1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲複合體、其製備方法及其應用的製作方法
2023-06-02 14:56:06 1
專利名稱：1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲複合體、其製備方法及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類1，2，3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲複合體、它們的製備方法及其作為一類新的抗腫瘤藥物先導化合物的應用。
背景技術：
拼合原理是指將兩種或者兩種以上的藥物結構通過共價鍵連接起來拼合在一個分子內，或將兩種或者兩種以上的效基團兼容在一個分子中，新形成的分子稱之為複合體或者雜交分子，新形成的複合體可以兼具兩者的性質，強化藥理作用，減小各自相應的毒副作用。拼合藥物可以與多個不同受體作用、或同一個受體的不同位點作用，或與多個不同的酶作用，從而減少藥物耐藥性的發生。由於應用已知療效的藥物或者藥效基團拼合新藥，不難預測出拼合出的新藥的藥理活性，這就使新藥研發具有一定的目的性和基礎，從而縮短了新藥研發的進程。拼合原理已經成為藥物研發的重要策略之一，作為發現新藥的有效手段，成功地應用在多種藥物的合成中。I, 2，3-三氮唑由於其多種有趣的生物活性，例如抗菌，抗炎，抗過敏，抗結核，抗HIV以及簡便的合成而 引起了藥物化學家的廣泛關注。最近，其在抗腫瘤藥物先導化合物發現中的應用受到越來越多的關注。多個研究小組將1，2，3-三唑和其他藥效基團進行拼合，合成得到了一些具有優秀抗腫瘤活性的化合物。許多上市的藥物結構中都具有1，2，3-三氮唑結構片段，如抗腫瘤藥物羧胺三唑(式I) (M.J. Soltis, H.J. Yeh, K. A.Cole. etc. Drug Me tab. Dispos. 1996，24，799-806)。目前，已有大量的文獻報導了氨基二硫代甲酸酯類化合物的抗腫瘤活性。1995年，Mehta，R. G.等人從十字花科植物中提取了一種具有化學防癌作用的天然氨基二硫代甲酸酯一Brassinin (式2) (Mehta, R.G, Liu, J. etc. Carcinogenesis. 1995, 16, 399),引起了藥物合成工作者的極大興趣，對氨基二硫代甲酸酯衍生物的設計合成和活性評價展開了深入研究，並從中篩選得到大量具有優異抗腫瘤活性的化合物。脲類衍生物所表現出來的優良生物活性已引起許多藥物化學家的重視，在新醫藥研究開發中佔據十分重要的地位。人們設計合成了大量的脲類衍生物，許多脲衍生物顯示出良好的抗腫瘤活性，如Sorafenib (式3)是多靶點小分子靶向抗腫瘤藥物，於2005年在美國上市，可有效抑制VEGFR-2、VEGFR-3及TOGFR-P等多種酪氨酸激酶，具有抑制腫瘤細胞和抑制血管生成雙重作用(S. Wilhelm, C. Carter,M. Lynch. Etc. Nat. Rev. Drug Discov. 2006，5，835 - 844; H. C. Spangenberg, R.Thimme, H. E. Blum. etc. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepa to1. 2009，6，423-432.)。利用藥物拼合原理將具有抗癌活性的1，2，3-三氮唑、氨基二硫代甲酸酯和脲三個活性片段進行拼合，合成新型1，2，3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲複合體，目前未見相關文獻報導。新型1，2，3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲複合體對研究新型抗腫瘤藥物，開發自主智慧財產權藥物具有重要意義。
權利要求
1.1，2，3-三唑-氨基ニ硫代甲酸酯-脲複合體，其特徵在於，具有通式(I)所示結構
2.如權利要求1所述的1，2，3-三唑-氨基ニ硫代甲酸酷-脲複合體，其特徵在於，優選も為11，不同位置的單取代(1-05的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基；R2為H或甲基；R3為C2-C6的烷基或苄基。
3.如權利要求2所述的1，2，3-三唑-氨基ニ硫代甲酸酷-脲複合體，其特徵在於，優選如下化合物1-1 =R1 = P-Y, R2=H, R3=(CH3)2CH-的衍生物；1-2 =R1 = ir-V, R2=CH3, R3=CH3CH2-的衍生物；1-3 =R1 = o-F, R2=H, R3=(CH3)3C-的衍生物；1-4 =R1 = p-Cl, R2=CH3, R3=CH3CH2-的衍生物；1-5 =R1 = /^CH3, R2=H, R3=(CH3)2CH-的衍生物；1-6 =R1 = /^OCH3, R2=H, R3=CH3CH2-的衍生物；1-7 =R1 = o-Br, R2=H, R3=PhCH2-的衍生物；1-8 =R1 = o-F, R2=H, R3=C6H11-的衍生物；1-9 =R1 = m, p, ffl-triOCH3, R2=H, R3=CH3CH2-的衍生物；1-10 =R1 = o，o-diF, R2=H, R3=CH3CH2-的衍生物；1-1l =R1 = m, /7-diCl, R2=H, R3=CH3CH2-的衍生物；1-12 =R1 = O-CF3, R2=H, R3=CH3CH2-的衍生物。
4.製備如權利要求1所述1，2，3-三唑-氨基ニ硫代甲酸酷-脲複合體的方法，其特徵在於通過如下步驟實現 有機溶劑中，鹼性條件下，將通式(II)所示化合物和固體光氣、各種胺發生ー鍋反應，得通式(I)所示化合物；
5.如權利要求1-3其中之一所述的1，2，3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲複合體在製備藥物中的應用，其特徵在於，將其做為活性成分，製備成抗胃癌，乳腺癌，食管癌，前列腺癌藥物。
全文摘要
本發明公開了一類1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲複合體化合物、其製備方法及其做為一類新的抗腫瘤藥物先導化合物的應用，屬於藥物化學領域。本發明利用藥物拼合原理和點擊化學方法將具有抗癌活性的1,2,3-三氮唑、氨基二硫代甲酸酯和脲三個活性片段進行拼合合成出1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯-脲複合體化合物。方法簡單高效，綠色環保。其具有如下結構通式該類化合物對多種腫瘤細胞表現出了優異的抗腫瘤活性，可作為進一步開發的候選或者先導化合物，應用於製備抗癌藥物。
文檔編號C07D249/04GK103044341SQ201210557368
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月20日 優先權日2012年12月20日
發明者劉宏民, 段迎超, 趙兵, 鄭甲信, 李娟 , 王盟盟, 葉先煒, 王俊巍, 景颯 申請人:鄭州大學