噁二唑衍生物配體及其作為親代謝性穀氨酸受體增效劑842的用途的製作方法

2023-06-02 06:53:36 4

專利名稱：：噁二唑衍生物配體及其作為親代謝性穀氨酸受體增效劑842的用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及起到穀氨酸受體增效劑作用的新化合物、製備它們的方法，含有它們的藥物組合物以及它們在治療中的用途。
背景技術：
：親代謝性穀氨酸受體(metabotropicglutamatereceptors，mGluR)構成了GTP結合蛋白(G-蛋白)偶聯受體的家族，這些受體被穀氨酸活化，且在包括神經可塑性、神經發育和神經變性在內的中樞神經系統的突觸活性(synapticactivity)中起著重要的作用。mGluRs在完整哺乳動物神經元中的活化引起了一種或多種下列的反應磷脂酶C的活化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；細胞內鈣釋放；磷脂酶D的活化；腺苷酸環化酶的活化或抑制；環腺苷酸(cAMP)形成的增加或減少；鳥苷酸環化酶的活化；環鳥苷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸釋放的增加；以及電壓-和配體-門控性離子通道活性的增加或減少。(Schoeppetal.，1993，TrendsPharmacol.Sci.，1413；Schoepp，1994，Neurochem.Int.，24439；Pinetal.，1995，Neuropharmacology341；Bordi&Ugolini，1999，Prog.Neurobiol.5955)。已鑑定了八種mGluR亞型，基於基本序列相似性、信號轉導連接和藥理學分布，將這些亞型分為三組。第I組mGluR包括mGluR1和mGluR5，其使磷脂酶C活化，並且產生細胞內鈣信號。第II組mGluRs(mGluR2和mGluR3)和第III組mGluRs(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)介導腺苷酸環化酶活性和環腺苷酸水平的抑制作用。對於綜述，參見Pinetal.，1999，Eur.J.Pharmacol.，375277-294。mGluR家族受體的活性牽涉在哺乳動物CNS中的多種正常過程中，並且為用於治療多種神經障礙和精神障礙的化合物的重要靶標。mGluRs的活化需要誘導海馬長時程增強和小腦長時程抑制(Bashiretal.，1993，Nature，363347；Bortolottoetal.，1994，Nature，368740；Aibaetal.，1994，Cell，79365；Aibaetal.，1994，Cell，79377)。mGluRs活化在傷害感受和痛覺缺失中的作用也得到了證明(Melleretal.，1993，Neuroreport，4879；Bordi&Ugolini，1999，BrainRes.，871223)。此外，mGluRs的活化已經暗示了在多種其它正常過程中起到調節性作用，這些過程包括突觸傳遞、神經元發育、凋亡神經元死亡、突觸可塑性、空間學習、嗅覺記憶、心搏的中心控制、醒覺、運動控制及前庭眼球反射的控制(Nakanishi，1994，Neuron，131031；Pinetal.，1995，Neuropharmacology，參見上文；Knopfeletal.，1995，J.Med.Chem.，381417)。在闡明mGluRs的神經生理學作用時，最新進展已將這些受體確定為治療急性和慢性神經障礙、急性和慢性精神障礙以及慢性和急性疼痛障礙的有希望的藥物靶標。由於mGluRs的生理學和病理生理學的顯著意義，因此需要可以調節mGluR功能的新藥和化合物。
發明內容我們已經確證了調節mGluR功能的一類化合物。在一個方面，本發明提供式I化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體或它們的組合式I其中R1為滷素或滷代C1-3烷氧基；Q為或以及R2為氫或C1-3烷基。本發明也提供了製備式I化合物的方法。本發明還提供藥物組合物，其包含式I化合物和藥用載體或賦型劑；另一方面，本發明提供在需要治療的動物中治療或預防穀氨酸機能障礙(glutamatedysfunction)相關的神經障礙和精神障礙的方法。所述方法包括將治療有效量的式I化合物或包含所述量式I化合物的藥物組合物給藥至動物的步驟。本發明也提供式I化合物或其藥用鹽或其溶劑化物在製備用於治療本發明討論的任何病症的藥物中的用途。另外，本發明提供式I化合物或其藥用鹽或其溶劑化物，其用於治療。具體實施例方式本申請描述的化合物顯示出了作為親代謝性穀氨酸受體調節劑的活性，更具體地，顯示出了作為mGluR2受體增效劑的活性。本發明的化合物被預期可作為藥物而用於治療中，特別是用於穀氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙的治療中。定義在本說明書中，除非另有說明，本說明書中使用的命名法通常遵循NomenclatureofOrganicChemistry，A、B、C、D、E、F及H部分，PergamonPress，Oxford，1979中說明的實例和規則，其在將示例的化學結構名稱和命名化學結構的規則引入作為參考。任選地，化合物的名稱可用化學命名程序(ACD/ChemSketch，Version5.09/September2001，AdvancedChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，Canada)來生成。本中請所使用的術語「C1-3烷基」是指含有一至3個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烴基，並包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基等等。本申請所使用的術語「滷代C1-3烷氧基」是指具有1-3個碳原子且具有至少一個滷素取代基的直鏈或支鏈烷氧基，包括氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、三氟丙氧基、氟異丙氧基等。本申請所使用的術語「滷素」是指滷素，包括放射形式的或非放射形式的氟、氯、溴、碘。符號「Δ」當使用時是指加熱或施加熱量。術語「藥用鹽」是指對患者給藥相容的酸加成鹽或鹼加成鹽。「藥用的酸加成鹽」是由式I表示的化合物的任意無毒性有機酸加成鹽或無機酸加成鹽。形成適當鹽的示例性無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及酸式金屬鹽例如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。形成適當鹽的示例性有機酸包括單羧酸、二羧酸或三羧酸。這類酸的示例例如有乙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸和其它磺酸例如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。在化合價允許的情況下，可以形成單酸式鹽或二酸式鹽，所述鹽可以以水合物、溶劑化物或基本上無水的形式存在。一般而言，與這些化合物的游離鹼形式相比，這些化合物的酸加成鹽在水和多種親水的有機溶劑中更易溶，並且通常表現出更高的熔點。其它非藥用鹽(例如草酸鹽類)可以用於，例如分離式I化合物，以供實驗室使用或用於隨後轉化為藥用酸加成鹽。「溶劑化物」是指晶格中結合有適當溶劑分子的式I化合物或式I化合物的藥用鹽。適當的溶劑為以溶劑化物的形式給藥時生理學上容許的劑量。適當溶劑的實例為乙醇、水等等。當水為溶劑時，該分子稱為水合物。術語「立體異構體」是單個分子所有異構體的總括，這些異構體僅在空間上原子取向不同。它包括鏡像異構體(對映異構體)、幾何(順/反)異構體和具有不止一個手性中心但彼此不是鏡像的化合物的異構體(非對映異構體)。術語「治療(treat)」或「治療(treating)」是指緩解症狀，暫時或永久地消除症狀的病因，或者防止或減緩指定的疾病或病症的症狀表現。術語「治療有效量」是指治療指定的疾病或病症有效的化合物的量。術語「藥用載體」是指為形成藥物組合物(即能夠給藥於患者的劑型)而與有效成分混合的無毒性的溶劑、分散劑、賦形劑、輔料或其它物質。這樣的載體的一個實例是通常用於腸胃外給藥的藥用油。化合物本發明描述的化合物符合式I化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體或它們的組合式I其中R1為滷素或滷代C1-3烷氧基；Q為或以及R2為氫或C1-3烷基。在一具體實施方案中，R1為氯或三氟甲氧基。在另一實施方案中，R1為三氟甲氧基。在仍然其它實施方案中，Q為在仍然其它實施方案中，Q為其中R2為H。在其他實施方案中，R1為氯或三氟甲氧基，Q為在仍然其他實施方案中，R1為三氟甲氧基，且Q為在仍然其他實施方案中，R1為氯或三氟甲氧基，且Q為其中R2為H。在另一實施方案中，R1為氯或三氟甲氧基，且Q為上述各實施方案中提及的藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體或者它們的組合也包括在本發明的範圍內。本領域的技術人員應當理解的是，當本發明的化合物包含一個或多個手性中心時，則本發明化合物可以以對映異構體或非對映異構體形式存在，以及分離為對映異構體或非對映異構體的形式，或作為外消旋混合物的形式存在。本發明包括式I化合物的任何可能的對映異構體、非對映異構體、外消旋物或其混合物。本發明化合物的光學活性形式可以通過如下方式製備例如外消旋物的手性色譜分離，由光學活性起始原料合成或根據後面描述的操作不對稱合成。本領域的技術人員還應該理解的是，本發明的某些化合物也可以以溶劑化形式，例如水合形式存在，以及非溶劑化的形式存在。還應該理解，本發明包括式I化合物的所有這些溶劑化形式。式I化合物的鹽也在本發明的範圍內。本發明化合物的藥用鹽通常使用本領域熟知的標準操作來獲得。在本發明的一個實施方案中，可將式I化合物轉化為其藥用鹽或溶劑化物，特別是酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。製備方法式I化合物可根據本申請所闡述的各種合成方法製備。具體結構特徵和/或取代基的選擇因此可能影響不同方法之間的選擇。根據這些一般性方針，本申請描述的方法可用於製備本發明化合物的示例性亞組。除非另有指明，所描述的方案和方法中的變量的定義與對式I的定義相同。因此，本領域的技術人員將會意識到，採用一種或多種所述方法的變化形式和增加形式將可用於合成符合式I的其它化合物。藉助於下述實施例進一步闡述本發明，這些實施例描述了本發明的數個實施方案。對實施例1、2和4所提供的合成方案和合成步驟是用於示例的，且不應解釋為限制本發明。本領域的技術人員應該明了的是，可容易地根據類似於本發明所述的方法來製備其它示例的方法。合成方案典型操作中使用的試劑和條件(a)SOCl2、Δ；(b)2-氯-N-羥基乙脒、K2CO3、MeCN，然後DMF、Δ；(c)QH、K2CO3、MeCN、Δ。(a)在典型的操作中，將100mmol7-甲基-1-氧代-2-(取代的-苄基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-羧酸溶於過量的亞磺醯氯中，然後回流加熱30分鐘。將反應冷卻冷卻至室溫，然後濃縮，得到7-甲基-1-氧代-2-(取代的-苄基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-碳醯氯。(b)向7-甲基-1-氧代-2-(取代的-苄基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-碳醯氯(100mmol)的MeCN(50mL)溶液中，加入2-氯-N-羥基乙脒(110mmol)和K2CO3(200mmol)。將反應混合物攪拌過夜，然後用水稀釋，用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。將殘餘物溶於DMF(50mL)中，接著回流加熱3.5小時。冷卻的溶液用水稀釋，用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾後濃縮。矽膠柱色譜(10-35％EtOAc/己烷)純化，得到2-取代的-苄基-5-(3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-7-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮。(c)向2-(取代的-苄基)-5-(3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-7-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(100mmol)的MeCN溶液中，加入K2CO3(200-300mmol)和合適的胺(QH，150-200mmol)。對混合物進行加熱，經矽膠柱色譜(1-5％2MNH3的MeOH/CH2Cl2溶液)純化，得到所需的異吲哚酮。實施例17-甲基-5-(3-(哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮向5-(3-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮(3.25g，7.43mmol)的MeCN(50mL)溶液中，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.77g，14.9mmol)和K2CO3(2.57g，18.6mmol)。將該混合物溫熱至40℃，保持24小時，然後冷卻至室溫，用水稀釋。混合物用EtOAc萃取，有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)過濾後濃縮。殘餘物用己烷研磨並且過濾。經矽膠柱色譜(40-80％EtOAc/己烷)純化和用1％MeOH/Et2O研磨後，得到Boc-保護的中間體(4.78g)，為無色固體。將該Boc-保護的中間體溶於CH2Cl2(15mL)中，加入1∶1TFA/CH2Cl2(40mL)。45分鐘後，對反應混合物進行濃縮，用NaHCO3水溶液鹼化至pH值為約9-10。產物用CH2Cl2萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)過濾後濃縮。經矽膠柱色譜(1-5％2MNH3的MeOH/CH2Cl2溶液)純化，得到7-甲基-5-(5-(哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮(3.79g)，為無色泡沫。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，8.00(s，1H)，7.36(d，2H)，7.20(d，2H)，4.81(s，2H)，4.33(s，2H)，3.77(s，2H)，2.94-3.05(m，4H)，2.84(s，3H)，2.61(brs，4H)。實施例22-(4-氯-苄基)-5-[3-(2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-7-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮向2-(4-氯-苄基)-5-(3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-7-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(40mg，0.103mmol)的MeCN(4mL)溶液中，加入K2CO3(0.309mmol)和(1s，4s)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯(31mg，0.154mmol)。將混合物在60℃加熱過夜。將反應混合物冷卻，用水稀釋，然後用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾後濃縮。矽膠柱色譜(1％2MNH3的MeOH/CH2Cl2溶液)純化，得到2-(4-氯苄基)-5-[3-(2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-7-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為棕色固體(27mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.99(s，1H)，7.37(d，2H)，7.26(d，2H)，4.77(s，2H)，4.30(s，2H)，3.94(dd，2H)，3.58(d，2H)，3.26(d，1H)，3.11(d，1H)，2.89(d，1H)，2.84(s，3H)，2.63(d，1H)，1.88(d，1H)，1.66(d，1H)。實施例42-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-(3-(哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮向2-(4-氯-苄基)-5-(3-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-7-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(40mg，0.103mmol)的MeCN(4mL)溶液中，加入K2CO3(3.0當量)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(29mg，0.154mmol).將混合物在70℃加熱1周。將反應混合物冷卻，用水稀釋，然後用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)過濾後濃縮。經矽膠柱色譜(10-50％EtOAc/己烷)純化後，得到Boc-保護的中間體，為油狀物。將該殘餘物溶於1∶1TFA/CH2Cl2中，保持30min，然後對反應混合物進行濃縮，用NaHCO3水溶液鹼化至pH值為約9-10。產物用CH2Cl2萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)過濾後濃縮。將殘餘物溶於EtOAc中，用1MHCl萃取。水相用6MNaOH鹼化，用CH2Cl2萃取。有機相經Na2SO4乾燥後，並且過濾和濃縮，得到2-(4-氯苄基)-7-甲基-5-(3-(哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為無色油狀物(29mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.99(s，1H)，7.34(d，2H)，7.26(d，2H)，4.77(s，2H)，4.31(s，2H)，3.77(s，2H)，2.97(brs，4H)，2.84(s，3H)，2.62(brs，4H)。下表中顯示的化合物闡述了本發明藥物組合物通常，可將本申請描述的化合物配製成常規的藥物組合物，其包含式I化合物或其藥用鹽或溶劑化物以及結合有藥用載體或賦形劑。藥用載體可為固態或液態的。固體形式製劑包括但不限於粉劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可為一種或多種物質，其也可作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑。固體載體也可為包膠材料(encapsulatingmaterial)。在粉劑中，載體為微細粉碎的固體，其與微細粉碎的本發明化合物，即有效成分混合。在片劑中，有效成分與具有必要粘合性質的載體以合適的比例混合，並壓製成所需的形狀和尺寸。為製備栓劑組合物，首先將低熔點蜂蠟(如脂肪酸甘油酯與可可脂的混合物)熔化，並且通過例如攪拌，將有效成分分散在其中。然後將熔化的均相混合物倒入適宜尺寸的模具中並使其冷卻固化。適當的載體包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、澱粉、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等等。術語「組合物」也意圖包括有效成分與作為載體而提供膠囊的包膠材料的製劑，其中有效成分(包括或不包括其它載體)被與之如此結合的載體包圍。類似的，也包括扁囊劑。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適於口服給藥的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如有效化合物的無菌水或丙二醇水溶液可為適於腸胃外給藥的液體製劑。液體組合物也可用聚乙二醇水溶液以溶液的形式配製。口服給藥的水溶液可通過將有效成分溶於水中並根據需要加入適當的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑製得。口服用的水性混懸劑可通過將微細粉碎的有效成分與粘性物質一起分散在水中來製備，所述粘性物質例如為天然合成橡膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物製劑領域已知的其它懸浮劑。旨在用於口服的示例性組合物可包含一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。取決於給藥模式，藥物組合物將包括約0.05％w(重量百分數)至約99％w的本發明化合物，更具體而言，約0.10％w至50％w的本發明化合物，所有的重量百分數基於組合物的總重量。本領域普通技術人員可以利用已知的標準來確定實踐本發明的治療有效量，所述標準包括單個患者的年齡、體重和反應，並可以在正在被治療或預防的疾病的範圍內解釋。醫藥用途本申請描述的化合物呈現作為親代謝性穀氨酸受體調節劑的活性。更具體地，呈現出作為mGluR2受體增效劑的活性。本發明的化合物被預期可作為藥物而用於治療中，特別是用於在動物(特別是人類)中治療穀氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙。更具體地，所述神經障礙和精神障礙包括但不限於障礙例如繼發於心臟旁路手術和移植的大腦缺陷(cerebraldeficitsubsequenttocardiacbypasssurgeryandgrafting)、中風、腦缺血、脊髓創傷(spinalcordtrauma)、頭部創傷(headtrauma)、圍產期低氧(perinatalhypoxia)、心臟停搏、低血糖性神經損傷(hypoglycemicneuronaldamage)、痴呆(包括AIDS-誘導的痴呆)、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病(Huntington’sChorea)、肌萎縮性側索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、眼部損傷(oculardamage)、視網膜病(retinopathy)、認知障礙、特發性和藥物誘導的帕金森病(idiopathicanddrug-inducedParkinson’sdisease)、包括震顫、癲癇、驚厥的肌痙攣和肌痙攣狀態(muscularspasticity)相關的障礙、繼發於長期癲癇持續狀態的大腦缺陷(cerebraldeficitssecondarytoprolongedstatusepilepticus)、偏頭痛(包括偏頭痛性疼痛(migraineheadache))、尿失禁、精神活性物質耐受(substancetolerance)、精神活性物質脫癮(substancewithdrawal)(包括，物質例如阿片類、尼古丁、菸草產品、酒精、苯並二氮雜類、古柯鹼、鎮靜藥類、催眠藥類等)、精神病(psychosis)、精神分裂症(schizophrenia)、焦慮症(包括泛化性焦慮症、驚恐性障礙、社交恐怖、強制性障礙和創傷後精神緊張性障礙(PTSD))、心境障礙(包括抑鬱症、躁狂症、雙相性精神障礙)、生理節律障礙(circadianrhythmdisorders)(包括，時差症候群(jetlag)和輪班工作症候群(shiftwork))、三叉神經痛、聽覺缺失(hearingloss)、耳鳴、眼睛的黃斑變性(maculardegenerationoftheeye)、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括急性和慢性疼痛狀態、重度疼痛、頑固性疼痛(intractablepain)、神經性疼痛(neuropathicpain)、炎症性疼痛(inflammatorypain)和創傷後疼痛(post-traumaticpain))、遲發性運動障礙、睡眠障礙(包括昏睡病(narcolepsy))、注意力缺陷/多動症和行為障礙。因此，本發明提供式I化合物、其藥用鹽或其溶劑化物在製備用於治療上述任何病症的藥物中的用途。此外，本發明提供治療患有上述任何病症的受試者的方法，其是通過將有效量的式I化合物或其藥用鹽或其溶劑化物給藥至需要所述治療的患者。本發明也提供用於治療的如上所定義的式I化合物或其藥用鹽或其溶劑化物。除非另有相反說明，在本說明書上下文中，術語「治療」還包括「預防」。術語「治療的」和「治療地」也應該相應理解。在本發明上下文中，術語「治療」還包括給予有效量的本發明化合物以減輕預先存在的急性或慢性疾病狀況或復發病症。該定義還包括用於防止病症復發的預防性治療和用於慢性疾病的持續性治療。在治療溫血動物例如人時，本發明化合物可以以常規藥物組合物的形式通過各種途徑給藥，包括口服、肌內、皮下、局部地、鼻內、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、透皮、胸室內和注入關節給藥。在本發明優選的實施方案中，給藥途徑為口服、靜脈內藥或肌內給藥。劑量將依賴於給藥途徑、疾病的嚴重程度、患者的年齡和體重和由主治醫師針對具體患者確定單獨的方案和劑量水平通常所考慮的其它因素。如上所述，本發明描述的化合物可以適於口服使用的形式提供或遞送，例如以片劑、糖錠、硬膠囊和軟膠囊、水性溶液劑、油性溶液劑、乳劑和混懸劑的形式。可選擇地，可將所述化合物配製成局部給藥，例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、噴劑、水性溶液劑、油性溶液劑、乳劑或混懸劑。本發明描述的化合物也可以適於鼻腔給藥的形式提供，例如作為鼻腔噴霧劑、鼻腔滴劑或乾粉劑。所述化合物可以栓劑的形式給藥至陰道或直腸。本發明描述的化合物也可腸胃外給藥，例如通過靜脈內、囊內(intravesicular)、皮下或肌內注射或灌注。所述化合物也通過吹入法給藥(例如，作為微細粉碎的粉末)。所述化合物也可經皮給藥或舌下給藥。式I化合物或其鹽除了在治療性藥物中的用途，它們可用作藥理學工具用在體外或體內測試系統的開發和標準化中，所述測試系統用於在實驗動物中評價mGluR-相關活性的抑制劑的效果，作為新治療藥物研究的一部分。所述動物包括例如貓、狗、兔、猴子、大鼠和小鼠。一般方法起始原料為市售的或先前描述於文獻中。1H和13CNMR光譜在Bruker300，BrukerDPX400或Varian+400分光計上記錄，對於1HNMR分別在300、400和400MHz操作，使用TMS或殘留溶劑信號作為參考，除非另有說明以氘代氯仿作為溶劑。所有報告的化學位移在δ標度(delta-scale)上以ppm表示，信號的微細裂分如記錄中顯示的(s單峰，brs寬單峰，d雙峰，t三重峰，q四重峰，m多重峰)。分析性線上液相色譜分離(Analyticalinlineliquidchromatographyseparation)及其後的質譜檢測在WatersLCMS上記錄，所述WatersLCMS由Alliance2795(LC)和ZQ單四極質譜儀構成。所述質譜儀配備有在正和/或負離子模式操作的電噴霧離子源。所述離子噴霧電壓為±3kV，以及在0.8s掃描時間使質譜儀從m/z100至700掃描。向柱(X-TerraMS，Waters，C8，2.1×50mm，3.5mm)上施用5％至100％乙腈/10mM乙酸銨(水溶液)或5％至100％乙腈/0.1％TFA(水溶液)的線性梯度。在具有二極體陣列檢測器和使用XTerraMSC8，19×300mm，7mm作為柱的Gilson自製備性HPLC上運行製備性反相色譜法。通過Chromatotron進行的純化在旋轉矽膠/石膏(Merck，具有硫酸鈣的60PF-254)塗覆的玻璃片上進行，使用TCResearch7924TChromatotron，塗層為1、2或4mm。產物的純化也使用ChemElut萃取柱(Varian，cat#1219-8002)、MegaBE-SI(BondElutSilica)SPE柱(Varian，cat#12256018；12256026；12256034)進行，或通過快速色譜法在矽膠填充的玻璃柱中進行。微波加熱在於2450MHz產生連續輻射的Smith合成器單模微波腔(PersonalChemistryAB，Uppsala，Sweden)中進行。本發明化合物的藥理性質可使用機能活動的標準測定來分析。穀氨酸受體測定的實例在本領域中是公知的，例如，如Aramorietal.，1992，Neuron，8757；Tanabeetal.，1992，Neuron，8169；Milleretal.，1995，J.Neuroscience，156103；Balazs，etal.，1997，J.Neurochemistry，1997，69151所述。本申請中將這些文獻中描述的方法學引入作為參考。適宜的是，可藉助於在表達mGluR2的細胞中測量細胞內鈣[Ca2+]i動員的測定方法，來研究本發明的化合物。hERG活性使用Bridgland-Taylor，M.H.，etal，J.Pharm.Tox.Methods54(2006)189-199中所述的方法進行測定。溶解度(Solubility)如下測定在25℃平衡24小時後，在pH為7.4的磷酸鹽緩衝液中測定，並且使用HPLC-UV和LC-MSMS進行定量分析。[35S]-GTPγS結合測定用於對mGluR2受體活化進行機能測定。利用由穩定表達人mGluR2受體的CHO細胞製備的膜，使用[35S]-GTPγS結合測定來測量化合物對人mGluR2受體的變構激活劑活性。所述測定是基於以下的原則激動劑與G-蛋白偶聯受體結合，從而刺激GDP-GTP在G-蛋白的交換。由於[35S]-GTPγS是非水解的GTP類似物，因此其能夠用於提供GDP-GTP交換以及由此產生的受體活化的指標。因此GTPγS結合測定提供了受體活化的定量測量。由用人mGluR2穩定轉染的CHO細胞製備膜。將膜(30μg蛋白質)與試驗化合物(3nM至300μM)在室溫培養15分鐘，然後加入1μM穀氨酸，接著在含有30μMGDP和0.1nM[35S]-GTPγS(1250Ci/mmol)的500μL測定緩衝液(20mMHEPES，100mMNaCl，10mMMgCl2)中在30℃培養30分鐘。反應在2mL聚丙烯96-孔板中進行(一式三份)。通過使用Packard96-孔收集器和Unifilter-96，GF/B過濾微量培養板(filtermicroplates)進行真空過濾來終止反應。將過濾板用4×1.5mL冰冷的洗滌緩衝液(10mM磷酸鈉緩衝液，pH7.4)洗滌。將過濾板乾燥，然後向每孔中加入35μL閃爍液(Microscint20)。通過在PackardTopCount上對板進行計數來確定放射性結合的量。使用GraphPadPrism對數據進行分析，並且使用非線性回歸計算EC50和Emax值(相對於穀氨酸效應的最大值)。如下表所示，本申請描述的化合物通常顯示出有利的溶解度，激活hERG離子通常的能力低，並且在本申請所述的對mGluR2調節劑活性的測定中具有高活性，具有下述EC50值表權利要求1.式I化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體或它們的組合式I其中R1為滷素或滷代C1-3烷氧基；Q為以及R2為氫或C1-3烷基。2.權利要求1的化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體，其中R1為氯或三氟甲氧基。3.權利要求2的化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體，其中R1為三氟甲氧基。4.權利要求1的化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體，其中Q為5.權利要求4的化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體，其中Q為且R2為H。6.權利要求1的化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體，其中R1為氯或三氟甲氧基，且Q為7.權利要求6的化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體，其中R1為三氟甲氧基，且Q為8.權利要求1的化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體，其中R1為氯或三氟甲氧基，Q為其中R2為H。9.權利要求1的化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學異構體，其中R1為氯或三氟甲氧基，且Q為10.權利要求1的化合物，所述化合物選自7-甲基-5-(3-(哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-5-[3-(2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-7-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[3-(3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-(3-(哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮；2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[3-(2-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮；或2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-[3-(2-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮。11.一種藥物組合物，其包含權利要求1-10任一項所述的化合物和藥用載體或賦型劑。12.權利要求1-10任一項所述的化合物，用作藥物。13.權利要求1-10任一項所述的化合物在製備用於治療穀氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙的藥物中的用途。14.權利要求13所述的用途，其中所述神經障礙和精神障礙選自繼發於心臟旁路手術和移植的大腦缺陷、中風、腦缺血、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期低氧、心臟停搏、低血糖性神經損傷、痴呆、AIDS-誘導的痴呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、眼部損傷、視網膜病、認知障礙、特發性和藥物誘導的帕金森病、包括震顫、癲癇、驚厥的肌痙攣和肌痙攣狀態相關的障礙、繼發於長期癲癇持續狀態的大腦缺陷、偏頭痛、偏頭痛性頭痛、尿失禁、精神活性物質耐受、精神活性物質脫癮、精神病、精神分裂症、焦慮症、泛化性焦慮症、驚恐性障礙、社交恐怖、強制性障礙和創傷後精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑鬱症、躁狂症、雙相性精神障礙、生理節律障礙、時差症候群、輪班工作症候群、三叉神經痛、聽覺缺失、耳鳴、眼睛的黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、重度疼痛、頑固性疼痛、神經性疼痛、炎症性疼痛和創傷後疼痛、遲發性運動障礙、睡眠障礙、昏睡病、注意力缺陷/多動症和行為障礙。15.一種在需要治療的動物中治療或預防穀氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙的方法，所述方法包括向所述動物給藥治療有效量的權利要求1-10任一項所述的化合物的步驟。16.一種在需要治療的動物中治療或預防穀氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙的方法，所述方法包括向所述動物給藥治療有效量的權利要求11所述的藥物組合物。17.權利要求15或16所述的方法，其中神經障礙和精神障礙選自繼發於心臟旁路手術和移植的大腦缺陷、中風、腦缺血、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期低氧、心臟停搏、低血糖性神經損傷、痴呆、AIDS-誘導的痴呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、眼部損傷、視網膜病、認知障礙、特發性和藥物誘導的帕金森病、包括震顫、癲癇、驚厥的肌痙攣和肌痙攣狀態相關的障礙、繼發於長期癲癇持續狀態的大腦缺陷、偏頭痛、偏頭痛性頭痛、尿失禁、精神活性物質耐受、精神活性物質脫癮、精神病、精神分裂症、焦慮症、泛化性焦慮症、驚恐性障礙、社交恐怖、強制性障礙和創傷後精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑鬱症、躁狂症、雙相性精神障礙、生理節律障礙、時差症候群、輪班工作症候群、三叉神經痛、聽覺缺失、耳鳴、眼睛的黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、重度疼痛、頑固性疼痛、神經性疼痛、炎症性疼痛和創傷後疼痛、遲發性運動障礙、睡眠障礙、昏睡病、注意力缺陷/多動症和行為障礙。18.權利要求17所述的方法，其中所述神經障礙和精神障礙選自阿爾茨海默氏病、繼發於長期癲癇持續狀態的大腦缺陷、精神活性物質耐受、精神活性物質脫癮、精神病、精神分裂症、焦慮症、泛化性焦慮症、驚恐性障礙、社交恐怖、強制性障礙和創傷後精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑鬱症、躁狂症和雙相性精神障礙。全文摘要本發明披露式I化合物或其藥用鹽，其中R1和Q如說明書中所定義，製備所述化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物和使用所述化合物的方法。文檔編號A61P25/00GK101679403SQ200880019154公開日2010年3月24日申請日期2008年6月5日優先權日2007年6月7日發明者喬舒亞·克萊頓,伊恩·埃格爾,詹姆斯·恩普菲爾德,詹姆斯·福爾默,梅思文·艾薩克,馬縛鵬,阿布德爾馬利克·斯拉西申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司