHD)。10.權利要求1至5任一項所述的化合物在製備用於治療抑鬱、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦慮和注意力缺陷多動症(ADHD)的藥物中的用途。11.如上所述的本發明。全文摘要本發明涉及式I化合物或其藥學適合的酸加成鹽，其中R1是環烷基或是未取代或被一個或兩個滷素原子取代的苯基；R2是氫或滷素；R3是氫、CN、低級烷氧基、低級烷基或滷素；n是0、1或2。已經發現，本發明化合物是高潛能的用於治療抑鬱、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦慮和注意力缺陷多動症(ADHD)的NK-3受體拮抗劑。文檔編號A61K31/496GK101679385SQ200880018987公開日2010年3月24日申請日期2008年5月29日優先權日2007年6月7日發明者H·拉特尼,H·柯納斯特,M·內特科文,吳希罕,波韓申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司