新的三環肟醚,其製備方法和含它們的藥物組合物的製作方法

2023-06-02 08:41:41 1

專利名稱：新的三環肟醚,其製備方法和含它們的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的三環肟醚，其製備方法和含它們的藥物組合物。
一些單或多環肟醚在文獻中是已知的，具體可提到的有拜爾公司的專利EP544 168和EP544169，其要求了相應下面通式的肟醚
所述化合物作為逆轉錄酶抑制劑可用於治療逆病毒疾病如AIDS。
本申請人已發現了具有完全原三環結構的新肟醚，其出人意料地特徵在於其對5HT2C和/或5HT3受體及5-羥色胺再攝取部位有非常強的親和性。該高親和性與其對其它5-羥色胺受體的主要選擇性有關。
對5HT2C和/或5HT3受體強烈結合的具有潛在和治療價值的化合物是已知的並可參見下面文獻
有關化合物抑制5-羥色胺攝取方面的同樣應用可見S.Z.LANGER和D.GRAHAM所著的「5-羥色胺攝取的抑制劑」文獻，其來自這樣的工作「從細胞生物學到藥理和治療看5-羥色胺」(D.M.VANHOUTPE等人(eds)1993 Klurver AcademicPublisher，the Netherlands)。
本發明化合物的價值更大，這是因為它們在不同部位強有力且同時起作用，從而使它們在治療上非常有價值。
本發明更具體涉及式(I)(Iα)，(Iβ)和(Iγ)肟醚化合物，其順式或反
式異構體，其對映體或非對映異體和其水合物和/或其與酸或鹼形成的藥用加成鹽，
其中
R1選自
氫，
烷基，
鏈烯基，
環烷基，
環烷基烷基，其中直鏈或支鏈烷基鏈含1-4個碳原子，
羥基，
烷氧基，
任意取代的苯基，
任意取代的苯基烷基，其中直鏈或支鏈烷基鏈含1-4個碳原子
任意取代的苯氧基，和
任意取代的苯基烷氧基，其中直鏈或支鏈的烷基鏈含1-4個碳原子，
或R1，R2與下式
一起形成含氮的5-8員環，
R2和R3分別獨立選自
氫，
烷基，
鏈烯基，
環烷基，
任意取代的2，3-二氫化茚基，
環烷基烷基，其中直鏈或支鏈烷基鏈含1-4個碳原子，
任意取代的苯基，和
任意取代的苯基烷基，其中直鏈或支鏈的烷基鏈含含1-4個碳原子，
或R2和R3與氮原子一起形成選自下面的雜環
和
其中
m為0，1，2，3或4的整數，
n為0，1或2的整數，
Y』選自自硫和基團
R4選自
氫，
烷基，和
任意取代的-(CH2)σ苯基，其中σ為0，1，2，3或4的整數，
x和y可相同或不同且分別獨立代表0，1，2，3或4的整數，
A代表
*式(α)基團
並可與攜帶它的雜環形成式(Iα)的噻吩並〔2，3-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯
其中R1，R2，R3，x和y如前定義，R5和R6可相同或不同並分別獨立選自
氫，
烷基，
羥基，
烷氧基，
滷素，
三氟甲基，
烷氧羰基，
任意取代的-(CH2)p-苯基，其中p為0，1，2，3或4的整數，和
任意取代的-O-(CH2)p』-苯基，其中p』為0，1，2，3或4的整數，
*式(β)基團
並可與攜帶它的雜環系統形成式(Iβ)噻吩並〔3，2-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯
其中R1，R2，R3，R5，R6，x和y如前定義
*式(γ)基團
並可與攜帶它的雜環形成通式(Iγ)的吡咯並〔1，2-α〕吲哚
其中R，R2，R3，R5，R6，x和y如前定義。
需說明，除非特指，在本文中
術語「烷基」和「烷氧基」代表含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，
術語「鏈烯基」代表含2-6個碳原子的直鏈或支鏈的不飽和碳基團，
術語「環烷基」指3-8員碳環系統，
表達「任意取代的2，3-二氫化茚基」，「任意取代的苯基」，「任意取代的苯氧基」，「任意取代的苯基烷基」，「任意取代的-(CH2)σ-苯基」，「任意取代的-(CH2)p-苯基，」「任意取代的-O-(CH2)p』-苯基」和「任意取代的苯基烷氧基」指苯基可被1或多個相同或不同取代基任意取代，取代基選自烷基，烷氧基，羥基，滷素，三氟甲基，腈和硝基。
可用於與本發明化合物形成藥用加成鹽的酸舉例有(但不限於此)鹽酸，硫酸，磷酸，酒石酸，蘋果酸，馬來酸，琥珀酸，富馬酸，草酸，甲磺酸，乙磺酸，樟腦酸和檸檬酸。
可用於與本發明化合物形成藥用加成鹽的鹼舉例有(但不限於此)氫氧化鈉，鉀，鈣和鋁，鹼金屬和鹼土金屬碳酸鹽，和有機鹼，如三乙胺，苄胺，二乙醇胺，叔丁胺，二環己胺和精氨酸。
本發明還涉及製備式(I)化合物的方法，其特徵在於在有或無溶劑如N，N-二甲基甲醯胺存在下，將式(II)化合物，其中A如對式(I)的定義，
R』代表羥基，烷氧基或下式殘基，其中R」和R
不是H，為烷基並可與氮原子一起形成選自吡咯烷，哌啶和嗎啉的環胺，用磷醯氯環化，環化後，得到式(III)的三環酮
其中A如前所述，然後與羥胺反應得到式(IV)肟
其中A如前定義，如必要或需要，可先將式(IV)化合物分離成E和Z異構體，然後與式(V)化合
物反應，其中R1，R2，R3，x和y如對式(I)定義，X』代表離去基團，其可為滷素或甲苯磺酸鹽，生成式(I)化合物
其中A，R1，R2，R3，x和y如前定義，如必要和需要，其可分離成其Z和E異構體，及其可能的對映體或非對映體，和/或用藥用酸或鹼轉變為鹽。
本發明還涉及製備式(I)化合物的方法，其特徵在於在有或沒有溶劑如二甲基甲醯胺存在下，將式(II)化合物
其中A如對式(I)定義，R』代表羥基，烷氧基或下式殘基
其中R和R不為H，可為烷基或與氮原子一起形成選自吡咯烷，哌啶和嗎啉的環胺，用磷醯氯環化，環化後，得到式(III)的三環酮
其中A如前定義，然後與式(VI)胺反應，其中
R1，x和y如對式(I)定義，X』代表離去基團，如滷素或甲苯磺酸鹽，得到式(VII)化合物
其中A，R1，X』，x和y如前定義，式(VII)化合物可
α)與式(VIII)胺反應
其中R2物R3如對式(I)定義，生成式(I)化合物
其中A，R1，R2，R3，x和y如前定義，如必要和需要，其可被分離成Z和E異構體和其可能的對映體或非對映體和/或用藥用酸或鹼轉變成鹽。
b)或與苯鄰二甲醯亞胺鉀反應，得到式(IX)苯鄰二甲醯亞胺
其中A，R1，x和y如前定義，然後在肼存在下水解，生成式(IA)化合物，
其中A，R，x和y如前定義，其為式(I)化合物的特例，其中R2＝R3＝H，如必要和需要，其可被分離為Z和E異構體和可能的對映體或非對映體，和/或用藥用酸或鹼轉變為鹽，
如需要，式(IA)化合物可用式(X)化合物烷基化，
X』-R5
其中X』如前定義，R5同R2，條件是R5不為氫或任意取代的苯基，生成式(IB)化合物
其中A，R1，R5，x和y如前定義，式(IB)化合物為式(I)化合物的特例，如必要和需要，其可被分離成Z和E異構體及其可能的對映體或非對映本和/或用藥用酸或鹼轉變為鹽。
本發明還涉及製備式(IC)化合物的方法，
式(IC)化合物是式(I)化合物的特例，其中A，R2，R3如對式(I)定義，x＝y＝1，R1為羥基，該方法特徵在於在有或無溶劑如二甲基甲醯胺存在下，將式(II)化合物
其中A如前定義，R』代表羥基，烷氧基或下式殘基
其中R」和R不是氫，而是烷基或與氮原子一起形成選自吡咯烷，哌啶和嗎啉的環胺，用磷醯氯環化，環化後，生成式(III)的三環酮，
其中A如前定義，然後與羥胺反應得到式(IV)肟，其中
A如前定義，如必要和需要，其可在用金屬氫如氫化鈉金屬化後，分離成E和Z異構體，然後與式(XI)表滷代醇反應，其中Hal代表滷，
原子，將所形成的中間體與式(VIII)胺，其中R2和R3如
前定義，反應，生成如前定義的式(IC)化合物，如必要和需要，其可被分離為其Z和E異構體及其可能的對映體或非對映體，和/或用酸或鹼轉變為其藥用鹽。
如必要，式(I)，(IA)，(IB)，(IC)化合物及用於上述方法的合成中間體可用一或多種純化方法純化，純化方法選自結晶，矽膠柱層析，手性或非手性相HPLC，提取，過濾，通過活性炭和/或樹脂。
用於上述方法的起始原料既可是市購產品也可是按文獻中所述方法或本文後面所舉的製備例由本領域普通技術人員很容易製備的產品。
式(I)化合物具有非常有價值的藥理性質。
本申請人已發現本發明化合物對5HT3和/或5HT2以5-羥色胺受體及5-羥色胺再攝取部位有非常高的選擇性親和性。
除了通過受體結合研究(親和性測定)在體外已清楚地證明了非常高的親和性外，本發明化合物的活性也已通過動物行為模型(本申請的實施例B和C)在體內建立。
因此本發明化合物可用於預防和治療焦慮，抑鬱，緊張，精神病，精神分裂症的強迫症狀，中樞神經系統疾病，偏頭痛，記憶障礙，飲食行為障礙，食物吞咽障礙，酒精中毒和痛疼，及預防和治療嘔吐和胃排空障礙。
本發明還涉及藥物組合物，其包括至少一種純的式(I)化合物或其異構體的混合物或其一種與酸或鹼所成的藥用加成鹽作為活性成份，及一種或多種藥用賦形劑或載體。
舉例提到的本發明組合物(但不限於此)指適於口服，非腸道，眼用，經皮或透皮，鼻，直腸，經舌或呼吸給藥的組合物，尤其是注射劑，氣霧劑，眼或鼻滴劑，片劑，舌下片劑，軟明膠膠囊，硬明膠膠囊，錠劑，舌劑，栓劑，軟膏，糊劑和凝膠劑。
所製得的製劑通常以劑量單位形式存在，並根據所治療的疾病，患者的體重，年齡和性別，可含0.01-100mg活性成份，每天約藥1-3次，優選0.01-5mg活性成份，更優選0.1-5mg，例如1mg。
下面的實施例用於說明本發明，但不意味著任何限制。
製備劑13-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯
於室溫，將20g(0.127mol)將氨基噻吩-2-甲酸甲酯分小批加到16.80g(0.127mol)2，5-二甲氧基四氫呋喃的100ml乙酸溶液中。室溫攪拌30分鐘後，再於90℃攪拌90分鐘，減壓除去乙酸，將殘餘物溶於100ml 2N氫氧化鈉溶液中，用乙醚提取。用水洗滌和用獸炭脫至無色後，濃縮醚相至幹得標題化合物。
產率68％
熔點60℃
紅外γcm-1(KBr)1700(CO)
製備例23-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸
將20g(0.096mol)(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯於150ml甲醇和100ml 6N氫氧化鈉水溶液混合物中的溶液加熱回流攪拌3小時。減壓除甲醇，反應混合物用100ml酸化的水稀釋，用500ml乙醚提取。傾析醚相，乾燥，真空濃縮，用乙醚重結晶標題化合物。
產率74％
熔點170℃
紅外γcm-1(KBr)1675(CO)，2980和2520(OH)
製備例34-甲基-3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯
將43.8g(0.292mol)4-氯吡啶鹽酸鹽和38.59g(0.292mol)2，5-二甲氧四氫呋喃於室溫在600ml二烷中攪拌10分鐘。加入50g(0.292mol)4-甲基-3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯，然後將懸浮液回流加熱3小時。減壓除去二烷，殘餘物溶於1升水，用1升乙醚提取。醚相用水洗滌，傾析，用硫酸鎂乾燥，用獸炭脫至無色，減壓濃縮，得標題化合物
產率91％
熔點76℃
紅外γcm-1(KBr)1715(CO)
製備劑4-8
按製備例1同樣的方式進行，但用適宜取代的噻吩甲酸甲酯，得相應製備例4-8的化合物。
製備例94，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-甲酸乙酯
按製備例1的方法進行，得油狀標題化合物
產率91％
紅外γcm-1(KBr)1720(C＝O)
1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)1.47三重峰(3H，CH2CH3)；
2.57單峰(3H，CH3(4))；2.67單峰(3H，CH3(5))；
4.47四重峰(2H，CH2)；6.50重合雙峰(2H，H3』，H4』)；
7.20重合雙峰(2H，H2』，H5』)。
製備例104，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-甲酸
由製備例2方法得到標題化合物。
產率84％
熔點156℃
紅外γcm-1(KBr)2530(OH)，1670(C＝O)
1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.28單峰(3H，CH3(4))；
2.50單峰(3H，CH3(5))；6.13重合雙峰(2H，H3』，H5』)；
6.84重合雙峰(2H，H2』，H5』)。
製備11N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕吡咯烷
將10g(0.048mol)，3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯於40ml吡咯烷中的懸浮液加熱回流7小時。拌隨攪拌將該溶液傾入800ml冷水中，吸濾所形成的沉澱，用冷水洗滌，然後用乙醚重結晶。
產率88％
熔點110℃(乙醚)
紅外γcm-1(KBr)1600(C＝O)
製備例12N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕嗎啉
按製備例11的同樣方法，但用嗎啉代替吡咯烷，得呈白色結晶形式的標題化合物。
產率84％
熔點100℃(乙醚)
紅外γcm-1(KBr)1615(C＝O)
製備例13N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕哌啶
按製備例11的同樣方式進行，但用哌啶代替吡咯烷，得黃色結晶形式的標題化合物。
產率80％
熔點126℃(乙醚)
紅外γcm-1(KBr)1625(C＝O)
製備例14N-〔3-(吡咯-1-基)-4-甲基噻吩-2-基羰基〕吡咯烷
按製備例11的同樣方式進行，但使用4-甲基-3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯，得白色結晶形式的標題化合物。
產率83％
熔點178℃
紅外γcm-1(KBr)1610(C＝O)
製備例15-19
按製備例11的同樣方式進行，但用相應於製備例4-8的酯代替3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯，得相應製備例15-19的化合物。
製備例20N-〔4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-基羰基〕吡咯烷
步驟A4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)-3-碳醯氯
將4.45g(20.1mmol)4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-甲酸(製備例10)於10℃溶於150ml苯中，然後溫和地加入5.85g(28.1mmol)五氯化磷。於10℃攪拌1小時後，再於室溫攪拌2小時，過濾反應混合物，減壓除去苯。將殘餘物溶於500ml正己烷，然後過濾，減壓除去正己烷。所得醯氯直接用於步驟B。
步驟BN-〔4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-基羰基〕吡咯烷
將步驟A得到的醯氯於0℃溶於25ml苯中，然後按順序滴加2.92ml三乙胺和13.5ml吡咯烷。攪拌該反應混合物1小時，然後用50ml水稀釋，用10N鹽酸酸化，用30ml乙醚提取。用水洗滌醚相，用硫酸鎂乾燥，用獸炭脫至無色，減壓濃縮，得標題化合物。
產率74％
熔點100℃
紅外γcm-1(KBr)1615(C＝O)
1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)1.70多重峰(4H，H3」，>
實施例39
3-甲基-8-{〔3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基丙-1-基氧〕亞氨基}噻吩並〔2，3-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯
方法A
將0.75g(25mmol)氫化鈉加到1g(4.89mmol)(Z)-3-甲基-8-羥亞氨基噻吩並〔2，3-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯(製備例36)的50ml苯溶液中。反應混合物加熱回流1小時後，加入1.15g(4.89mmol)N，N-二甲基-3-氯-3-苯丙胺鹽酸鹽，並繼續回流2小時。冷卻後，過濾掉沉澱，減壓濃縮濾液，然後用乙醚提取。用水洗和乾燥後，濃縮有機相至幹，得到鹼形式的標題化合物，其隨後在丙醇中用草酸轉為鹽。
產率6％
熔點(草酸鹽)210℃(分解)
紅外γcm-1(KBr)(草酸鹽)1710(C＝O)
1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.33多重峰(5H，CH2和CH3)；2.70單峰(6H，N(CH3)2)；3.00三重峰(2H，CH2-N)；5.30多重峰(3H，CH，OH，NH+)，6.10重合雙峰(1H，H6)；6.40重合雙峰(1H，H7)；7.30多重峰(6H，H9和C6H5)；7.50單峰(1H，H2)。
方法B
將1g(Z)-3-甲基-8-羥亞氨基噻吩並〔2，3，-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯，1.15gN，N-二甲基-3-氯-3-苯基丙氨鹽酸鹽和0.8g氫氧化鈉於100ml甲醇中加熱回流26小時。冷卻後，減壓除去甲醇，用乙醚提取殘餘物，然後按方法A處理。
產率15％
實施例40
(Z)-3-甲基-8-〔(2-氨基-乙氧基)亞氨基〕噻吩並〔2，3-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯
步驟A(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙氧基)亞氨基〕噻吩並〔2，3-d〕吡咯〔1，2-α〕吡咯
按順序將2-氨基氧-1-溴乙烷氫溴酸鹽，1.5mol冰乙酸和1.6ml吡啶加到1.43g3-甲基-8H-噻吩並〔2，3-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯-2-酮(製備例29)的70ml乙醇懸浮液中。反應混合物加熱回流3小時，然後減壓除去乙醇，殘餘物用100ml乙醚提取。用水洗後，乾燥，濃縮至幹，再溶於乙醚/石油醚(1∶1)混合物中，得粉狀標題化合物。
產率23％
熔點92℃
紅外γcm-1(KBr)2950，2900，1490
步驟B(Z)-3-甲基-8-〔(2-苯二醯亞氨基-乙氧基)亞氨基〕噻吩並〔2，3-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯
將0.98g苯鄰二甲醯亞胺鉀加到1.64g(Z)-8-〔(2-溴-乙氧基)亞氨基〕噻吩並〔2，3-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯的30ml二甲基甲醯胺溶液中，然後將反應混合物加熱回流2小時。冷卻後，將反應混合物傾入200ml水中，然後用乙酸乙酯提取。有機相用水洗，用硫酸鎂乾燥，用獸炭脫至無色，然後濃縮，殘餘物溶於最小量的乙醚，過濾並乾燥。
產率55％
熔點157℃(乙腈/異丙醇，8∶2)
紅外γcm-1(KBr)1710(C＝O)
步驟C(Z)-3-甲基-8-〔(2-氨基-乙氧基)亞氨基〕噻吩並〔2，3-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯
加0.3ml(6.1mmol)肼水合物到0.85g(2.2mol)(Z)-3-甲基-8-〔(2-苯二醯亞氨基-乙氧基)亞氨基〕噻吩並〔2，3-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯的50ml乙醇/異丙醇(1∶1)混合物溶液中。加熱回流該反應混合物。回流該混合物30分鐘後，加0.3ml肼水合物，再加熱回流90分鐘。冷卻該反應混合物後，過濾除去形成的沉澱，減壓濃縮濾液。乙醚提取殘餘物，醚相用水洗，用硫酸鎂乾燥，用獸炭處理，濃縮，生成200mg油狀標題產物(鹼)。
製備草酸鹽
將上面得到的油溶於40ml異丙醇，加90mg草酸，加熱回流15分鐘。冷卻後，過濾分離形成的沉澱，用異丙醇，然後用無水乙醚洗滌沉澱。
產率18％
熔點(草酸鹽)200℃分解(乙腈)
紅外γcm-1(KBr)17200cm-1(C＝O)
1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.37單峰(3H，CH3)；3.20三重峰(2H，CH2-N)；4.37三重峰(2H，O-CH2)；6.20三重峰(5H，H6，NH3+和OH)；6.50重合雙峰(1H，H7)；7.23重合雙峰(1H，H9)；7.50單峰(1H，H2)。
實施例41
(Z)-3-甲基-8-{〔2-(N-苄氨基)乙氧基〕亞氨基}噻吩並〔2，3-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯
按順序將1g(3.2mmol)(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙氧基)亞氨基〕噻吩並〔2，3-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯，0.53g(3.8mmol)碳酸鉀和0.51g(4.8mmol)苄胺加到20ml N，N-二甲基甲醯胺中。加熱回流該反應混合物3小時，冷卻後，傾入100ml水中，用乙醚提取。醚相用水洗，用硫酸鎂乾燥，用獸炭脫至無色，然後減壓濃縮，生成0.7g油狀標題產物(鹼)。
製備草酸鹽
將上面所得油溶於80ml異丙醇，然後加0.2g草酸。加熱回流該反應混合物30分鐘，冷卻後，過濾分離所形成的沉澱，用異丙醇洗，再用無水乙醚洗。
產率25％
熔點(草酸鹽)190℃分解(乙腈)
紅外γcm-1(KBr)1715(C＝O)
1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.43單峰(3H，CH3)；3.47三重峰(2H，CH2-NH)；4.30單峰(2H，CH2-Ф)；4.60三重峰(2H，OCH2)；6.27重合雙峰(1H，H6)；6.57重合雙峰(1H，H7)；6.77多重峰(3H，NH2+，OH)；7.30重合雙峰(1H，H5)；7.47多重峰(6H，H2，C6H5)。
實施例42
(Z)-8-{(2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亞氨基}噻吩並〔3，2-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯
按實施例3方法進行，但用8-羥亞氨基噻吩並〔3，2-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯(製備例53)代替(Z)-8-羥亞氨基-3-甲基噻吩並〔2，3-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯，得標題化合物的草酸鹽，產率70％。
熔點(草酸鹽)＞260℃分解(乙腈)
紅外γcm-1(KBr)(草酸鹽)1725(C＝O)，1635(C＝N)，1500，1090，960，900，835
1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.75單峰(6H，2×CH3)；3.4多重峰(2H，CH2)；4.6多重峰(2H，CH2)；6.12重合雙峰(1H，H7)；6.35重合雙峰(1H，H8)；7.05雙峰(1H，H2)；7.20雙峰(1H，H1)；7.25重合雙峰(1H，H6)；10.4單峰(1H，OH)。
實施例43
8-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亞氨基}-1，2-二甲基噻吩並〔3，2-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯
按實施例42方法進行，但用1，2-二甲基-8-羥亞氨基噻吩並〔3，2-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯(製備例52)作起始物，得標題化合物的草酸鹽，產率38％。
熔點(草酸鹽)176℃(乙腈)
紅外γcm-1(KBr)3380，1710
1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.13單峰(3H，CH3(1))；2.30單峰(3H，CH3(2))；2.77單峰(6H，N(CH3)2)；3.40三重峰(2H，CH2N)4.53三重峰(2H，OCH2)；6.20重合雙峰(1H，H6)；6.40多重峰(2H，OH，NH+)；7.67重合雙峰(1H，H7)；7.27重合雙峰(1H，H5)。
實施例44-47
按實施例42方法進行，得到如下
實施例448-〔(2-嗎啉代-乙氧基)亞氨基〕噻吩並〔3，2-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯
實施例458-{〔3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基-正-丙-1-基氧〕亞氨基}噻吩並〔3，2-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯
實施例468-〔(2-氨基-乙氧基)亞氨基〕噻吩並〔3，2-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯
實施例471，2-二甲基8-〔(2-氨基-乙氧基)亞氨基〕噻吩並〔3，2-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯
實施例488-〔(3-異丙氨基-2-羥-正-丙-1-基氧)亞氨基〕噻吩並〔3，2-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯。
標題化合物按實施例進行得到。
實施例49
7-氯-9-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亞氨基}吡咯並〔1，2-α〕吲哚
按順序將5ml水，0.94g(6.5mmol)1-氯-2-(N，N-二甲氧基)乙烷鹽酸鹽和1.19g(5.4mmol)7-氯-9-羥基亞氨基吡咯並〔1，2-α〕吲哚(製備例46)加到1.56g(14.7mmol)碳酸鈉的100ml丙酮溶液中，然後加熱回流該反應混合物36小時。減壓除去丙酮，殘餘物溶於50ml水，用乙醚提取。醚相用水洗，用硫酸鎂乾燥，用獸炭脫至無色，然後濃縮至幹，生成油狀標題產物(鹼)。
製備草酸鹽
將上述油溶於50ml異丙醇，加入1當量草酸，該混合物於40℃加熱15分鐘。冷卻後，過濾分離形成的沉澱，然後乾燥，生成標題化合物的草酸鹽。
產率23％
熔點(草酸鹽)176℃(乙腈)
紅外γcm-1(kBr)3410(OH)3030(CH)；1710(C＝O)
1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.80單峰(6H，2×CH3)；3.43多重峰(2H，CH2-N)；4.62多重峰(2H，O-CH2)；6.38重合雙峰(1H，H2)；6.82重合雙峰(1H，H1)；7.55多重峰(4H，H3，C6H3)；10.28(m，2H，CO2H)。
實施例50-57
按實施例49的同樣方法進行，但用適宜的氨基滷代烷基和9-羥亞氨基吡咯並〔1，2-α〕吲哚，得到下面的化合物。
實施例58
6-氯-9-{〔3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基-正-丙-1-基氧)亞氨基}吡咯並〔1，2-α〕吲哚
按實施例39進行，但用6-氯-9-羥亞氨基吡咯並〔1，2-α〕吲哚代替(Z)-3-甲基-8-羥亞氨基噻吩並〔2，3-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯，得到標題化合物，按製備的其草酸鹽算的話，總產率為23％
熔點(草酸鹽)120℃分解
紅外γcm-1(KBr)1705(C＝O)
1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)2.50三重峰(2H，CH2-N)2.73單峰(6H，N(CH3)2)；3.13四重峰(2H，CH2)；5.07多重峰(2H，OH，NH+)；5.40多重峰(1H，CH)6.63重合雙峰(1H，H2)；7.87重合雙峰(1H，H1)；7.60-7.33多重峰(8H，C6H3和C6H5)；7.77重合雙峰(1H，H3)。
實施例59
9-〔(2-氨基-乙氧基)亞氨基〕吡咯並〔1，2-α〕吲哚步驟A9-〔(2-溴-乙氧基)亞氨基〕吡咯並〔1，2-α〕吲哚
按實施例40的步驟A進行，但吡咯並〔1，2-α〕吲哚-9-酮代替3-甲基-8H-噻吩並〔3，2-d〕吡咯並〔2，1-α〕吡咯-2-酮，得到9-〔(2-溴-乙氧基)亞氨基〕吡咯並〔1，2-α〕吲哚，產率89％。
熔點65℃
步驟B9-〔(2-苯二醯亞氨基-乙氧基)亞氨基〕吡咯並〔1，2-α〕吲哚
按實施例40的步驟B進行，但用9-〔(2-溴-乙氧基)亞氨基〕吡咯並〔1，2-α〕吲哚代替(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙氧基)亞氨基〕-噻吩並〔3，2-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯，得9-〔(2-苯二醯亞氨基-乙氧基)亞氨基〕吡咯並〔1，2-α〕吲哚，產率65％。
熔點195℃。
步驟C9-〔(2-氨基-乙氧基)亞氨基〕吡咯並〔1，2-α〕吲哚
按實施例40的步驟C進行，但用9-〔(2-苯二醯亞氨基-乙氧基)亞氨基〕吡咯並〔1，2-α〕吲哚代替(Z)-3-甲基-8-〔(2-苯二醯亞氨基-乙氧基)亞氨基〕噻吩並〔3，2-d〕吡咯並〔2，1-α〕吡咯，得到標題化合物，然後製備其草酸鹽。
總產率(草酸鹽)48％
熔點(草酸鹽)165℃分解(乙腈)
紅外γcm-1(KBr)3280，3090，2940，1710，1620。
實施例60
9-{〔2-(N-苄氨基)乙氧基〕亞氨基〕}吡咯並〔1，2-α〕吲哚
按實施例41進行反應，得標題化合物的鹼，然後用草酸將其轉變為其草酸鹽。
總產率(草酸鹽)16％
熔點(草酸鹽)230℃分解(乙腈)
紅外γcm-1(KBr)3200，2830，1710，1620，1480
1HNMRδ(ppm)(DMSO d6)3.33多重峰(2H，CH2NH)；4.20單峰(2H，CH2-Ф)；4.57多重峰(2H，CH2O)；6.33重合雙峰(1H，H2)；6.77重合雙峰(1H，H1)；7.06多重峰(2H，NH+，OH)；7.40多重峰(10H，C6H5，H3，H5，H6，H7，H8)。
實施例61-63
按實施例59進行，得到如下
實施例616-氯-9-〔(2-氨基-乙氧基)亞氨基〕吡咯並〔1，2-α〕吲哚
實施例627-氯-9-〔(2-氨基-乙氧基)亞氨基〕吡咯並〔1，2-α〕吲哚
實施例637-甲基-9-〔(2-氨基-乙氧基)亞氨基〕吡咯並〔1，2-α〕吲哚
實施例64-67
按實施例49進行，得到如下
實施例649-〔(2-嗎啉代-乙氧基)亞氨基〕吡咯〔1，2-α〕吲哚
實施例659-〔(2-哌啶子基-乙氧基)亞氨基〕吡咯並〔1，2-α〕吲哚
實施例667-氯-9-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亞氨基}吡咯並〔1，2-α〕吲哚
實施例677-甲基-9-{〔3-(N，N-二甲氧基)-2-甲基-正-丙-1-基氧〕亞氨基}吡咯並〔1，2-α〕吡哚
實施例68-69
按實施例1進行，得到如下
實施例689-〔(3-異丙氨基-2-羥基-正-丙-1-基氧)亞氨基〕吡咯並〔1，2-α〕吲哚
實施例697-甲基-9-〔(3-異丙氯基-2-羥基-正-1-基氧〕亞氨基〕吡咯並〔1，2-α〕吲哚
實施例70-72
按實施例41和39進行，得到如下
實施例708-{〔2-(N-2，3-二氫化茚-2-基氨基)乙氧基〕亞氨基}噻吩並〔2，3-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯
實施例713-甲基-8-{〔3-(N-2，3-二氫茚-2-基氨基)-1-苯丙-1-基氧〕亞氨基}噻吩並〔2，3-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯
實施例72；8-{〔2-(N-甲基-N-(3-三氟甲基)苯丙-2-基)乙氧基〕亞氨基}-3-甲基噻吩並〔2，3-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯
實施例73-80
按實施例49進行，得到如下
實施例739-{〔2-(N-苄氨基)-正-丙-1-基氧〕亞氨基}吡咯並〔1，2-α〕吲哚
實施例749-{〔2-(N-苄氨基)-2-異丁基〕亞氨基}吡咯並〔1，2-α〕吲哚
實施例759-{〔2-(N-苄氨基)-2-苯基乙氧基〕亞氨基}吡咯並〔1，2-α〕吲哚
實施例769-{〔2-(N-苄基-N-甲氨基)-2-苯基乙氧基〕亞氨基}吡咯並〔1，2-α〕吲哚
實施例779-{〔2-(N-苯基氨基)-2-異丁基乙氧基〕亞氨基}吡咯並〔1，2-α〕吲哚
實施例789-{〔2-(N-苯乙氨基)-正-丙-1-基氧〕亞氨基}吡咯並〔1，2-α〕吲哚
實施例799-{〔2-(N-甲氨基)-2-苯乙基〕亞氨基}吡咯並〔1，2-α〕吲哚
實施例809-{〔2-(N-2，3-二氫茚-2-基氨基)乙氧基〕亞氨基}吡咯並〔1，2-α〕吲哚
本發明化合物的藥理研究
實施例A本發明化合物的受體結合的研究
A-1本發明化合物對5-HT3 5-羥色胺受體結合的研究
本發明化合物對5-HT3受體的結合是通過測量每個化合物對大鼠震顫後組織勻漿區中的3H-扎在普利(5-HT3受體的專一配位體)的取代而測定的。
原始實驗
在0.3-0.4nM3一紮在普利(83ci/mmol)存在下，將等量(50-100μl)膜懸浮液(2.5-5.0mg蛋白質/cm3)於Tris-HCl緩衝液(25mM，pH7.4)中，於25℃培養30分鐘，總體積0.5cm3。該培養通過將樣品通過Whatman GF/B過濾器過濾，然後洗滌並乾燥而終止。通過在液體介質(Aguasol)中進行光譜測定來最終計算出留在濾器上的放射活性。在同樣條件下用含1μM奧丹亞龍(5-HT3拮抗劑)的樣品評估非特異結合。通過加濃度不斷增加的化合物到培養介質中得到的取代曲線被用來分析測定試驗化合物對5-HT3受體的結合。
A-2本發明化合物對5-羥色胺再攝取部位及5-HT1，5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT2，5-HT2C，5-HT4 5-羥色胺受體的結合研究-通過在除去小腦的大鼠大腦中取代3H-帕羅西汀，對5-羥色胺再攝取部位的結合，-通過在豬前皮質和紋狀體中取代5-OH色胺，對5-HT1受體的結合，-通過在大鼠海馬勻漿中取代8-OH-DPAT，對5-HT1A受體的結合-通過在大鼠皮質，紋狀體和蒼白球勻漿中取代5-羥色胺，對5-HT1B受體的結合，-通過在大鼠皮質，紋狀體和蒼白球勻漿中取代5-羥色胺，對5-HT1D的結合，-通過在大鼠前皮質勻漿中取代氨基碘代乙烯酮(aminoiodoRetane)絲氨酸，對5-HT2受體的結合，-通過在大鼠前皮質和海馬勻漿中取代N-甲基關舒麥角，對5-HT2C受體的結合，-通過在豚鼠紋狀體或海馬中取代GR113 808，對5-HT4受體的結合。
結論
本發明化合物對5-HT3和/或5-HT2C 5-羥色胺受體及5-羥色胺再攝取部位顯示出非常強的親和性。這種強親和性可通過對其它5-羥色胺受體的高選擇性來體現。本發明化合物的IC50值見下面表1
表1
對5-羥色胺再攝取部位和5-羥色
胺受體的IC50值
實施例B抗焦濾活性研究—在小鼠上進行亮/暗籠試驗
本發明化合物的抗焦慮作用是按在小鼠上進行的亮/暗籠試驗來研究的(見Grow ley et al(1981)，Pharmacol.Biochem.Behav，15，pp695-699)。
原始試驗
該試驗用兩個相同大的且用PVC製做的籠子(20×20×14cm)。一個通過100W燈泡發生明亮(「冷」光)，另一個是暗的。兩個籠子通過小的不透明隔道(5×7cm)相互隔開。小鼠被單個引入到該隔道，一旦它們首次進入暗籠，通過與計算機連接的墊記錄動物在亮籠停留的時間及暗籠和亮籠之間轉移數目，5分鐘為一個周期。每個實驗組包括最少15個動物。
結果
通過與對照組比較，通過腹膜內給藥的本發明化合物可增加小鼠在亮籠中停留時間及增加在暗籠和亮籠間轉移數目。這兩個參數的明顯增加表明了本發明化合物的優良抗焦慮活性。
表II
抗焦慮活性研究
(亮/暗籠試驗)
(結果以與對照細相比的百分比表示)
實施例22 劑量15mg/kg腹膜內
亮籠中停留時間+92％*
轉移數目 +76％*
*P＜0.5
實施例C抗抑鬱活性研究—小鼠強迫遊泳試驗
本發明化合物的抗抑鬱試驗是按小鼠強迫遊泳試驗研究的(見Behaviourol clespoin in micea primary screeming test forantidepressaants porsolt R.D.et al，Arch.Int.Pharmacoelyn，(1977)，229，PP.327-336)。
原始試驗
動物放在含水圓柱體(它們從中不能逃逸)6分鐘。在本試驗的後4分鐘測量動物不動的周期。試驗前給予單劑量的試驗化合物(丙咪嗪作為對照藥)。
結果
水中小鼠不動反映了小鼠本身狀態的處於抑鬱狀態(它不能改變厭惡狀態)。與對照比較，本發明化合物在試驗非常明顯地降低了小鼠不動期，這表明了其抗抑鬱性質。
表III
抗抑制活性研究
(強迫遊泳試驗)
(不動期用與對照組比較的百分比表示)* P＜0.5P＜0.01P＜0.001
實施例D每片含5mg(Z)-3-甲基-8-{〔2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕亞氨基}噻吩並〔3，2-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯草酸鹽的片劑
製備1000片的配方(Z)-3-甲基-8-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亞氨基}噻吩並〔2，3-d〕吡咯並〔1，2-α〕吡咯草酸鹽玉米澱粉 70g小麥澱粉 70g乳糖 300g硬脂酸鎂 1g二氧化矽 1g羥丙基纖維素 2g
權利要求
1.通式(I)，(Iβ)和(Iγ)肟醚化合物，其順式或反式異構體，其
對映體或非對映異構體和其水合物和/或其與酸或鹼形的藥用加成鹽，
其中
R1選自
氫，
烷基，
鏈烯基，
環烷基，
環烷基烷基，其中直鏈或支鏈烷基鏈含1-4個碳原子，
羥基，
烷氧基，
任意取代的苯基，
任意取代的苯基烷基，其中直鏈或支鏈烷基鏈含1-4個碳原子，
任意取代的苯氧基，和
任意取代的苯基烷氧基，其中直鏈或支鏈的烷基鏈含1-4個碳原子，
或R1，R2與下式
一起形成含氮的5-8員環，R2和R3分別獨立選自氫，烷基，鏈烯基，環烷基，任意取代的2，3-二氫化茚基，環烷基烷基，其中直鏈或支鏈烷基鏈含1-4個碳原子，任意取代的苯基，和任意取代的苯基烷基，其中直鏈或支鏈烷基鏈含1-4個碳原子，或R2和R3與氮原子一起形成選自下面的雜環
和
其中m為0，1，2，3或4的整數，n為0，1或2的整數，Y』選自氧，硫和基團
R4選自氫，烷基，和任意取代的-(CH2)σ苯基，其中σ為0，1，2，3或4的整數，x和y可相同或不同且分別獨立代表0，1，2，3或4的整數，A代表*式(α)基團
並可與攜帶它的雜環形成式(Iα)的噻吩並[2，3-d]吡咯並[1，2-α]吡咯
其中R1，R2，R3，x和y如前定義，R5和R6可相同或不同並分別獨立選自
氫，
烷基，
羥基，
烷氧基，
滷素，
三氟甲基，
烷氧羰基，
任意取代的-O-(CH2)p』-苯基，其中p』為0，1，2，3或4的整數，
*式(β)基團
並可與攜帶它的雜環系統形成式(Iβ)噻吩並[3，2-d]吡咯並[1，2-α]吡咯
其中R1，R2，R3，R5，R6，x和y如前定義
需說明，除非特指，在本文中
術語「烷基」和「烷氧基」代表含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，
術語「鏈烯基」代表含2-6個碳原子的直鏈或支鏈的不飽和碳基團，
術語「環烷基」指3-8員碳環系統，
表達「任意取代的2，3-二氫化茚基」，「任意取代的苯基」，「任意取代的苯氧基」，「任意取代的苯基烷基」，「任意取代的-(CH2)σ-苯基」，「任意取代的-(CH2)p-苯基」，「任意取代的-O-(CH2)p』-苯基」和「任意取代的苯基烷氧基」指苯基可選擇性被1或多個相同或不同取代基任意取代，取代基選自烷基，烷氧基，羥基，滷素，三氟甲基，腈和硝基。
2.權利要求1的化合物，其中A代表式(α)基團，
並可與攜帶它的雜環形成式(Iα)的噻吩並[2，3-d]吡咯並[1，2-α]吡咯，其順式或反式
異構體，其對映體或非對映異構體和其水合物和/或其與酸或鹼形成的藥用加成鹽，
其中R1，R2，R3，x和y如權利要求1定義，R5和R6可相同或不同並分別獨立選自
氫，
烷基，
羥基，
烷氧基，
滷素，
三氟甲基，
烷氧羰基，
任意取代的-O-(CH2)p-苯基，其中p為0，1，2，3或4的整數，和
任意取代的-O-(CH2)p』-苯基，其中p』為0，1，2，3或4的整數，
需說明，除非特指，術語「烷基」和「烷氧基」代表含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，表達「任意取代的-(CH2)p-苯基」，「任意取代的-O-(CH2)p』-苯基」中苯基可被1或多個相同或不同取代基任意取代，取代基選自烷基，烷氧基，羥基，滷素，三氟甲基，腈和硝基。
3.權利要求1的化合物，其中A代表式(β)基團，
並可與攜帶它的雜環系統形成式(Iβ)噻吩並[2，3-d]吡咯並[1，2-α]吡咯，其順式或反式
異構體，其對映體或非對映異構體和其水合物和/或其與酸或鹼形成的藥用加成鹽，
其中R1，R2，R3，x和y如權利要求1定義，R5和R6可相同或不同並分別獨立選自
氫，
烷基，
羥基，
烷氧基，
滷素，
三氟甲基，
烷氧羰基，
任意取代的-(CH2)p-苯基，其中p為0，1，2，3或4的整數，和
任意取代的-O-(CH2)p』-苯基，其中p』為0，1，2，3或4的整數，
需說明，除非特指，術語「烷基」和「烷氧基」代表含1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，表達任意取代的-(CH2)p-苯基」，「任意取代的-O-(CH2)p』-苯基」中苯基可被1或多個相同或不同取代基任意取代，取代基選自烷基，烷氧基，羥基，滷素，三氟甲基，腈和硝基。
4.權利要求1或2醚的化合物，其中其為下式代表的3-甲基-8-[3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基-正-丙-1-基氧]亞氨基噻吩並[2，3-d]吡咯並[1，2-α]吡咯，其分離或混合物形式的Z和E異構體和對映體，及與酸所成的藥用加成鹽，
5.權利要求1或2醚的化合物，其中其為下式代表的3-甲基-8-[2-(N-苄氨基)乙氧基]亞氨基噻吩並[2，3-d]吡咯並[1，2-α]吡咯，其分離或混合物形式的Z和E異構體和對映體，及與酸所成的藥用加成鹽，
6.權利要求1或2醚的化合物，其中其為下式代表的3-甲基-8-[2-(N，N-二甲氨基)-正-丙-1-基氧]亞氨基噻吩並[2，3-d]吡咯並[1，2-α]吡咯，其分離或混合物形式的Z和E異構體和對映體，及與酸所成的藥用加成鹽，
7.權利要求1或3醚的化合物，其中其為下式代表的8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]亞氨基噻吩並[2，3-d]吡咯並[1，2-α]吡咯，其分離或混合物形式的Z和E異構體和對映體，及與酸所成的藥用加成鹽，
8.權利要求1式(I)化合物的製備方法，其特徵在於在有或無溶劑存在下，將式(II)化合物，其中A如對式(I)的定義，
R』代表羥基，烷氧基或下式殘基，其中R」和R
不是H，為烷基並可與氮原子一起形成選自吡咯烷，哌啶和嗎啉的環胺，用磷醯氯環化，環化後，得到式(III)的三環酮
其中A如前所述，然後與羥胺反應得到式(IV)肟
其中A如前定義，如必要或需要，可先將式(IV)化合物分離成E和Z異構體，然後與式(V)化合
物反應，其中R1，R2，R3，x和y如權利要求1中定義，X』代表離去基團，其可為滷素或甲苯磺酸鹽，生成式(I)化合物
其中A，R1，R2，R3，x和y如前定義，如必要和需要，其可分離成其Z和E異構體，及其可能的對映體或非對映體，和/或用藥用酸或鹼轉變為鹽。
9.權利要求1式(I)化合物的製備方法，其特徵在於在有或無溶劑存在下，將式(II)化合物
其中A如對式(I)的定義，R』代表羥基，烷氧基或下式殘基
其中R」和R不為H，可為烷基或與氮原子一起形成選自吡咯烷，哌啶和嗎啉的環胺，用磷醯氯環化，環化後，得到式(III)的三環酮
其中A如前定義，然後與(VI)胺反應，其中
R1，x和y如對式(I)定義，X』代表離去基團，如滷素或甲苯磺酸鹽，得到式(VII)化合物
其中A，R1，X』，x和y如前定義，式(VII)化合物可a)與式(VIII)胺反應
其中R2和R3如對式(I)定義，生成式(I)化合物
其中A，R1，R2，R3，x和y如前定義，如必要和需要，其可被分離成Z和E異構體和其可能的對映體或非對映體和/或用藥用酸或鹼轉變為鹽，b)或與苯鄰二甲醯亞胺鉀反應，得到式(IX)苯鄰二甲醯亞胺
其中A，R1，x和y如前定義，然後在肼存在下水解，生成式(IA)化合物，
其中A，R，x和y如前定義，其為式(I)化合物的特例，其中R2＝R3＝H，如必要和需要，其可被分離為Z和E異構體和可能的對映體或非對映體，和/或用藥用酸或鹼轉變為鹽，
如需要，式(IA)化合物可用式(X)化合物烷基化，
X』-R5其中X』如前定義，R5同R2，條件是R5不為氫或任意取代的苯基，生成式(IB)化合物
其中A，R1，R5，x和y如前定義，式(IB)化合物為式(I)化合物的特例，如必要和需要，其可被分離成Z和E異構體及其可能的對映體或非對映體和/或用藥用酸或鹼轉變為鹽。
10.式(IC)化合物的製備方法
式(IC)化合物是式(I)化合物的特例，其中A，R2和R3如對式(I)定義，x＝y＝1，R1為羥基，該方法特徵在於在有或無溶劑如二甲基甲醯胺存在下，將式(II)化合物
其中A如前定義，R1代表羥基，烷氧基或下式殘基
其中R」和R不是氫，而是烷基或與氮原子一起形成選自吡咯烷，哌啶和嗎啉的環胺，用磷醯氯環化，環化後，生成式(III)的三環酮，其中A
如前定義，然後與羥胺反應得到式(IV)肟，其中
A如前定義，如必要和需要，其可在用金屬氫如氫化鈉金屬化後，分離成E和Z異構體，然後與式(XI)表滷代醇反應，其中Hal代表滷原子，
將所形成的中間體與式(VIII)胺，其中R2和R3如
前定義，反應，生成如前定義的式(IC)化合物，如必要和需要，其可被分離為其Z和E異構體及其可能的對映體或非對映體，和/或用酸或鹼轉變為其藥用鹽。
11.藥物組合物，其包括至少一種純的式(I)化合物或其異構體的混合物或其一種與酸或鹼所成的藥用加成鹽作為活性成份，及一種或多種藥用賦形劑或載體。
12.權利要求13的藥物組合物用於預防和治療焦慮，抑鬱，緊張，精神病，精神分裂症的強迫症狀，中樞神經系統疾病，偏頭痛，記憶障礙，飲食行為障礙，食物吞咽障礙，酒精中毒和痛疼，及預防和治療嘔吐和胃排空障礙。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)化合物,其中A,X,Y,R1,R2和R3如說明書中定義。
文檔編號C07D495/14GK1261073SQ9912099
公開日2000年7月26日 申請日期1999年12月3日 優先權日1994年12月22日
發明者S·勞爾特, M·羅伯, J-C·蘭斯洛特, H·普魯尼爾, P·雷納, B·法伊弗, B·瓜迪拉-萊邁特利, M-C·雷託裡 申請人:阿迪爾公司