治療胃腸功能紊亂的組合物、其製備方法及其在製備治療胃腸功能紊亂藥物中的應用的製作方法

2023-06-29 01:46:21

專利名稱：：治療胃腸功能紊亂的組合物、其製備方法及其在製備治療胃腸功能紊亂藥物中的應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療胃腸功能紊亂的組合物(中藥複方提取物)、製備方法及其在製備治療胃腸功能紊亂或抗腸易激綜合症(IBS)藥物中的應用，該提取物可用於治療胃腸功能紊亂，特別是用於治療腸易激綜合症。
背景技術：
：胃腸功能紊亂是臨床常見的功能性腸道疾病，約佔胃腸道疾病的40-60%。其中腸易激綜合症(IBS)在成人中的患病率為10%~22%,女性略多見。其主要臨床表現為無器質性病變的腹痛、腹瀉、便秘等消化系統症狀，其病因是胃腸道功能紊亂。隨著人們生活節奏的加快，IBS患病率呈上升的趨勢。由於現代醫學對於其病理學以及發病機制仍未明確，發病機理比較複雜，誘發因素較多，化學藥物往往難以取得滿意療效，同時這些藥物存在抗IBS語窄、副作用大、易復發等缺陷。近年來，國內外在抗IBS藥的研製與開發方面越來越注重傳統藥物，使得傳統醫藥在本病的治療中佔有很重要的地位。03112782.7號中國發明專利申請公開了一種"治療腸功能紊亂疾病的中藥組合物及其製劑"，該方案以"整體觀念"和"辨證施治"的原則提供了如下配方柴胡615克，白芍520克，川彎310克，白朮620克，茯茶6~12克，甘草520克。200410014337.4號中國發明專利申請公開了一種"治療腸功能紊亂的中藥組合物及其製備方法"，該方案提供了由柴胡6~15克，白芍520克，太子參612克，甘草5-20克組成的配方和製劑方法。02153311.3號中國發明專利申請公開了一種"四逆散及其活性部位的新用途"，該方案提供了有效成分群提取物理化性質，化學成分組成特4正和製備方法。該專利方案是按6:6:6:9的比例稱取柴胡、炙甘草、枳實、白芍，水煎煮；水煎液濃縮，通過大孔吸附樹脂進行吸附，水衝洗至水洗液近無色止，然後用約乙醇對洗脫，乙醇洗脫液減壓回收溶劑至幹，即得到的提取物。該活性部位具有良好的抗抑鬱作用。02153313.X號中國發明專利申請公開一種抗抑鬱藥物組合物及其製備方法，該藥物組合物主要包括異甘草素、甘草素、甘草苦、新橙皮苦、橙皮香、異甘草苷等11個化合物。該藥物組合物首先是由四逆散水煎液通過大孔吸附樹脂純化分離製成抗抑鬱有效成分群提取物。該藥物組合物具有良好的抗抑鬱作用。孫元勤運用以下複方治療腸易激綜合症86例，基本方陳皮、白芍各15g，柴胡、厚樸、枳殼各12g，炒蒼朮9g，炙甘草6g。隨證加減。總有效率88.37%。雖然四逆散及其加減方已見臨床治療消化潰瘍、各種胃炎、功能性消化不良、腸易激綜合症等疾病，但由於中藥複方有效物質尚不完全明確，因此在實際應用中存在著臨床療效不穩定、藥品質量控制困難及患者服用量大等問題。這些嚴重製約了中醫藥的傳承發展以及中藥現代化。中藥有效成分群提取物或中藥有效部位是指從一味中藥或中藥複方中提取的一類或幾類有效化學成分的混合體，其含量達到總提取物的50%以上。研製開發中藥有效成分群提取物可達到以下幾個目的一、能夠符合中醫基本理論，合理地保持中醫用藥規律，充分體現"整體觀念，，和"辯證施治，，原則，使祖國醫藥學的優勢和特點利用現代高科技予以高效表達。二、有效部位群的提取純化，使化學成分更加清楚，較之複方製劑的粗提取物有質的飛躍。可使藥品質量標準的制訂和生產質量的控制更加具有針對性，藥品質量更加穩定可控。三、複方的精製純化，剔除了大量的不必要成分及幹擾因素，方中化學組分基本清楚，可使作用更加具有專一性，主要藥效作用更加突出。五、科技含量大大提高，增加了藥品安全性、有效性和質量的可控制性，使其更易於同國際標準接軌，增強國際竟爭能力，推動中醫藥走向世界。因此，採用中藥有效成分群提取物製備的新藥由於既能體現中藥多成分、多耙點、多途徑發揮藥效的特點，又能使藥物有效成分更加富集，藥理作用和臨床療效增強，以及利於質量控制水平提高等優勢，近年來成為中藥、天然藥新藥開發的重要方向之一。目前^^中藥複方中分離出具有治療胃腸功能紊亂或抗IBS活性的有效成分群提耳又物及有效成分的方法及相關製劑並不多見。未見從白芍，柴胡、枳殼、甘草四味藥物組成的複方中分離出具有治療胃腸功能紊亂或抗IBS活性的有效成分群提取物及活性成分的研究。
發明內容本發明的目的在於提供一種本發明涉及一種治療胃腸功能紊亂的組合物(中藥複方提取物，或稱為有效成分群)、其製備方法及其在製備治療胃腸功能紊亂或抗腸易激綜合症(IBS)藥物中的應用，本發明治療胃腸功能紊亂的組合物(中藥複方提取物，或稱為有效成分群)、為黃褐色粉末，易溶於水、曱醇和乙醇，難溶於氯仿、石油醚等親脂性有機溶劑。三氯化鋁反應陽性，鹽酸一鎂粉反應陽性，醋酐一濃硫S吏反應陽性。主要含有黃酮類和皂苷類成分。總黃酮類成分的含量為24.5%46.5%，總皂苦類成分的含量為10.5%~31.6%。本發明的技術方案是，一種治療胃腸功能紊亂的組合物(中藥複方提取物，或稱為有效成分群)，該組合物的原料藥為柴胡、炙甘草、枳實和白芍，該組合物的重量百分比組成中含有總黃酮類24.5%~46.5%;總急芬類10.5%~31.6%,其特徵在於，該組合物中還含有柚皮苦(Naringin)17.0%~35.4%;甘草酸(Glycyrrhizicacid,GA)1.1%~8.5%;芍藥苷(Paeoniflorin)3.2%~13.7%。該組合物(中藥複方提取物)中的其他組分還有新橙皮苦(Neohesperidin)、異4由皮苦(Isonafingin)，才登皮芬(Hesperidin),芍藥內酉旨芬(Albiflorin)和甘草芬(Liquiritin)。更優化和更具體的說，以上組合物是指，按照以下方法製備得到的組合物按6:6:6:69的重量比例稱取柴胡、甘草、枳實、白芍，混合後的水煎液，濃縮，通過大孔吸附樹脂進行吸附，待水煎液全部通過樹脂柱後，用水繼續沖洗樹脂至水洗液近無色止，然後再用重量比50~85%的乙醇洗脫樹脂柱，收集乙醇洗脫液，減壓回收溶劑至幹，即得到本組合物(提取物)。治療胃腸功能紊亂的組合物(中藥複方提取物，或稱為有效成分群)的理化性質為黃褐色粉末，易溶於水、曱醇和乙醇。完成本申請笫2個發明任務的方案是，一種治療胃腸功能紊亂的組合物(中藥複方提取物，或稱為有效成分群)的製備方法，其特徵在於，步驟如下(1)、按6:6:6:69的重量比例稱取柴胡、甘草、枳實、白芍；(2)、原料藥混合後加水煎煮；(3)、合併水煎液，濃縮；(4)、通過大孔吸附樹脂進行吸附；(5)、待水煎液全部通過樹脂柱後，用水繼續衝洗樹脂至水洗液近無色止；(6)、然後再用重量比50-85%乙醇溶液洗脫樹脂柱，收集乙醇洗脫液，減壓回收溶劑至幹，即得到本組合物。以上方法中所述第(2)步驟的"加水煎煮"，是指每次加原料藥10倍重量的水，水煎煮2次，每次煎煮1.5小時；所述第(3)步驟水煎液的濃縮，是指濃縮至每毫升含0.2g生藥；第(4)步驟中所使用大孔樹脂可以是D101,也可以是其它非極性或弱極性的大孔樹脂，例如，HPDIOO，HP20、HP20，HPIO，HP40，XAD-1~XAD—5,H103，H107,X_5,AB-8,DS—401,HPD-450;所使用大孔樹脂也可以是中極性的大孔樹脂，例如，中極性LSA-40,LSA-21,LSA-10,LSA-33，XDA-1，XDA-8，LSA-7，LSA—5B，LSI—004，LSD001，LSA8,LSA8B，LSD~632,LSA—700，LSD-300，LSD-263,LSD-280，NKA~9，S~8等；所述第(6)步驟中所述的洗脫步驟為是先用較低濃度(50~60%)乙醇溶液進行洗脫後，再採用60~85%乙醇溶液進行洗脫。本發明人研究發現本發明所採用的分段洗脫所得到組合物中黃酮類和皂苷類成分的含量和種類明顯增加、雜質顯著減少，而且所得到組合物的藥理活性明顯優於單一濃度乙醇洗脫產物。經優化設計後，本發明洗脫工藝所用的乙醇溶液總量為樹脂體積的6~8倍。表1不同洗脫方法所得到的產物組成及其活性比較tableseeoriginaldocumentpage9經本發明工藝製備後，該有效成分群提取物的收率為原藥材原料重量的4.0%~12.0%。所使用的原料藥物可以是採用相應植物(植物種以中國藥典規定的植物種為準)為原料製備的各種炮製加工品。由於所用的原料藥材原料產地、收穫季節等因素，提取物中化學成分含量或提取物收率可以產生如本專利所述的在一定程度範圍內的變化。所以為了保證該組合物的重量百分比組成，所使用的原料藥有可能超出6:6:6:6~9的重量比例。所述的提取物中總黃酮的含量測定，採用紫外可見分光光度法。主要條件是以柚皮苷、甘草苷、,丁等為對照品，加入氬氧化鉀等試劑，進行測定總黃酮含量。所述的提取物中總皂苦的含量測定，採用紫外可見分光光度法。其方法是以甘草酸、柴胡皂苷等為對照品，以香草醛冰醋酸、高氯酸等試劑作為顯色劑，測定樣品中總皂苷含量。所述的提取物中芍藥苷的含量測定採用高效液相色譜法，主要條件是採用十八烷基矽烷鍵合相矽膠為填充劑，甲醇-水-冰醋酸(35:65:0.1)為流動相，；險測波長230nm。所述的提取物中柚皮苷的含量測定採用高效液相色譜法，主要條件是採用十八烷基矽烷鍵合相矽膠為填充劑，乙腈-0.5%乙酸(18:82)為流動相，檢測波長283nm。所述的提取物中甘草酸的含量測定採用高效液相色譜法，主要條件是採用十八烷基矽烷鍵合相矽膠為填充劑，曱醇-0.2mol/L乙酸銨-乙酸(67:33:1)為流動相，4企測波長250nm。按藥劑學方法，可以將本發明的活性成分群提取物加入常規的藥物賦形劑如溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑等，製備成各種臨床藥物劑型，包括口服製劑或非腸道給藥的劑型，如片劑、膠嚢劑、顆粒劑、混懸劑、滴丸、微丸、口服液、乳劑、凝膠劑、微球、納米球等。所說的非腸道給藥劑型選自於注射劑、氣霧劑、栓劑或皮膚黏膜給藥劑型等。完成本申請第3個發明任務的方案是，上述治療胃腸功能紊亂的組合物(中藥複方提取物，或稱為有效成分群)在製備治療胃腸功能紊亂或抗腸易激綜合症(IBS)藥物中的應用。該有效成分群提取物經動物試驗和臨床研究證明具有良好的治療胃腸功能紊亂或抗腸易激綜合症(IBS)的作用，可用於胃腸功能紊亂和抗腸易激綜合症(IBS)藥物的製備。以下實驗例考察了本發明糹是取物的藥理作用。實驗材料藥材均從南京市藥材公司購買。實驗所用藥品西沙比利片，5mg/片，馬來酸曲美布汀，規格lOOmg，硫酸阿託品注射液，新斯的明注射液均從南京市醫藥/>司購買。動物昆明種小鼠、SD大鼠、豚鼠，由南京中醫藥大學實驗動物中心提供。樣品製備方法和給藥劑量本發明提取物按6:6:6:6的重量比例稱取柴胡、甘草、枳實、白芍，混合後水煎煮2次，每次10倍量，煎煮1.5小時；合併水煎液，濃縮至每毫升含0.2g生藥，通過DIOI大孔吸附樹脂進行吸附，待水煎液全部通過樹脂柱後，用水繼續沖洗樹脂至水洗液近無色止，然後再用約68倍樹脂體積的50-80°/。乙醇對洗脫樹脂柱，收集乙醇洗脫液，減壓回收溶劑至幹，即得到本提取物。有效成分群提取物低劑量組灌服有效成分群提取物，相當於1.5g生藥/kg;有效成分群提取物高劑量組灌服有效成分群提取物,相當於6.0g生藥/kg。複方湯劑按6:6:6:6的重量比例稱取柴胡、甘草、枳實、白芍，混合後水煎煮2次，每次10倍量，煎煮1.5小時；合併水煎液，以上兩濾過液合併濃縮，濃縮至相對密度為1.10,6000轉/分鐘離心，除雜後得到含生藥lg/ml的複方湯劑藥液。複方湯劑組灌服複方湯劑，相當於6.0g生藥/kg。實驗例一、藥物對脾虛小鼠的影響1.動物及分組雄性昆明種小鼠70隻，體重1822g，隨機分為7組，每組10隻祠養。2.給藥及實驗方法除正常對照組外，其餘各組均灌胃給予200%的大黃水煎液，0.25mH0g1，連續10d,複製小鼠脾虛模型。自給大黃水煎液第5天起，各組連續灌胃給藥6d。小鼠於實驗前禁食18h,末次給藥30min後小鼠灌胃5%的伊文氏藍溶液，處死小鼠後取出胃腸段，記錄伊文氏藍前沿至幽門的距離，計算其佔小腸全長的百分比。並立即取出各小鼠胸腺、脾臟，稱重。結果見表2~3。3.結果模型組小鼠連續給予大黃水煎液後，即出現眯眼、懶動、扎堆、稀便、體重明顯減輕等現象，與正常對照組比較差異顯著(P0.05)。第6天，模型組在原有症狀的基礎上出現雙耳後背、<更溏、毛枯、沾有排洩物現象。有效成分群提取物高低劑量組與模型組及湯劑組比較，能明顯改善上述脾虛體徵，顯著增加脾虛小鼠的體重、增加脾虛小鼠脾指數、胸腺指數，調節脾虛小鼠的胃腸功能(P0.05，PO.Ol)。表2對脾虛小鼠胸腺指數、脾指數的影響(ZiS)組別動物數(只)胸腺指數(g'100g-脾指數(g-100g1)正常對照組100.2105±0.03610.5327±0.2151模型組100.1121±0.0251A0.1411±0.0335A複方湯劑組100.1322±0.0329*0.2744±0.0628*本發明提取物低劑量組100.1861±0.0317*v0.4403±0.0251*本發明提取物高劑量組100.2092±0.0272*70.5252±0.0572*與對照組比較AP<0.05。與模型組比較*P<0.05。與湯劑組比較》<0.05。12表3對脾虛小鼠小腸推進率的影響(X±S)_§^_動物數(只)_小腸推進百分率(％)_正常對照組1058.15±16.17投型組1073.26±17.34AA複方湯劑組1069.14±7.43本發明提取物低劑量組1059.37±8.71*v本發明提取物高劑量組_^_57.61±7.39*7_與對照組比較AAP<0.01;與模型組比較*P<0.05。與湯劑組比較》<0.05。實驗例二、藥物對利血平所致的大鼠胃腸道功能紊亂的調節作用1.動物及分組健康成年雄性SD大鼠60隻，隨機分為6組，每組IO只飼養。2.給藥及實驗方法(1)正常對照組腹腔注射生理鹽水，同時灌力艮蒸餾水；(2)胃腸道功能紊亂模型組腹腔注射利血平0.5mg.kg1,同時灌服蒸餾水；(3)陽性組腹腔注射利血平，同時灌服舒麗啟能；(4)有效成分群提取物組腹腔注射利血平0.5mg.kg1，同時灌服有效成分群提取物高、低劑量。各組連續給藥14天。隨時觀察大鼠的糞便及體徵變化，並每日稱量大鼠的體重、攝食量。大鼠於實驗前12h禁食，按MTL放射免疫試劑盒收集下列標本血漿、空腸組織儲存備測。結果見表4。3.實驗結果模型組大鼠在注射利血平後24小時內出現糞便不成形，並陸續出現不同程度的腹瀉、肛周汙穢，隨之出現食慾下降，第6天時便溏尤甚，第9天時便溏逐漸停止，糞便粘滯不爽，甚至出現便秘、厭食，消瘦曰見加重(P0.05,P<0.01)。有效成分群提取物組大鼠上述症狀的表現程度較模型組大鼠輕，體重、攝食量、胸腺指數、脾指數、血漿MTL、空腸勻漿MTL下降狀態與模型組比較，均得到顯著改善(P0.05,PO.Ol)。表4對胃腸道功能紊亂大鼠MTL的影響(f±S)組別動物數(只)血漿MTL空腸勻漿MTL正常對照組10254.16±31.31732.18±72.29投型組1062.28士37.44厶a293.52±49.29AA陽性組10189.72±29.38**52U6土182.17"複方湯劑組10121.9±27.59366.29±58.40本發明提取物低劑量組10221.63±28.40**v542.329±59.91**7本發明提取物高劑量組10245.97±34.91**。653.28±62.95**v與對照組比較AAP<0.01。與模型組比較**P<0.01。與湯劑組比較》<0.05。實驗例三對腸道菌群紊亂的調節作用1.動物及分組昆明種小鼠50隻，體重18-22g,隨機分為5組，每組10隻飼養。2.給藥及實驗方法(1)正常對照組灌胃等容量蒸餾水；(2)模型組每曰灌胃大黃藥液lg/只；(3)複方湯劑組每日灌胃大黃藥液lg/只腹腔，同時灌服複方湯劑；(4)有效成分群提取物組每日灌胃大黃藥液lg/只，同時灌服有效成分群提取物高、低劑量。連續5d後，無菌條件下剖開腹腔,採集腸道內成型糞便。用雙歧桿菌和乳酸桿菌液體培養基分別將糞便稀釋成107濃度，各取O.lml分別接種於雙歧桿菌和乳酸桿菌固體培養基上，厭氧條件下37。C培養72h，記數雙歧桿菌和乳酸桿菌菌落數。結果見表5。_____表5對腸道菌群紊亂的影響(I土S)_組另寸_動物數(只)雙歧杆茵(xl07/g)乳酸桿菌(x]07/g)正常對照組1017.82±2,2728.92±3.95模型組105.07土1.94A厶7.49土2.16厶厶複方湯劑組109.57±2.7115.34±4.42**本發明提取物〖綠l」ia1013.49±38.51**19.36±26.75**V本發明提取物敲'j影且_10_16.42土26.72"_27.53士32.26"V與對照組比較厶AP〈0.01。與模型組比較-**P<0.01。與湯劑組比較VP<0.05。實-險例四、小鼠胃排空實馬全1.動物及分組昆明種小鼠50隻，體重1822g，隨機分為5組，每組IO只飼養。2.給藥及實驗方法隨機分為有效成分群提取物組灌服有效成分群提取物高、低劑量。對照組灌服等容量蒸餾水。動物每日灌胃給藥1次，連續7d。末次給藥後40min，每隻小鼠灌胃給予0.1%曱基橙溶液0.2ml，20min後處死動物，10ml生理鹽水沖洗胃腔並收洗液，調洗液pH至6.0~6.5，離心後取上清液於分光光度計420nm處測定吸收度，算出甲基橙胃殘留率。結果有效成分群高劑量和低劑量組(曱基橙胃殘留率為37±16.4%)明顯抑制小鼠胃排空，與對照組(甲基橙胃殘留率為15±4.3°/。)比較，P<0.01;與複方湯劑組(甲基橙胃殘留率為22±5.2%)比較，P<0.01。實驗例五、豚鼠離體腸肌實驗豚鼠4隻，處死後取出結腸，放入充氧的臺氏液中衝淨，剪成1.5~2.0cm的腸段，將腸段兩端穿線結紮,一端繫於通氣鉤上，放入恆溫麥氏浴槽中，另一端15繫於拉力換能器上,連接幾3型生理記錄儀。記錄四君子湯對離體腸肌的影響。結果四君子湯0.05g/次、0.2g/次對豚鼠離體腸肌具有明顯的鬆弛作用。結果有效成分群高劑量和低劑量組對"豕鼠離體腸^l具有明顯的4^弛作用(與對照組比較，P〈0.01;與複方湯劑組比較，PO.Ol。)臨床使用觀察1腸易激症候群(IBS)是常見消化道非器質性疾病，臨床症狀以無規律的腹痛、腹脹、腹瀉，大便性狀改變及排便次數增多為主要表現。在中醫理論和藥理實驗的基礎上，我們在臨床應用中將本發明藥物組合物與其它藥物進行了對比觀察，結果表明本發明提取物用於IBS及其它腸胃功能紊亂疾病的治療，效果較好。研究結果如下診斷及入選標準:參照羅馬n標準，腹痛或腹部不適有12周以上，發作期至少在25%的時間內出現兩種以下症狀，或有腹痛伴以下項目中至少2項者①腹痛伴排便異常，包括稀便、幹硬便、排便困難或頻率異常(23次/曰或〈3次/周；②排便後腹痛緩解；③腹脹；④粘液便；⑤便急或排不盡感。經臨床觀察、電子結腸鏡及鋇劑灌腸檢查排除胃腸道器質性病變，排除有腹部手術史、精神病史、重度神經官能症史及伴其他疾病不能停藥者。一般資料門診患者釆用抽籤法隨機分為三個治療組和對照組各100例。各組一般資料比較無顯著差異(P0.05),具有可比性。治療藥品本發明提取物顆粒劑按6:6:6:6的重量的比例稱取柴胡、甘草、枳實、白芍，混合後水煎煮2次，每次10倍量，煎煮1.5小時；合併水煎液，濃縮至每毫升含0.2g生藥，通過D101大孔吸附樹脂進行吸附，待水煎液全部通過樹脂柱後，用水繼續衝洗樹脂至水洗液近無色止，然後再用約68倍樹脂體積的50~80%乙醇對洗脫樹脂柱，收集乙醇洗脫液，減壓回收溶劑至幹，加入適量藥用輔料，製備本提取物顆粒劑。每日l劑(相當於生藥30g)。複方湯劑按6:6:6:6的重量比例稱取柴胡、甘草、枳實、白芍，混合後水煎煮2次，每次10倍量，煎煮1.5小時；合併水煎液，以上兩濾過液合併濃縮，濃縮至相對密度為1.10,離心除雜後得到含生藥lg/ml的複方湯劑藥液，加入適量藥用輔^K製備湯劑顆粒劑。每日l劑(相當於生藥30g)。西藥組予相關的西藥對症治療,如奧替溴銨(斯巴敏)、匹維溴4會(得舒特)，易蒙停、思密達，馬來酸曲美布汀(舒麗啟能)多潘立酮等。8d為1個療程，服藥最長時間不超過2個療程。3療效觀察療效標準研究療效觀測指標為腹痛、腹脹、大便頻率、大便形狀、排便異常等症狀的改善。顯效:大便每日1次,為成形便，腹痛、腹脹及黏液便消失;有效:大便次數減少1/2以上，腹痛、腹脹基本消失；無效:未達到有效標準者。統計學處理數據以均數士標準差表示。採用SPSS10.0統計軟體，組間差異比較採用t檢驗，P<0'01為差異有顯著性.治療結果見表6。表6治療後療效比較組別病例痊癒顯效有效無效總有效率％中藥湯劑組1301120702977.7西藥組1222120404166.517本發明提取物組12046323012卯.4發明提取物總有效率顯著高於湯劑和西藥。本發明藥物治療最快起效為5天。3周療效穩定，腹痛和不適症狀顯著減少，腸道功能改善(包括大便次數和迫切感減少，大便性狀改善)，症狀改善出現在用藥的前四周內同時在整個用藥期間得到保持。無效病例延長療程亦不能提高療效，用藥均未見明顯不良反應,治療後血常規、肝功能均無變化。特別是本發明提取物與湯劑相比，臨床顯效率和總有效率均出現了顯著的差別。臨床使用觀察2胃腸道功能紊亂又稱功能性胃腸病，是一組胃腸症候群的總稱，多半有精神因素的背景，以胃腸道運動功能紊亂為主，而在生物化學和病理解剖學方面無器質病的改變。本症不包括其他系統疾病引起的胃腸道功能紊亂。臨床表現主要是胃腸道的有關症狀，常伴有失眠、焦慮、注意力渙散、健忘、神經過敏、頭痛等。其症狀為明顯的食^l減退,食量減少4成以上(主症)，大便失調，或幹或爛,上腹部脹悶、隱痛，口乾苦，噁心，呃逆，共收集該類病人360例。治療藥品本發明提取物顆粒劑按6:6:6:6的重量比例稱取柴胡、甘草、枳實、白芍，混合後水煎煮2次，每次10倍量，煎煮1.5小時；合併水煎液，濃縮至每毫升含0.2g生藥，通過DIOI大孔吸附樹脂進行吸附，待水煎液全部通過樹脂柱後，用水繼續衝洗樹脂至水洗液近無色止，然後再用約6~8倍樹脂體積的50~80°/。乙醇對洗脫樹脂柱，收集乙醇洗脫液，減壓回收溶劑至幹，加入適量藥用輔料，製備本提取物顆粒劑。每日l劑(相當於生藥30g)。複方湯劑按6:6:6:6的重量比例稱取柴胡、甘草、枳實、白芍，混合後水煎煮2次，每次10倍量，煎煮1.5小時；合併水煎液，以上兩濾過液合併濃縮，濃縮至相對密度為1.10，離心除雜後得到含生藥lg/ml的複方湯劑藥液，加入適量藥用輔料，製備湯劑顆粒劑。每日l劑(相當於生藥30g)。西藥組予相關的西藥對症治療，如嗎叮啉、普瑞博思、胃復安、酚酞、胃蛋白酶合劑、腸活菌製劑等。8d為l個療程，服藥最長時間不超過2個療程。療效標準以《中藥新藥臨床研究指導原則》為綱，結合本病證特點,制定以下標準。痊癒食量恢復到正常水平，症狀全部消失。顯效食量基本恢復到正常水平(正常的90%以上),症狀亦基本消失。好轉食量在原有基礎上明顯增加(正常的30%以上)，症狀亦有明顯改善。無效食量無增加，其它症狀無明顯改善。從表7中結果可知，以本發明有效部位提取物施治最佳，其療效明顯優於西藥或複方湯劑治療，差別有非常顯著的意義。而藥物治療又優於自然恢復,差別也有非常顯著的意義。表7治療後療效比較組別病例痊癒顯效有效無效總有效率％西藥組1281222415358.3中藥湯劑組1101621423171.5本發明提取物組124324835993.1下列實施例均能實現上述實驗例的效果。實施例1按比例稱取柴胡2kg、甘草2kg、枳實2kg、白芍2kg,加水煎煮2次，每次加水80L、煎煮1.5小時，合併2次水煎液，濃縮至40L;通過弱極性的D101大孔吸附樹脂，樹脂用量為25kg，進行吸附，吸附流速為0.1L/h;待水煎液全部通過樹脂柱後，用約60L水繼續沖洗樹脂柱，然後再用約120L的50~80%乙醇對樹脂柱上吸附的物質進4亍洗脫，洗脫i^速為0.1L/h;收集乙醇洗脫液，減壓回收溶劑至幹，即得到本發明提取物653.5g。其中總黃酮類成分的含量為35.9%，總皂苷類成分的含量為28.6%,柚皮苷含量為25.3%,甘草酸含量3.5%，芍藥苷的含量為7.7%。實施例2按比例稱取柴胡2kg、甘草2kg、枳實2kg、白芍3kg加水煎煮2次，每次加水90L、煎煮1.5小時，合併2次水煎液，濃縮至45L;通過弱極性的D101大孔吸附樹脂進行吸附，吸附流速為0.1L/h;待水煎液全部通過樹脂柱後，用水衝洗樹脂柱後再用約120L的50~70%乙醇對樹脂柱上吸附的物質進行洗脫，洗脫流速為0.1L/h;收集乙醇洗脫液，減壓回收溶劑至千，即得到本發明提取物742.9g。其中總黃酮類成分的含量為39.1%，總皂苷類成分的含量為35.7%，柚皮苦含量為28.2%,甘草酸含量2.8%，芍藥苷的含量為9.3%。實施例3.與實施例1基本相同，但有效成分群提取物中總黃酮類成20分的含量為37.6%，總皂苷類成分的含量為11.6%，柚皮苷含量為19.3%,甘草酸含量2.1%,芍藥苷的含量為4.2%。其餘同實施例1。實施例4.與實施例1基本相同，但總黃酮類成分的含量為24.5%，總皂苷類成分的含量為31.6%，柚皮苷含量為17.0%,甘草酸含量1.1%，芍藥苷的含量為13.7%。其餘同實施例1。實施例5.與實施例1基本相同，但總黃酮類成分的含量為24.5%，總皂苷類成分的含量為31.6%,柚皮苷含量為18.6%，甘草酸含量2.3°/。，芍藥苷的含量為11.4%。其餘同實施例1。實施例6.與實施例1基本相同，但總黃酮類成分的含量為26.8%,總皂苷類成分的含量為29.6%,柚皮苷含量為20.7%，甘草酸含量3.4。/。，芍藥苷的含量為9.2%。其餘同實施例1。實施例7.與實施例1基本相同，但總黃酮類成分的含量為27.1%，總皂苷類成分的含量為25.3%，柚皮苷含量為23.7%,甘草酸含量3.9°/。，芍藥苷的含量為8.7%。其餘同實施例1。實施例8.與實施例1基本相同，但總黃酮類成分的含量為29.9%,總皂苷類成分的含量為23.2%，柚皮苷含量為24.2%，甘草酸含量4.P/。，芍藥苷的含量為7.5%。其餘同實施例1。實施例9，與實施例1基本相同，但總黃酮類成分的含量為32.3%，總皂苷類成分的含量為20.5%，柚皮苷含量為25.8%,甘草酸含量4.9%，芍藥苷的含量為7.2%。其餘同實施例1。實施例10.與實施例1基本相同，但總黃酮類成分的含量為35.7%，總皂苷類成分的含量為17.1%，柚皮苷含量為26.6%,甘草酸含量5.5。/。，芍藥苷的含量為6.5%。其餘同實施例1。實施例11.與實施例1基本相同，但總黃酮類成分的含量為37.5%,總皂苷類成分的含量為15.7%,柚皮苷含量為28.2%,甘草酸含量6.4%,芍藥苷的含量為6.3%。其餘同實施例1。實施例12.與實施例1基本相同，但總黃酮類成分的含量為38.1%,總皂苷類成分的含量為15.5%，柚皮苷含量為29.7%,甘草酸含量7.1%,芍藥苷的含量為5.8%。其餘同實施例1。實施例13.與實施例1基本相同，但總黃酮類成分的含量為40.8%,總皂苷類成分的含量為14.8%,柚皮苷含量為31.1%，甘草酸含量8.3V。，芍藥苷的含量為4.5%。其餘同實施例1。實施例14.與實施例1基本相同，但總黃酮類成分的含量為42.2°/。，總皂苷類成分的含量為12.4%，柚皮苷含量為33.4%，甘草酸含量8.5%，芍藥苷的含量為3.2%。其餘同實施例1。實施例15.與實施例1基本相同，但總黃酮類成分的含量為44.2%,總皂苷類成分的含量為11.6%,柚皮苷含量為35.4%,甘草酸含量7.1°/。，芍藥苷的含量為7.9%。此外還含有新橙皮苷，異柚皮苷，橙皮苷，芍藥內酯苷和甘草苷。實施例16，與實施例2基本相同，但總黃酮類成分的含量為46.5%,總皂苷類成分的含量為10.5%,柚皮苷含量為27.4%,甘草酸含量3.3%，芍藥苷的含量為8.5%。此外還含有新橙皮苷，異柚皮苷，橙皮苷，芍藥內酯苷和甘草苷。實施例17，膠嚢劑的製備本發明提取物10009，藥用澱粉10009,混合均勻，裝入l號膠囊，每粒0.29克，每次口月l2~3粒，每日2次。實施例18,片劑的製備本發明提取物1000g，藥用澱粉400g，糊精100g,混合均勻，用適量乙醇制粒，經整粒機整粒，壓片，每片0.25g。實施例19,顆粒劑的製備本發明提取物100g,澱粉100g，糖粉1000g，混合均勻，用適量乙醇制粒，千燥、整粒、分裝即得。實施例20，注射劑的製備本發明提取物10g，丙二醇20ml，聚乙二醇一40050ml，注射用水300ml,混合，水浴加式A30分鐘，加苯甲醇50ml，再用注射用水加至1000ml,在超聲波中處玉裡10分鐘，再水浴上加熱30分鐘，調PH值6.5~7.0，2ml，肌肉注射。實施例21，與實施例1基本相同甘草2kg、枳實2kg、白芍3kg。實施例22，與實施例1基本相同甘草2kg、枳實2kg、白芍2.1kg。實施例23，與實施例1基本相同甘草2kg、枳實2kg、白芍2.2kg。實施例24,與實施例1基本相同甘草2kg、枳實2kg、白芍2.32kg。實施例25，與實施例1基本相同甘草2kg、枳實2kg、白芍2.44kg。實施例26,與實施例l基本相同，但所述的原料藥t匕例為柴胡2kg、甘草2kg、枳實2kg、白芍2.59kg。23過濾澄明，灌l於，滅菌即得。每支，但所述的原料藥比例為柴胡2kg、,但所述的原料藥比例為柴胡2kg、，但所述的原料藥比例為柴胡2kg、,但所述的原料藥比例為柴胡2kg、，但所述的原料藥比例為柴胡2kg實施例27，與實施例l基本相同，但所述的原料藥比例為柴胡2kg、甘草2kg、枳實2kg、白芍2.7kg。實施例28，與實施例l基本相同，但所述的原料藥比例為柴胡2kg、甘草2kg、枳實2kg、白芍2.82kg。實施例29,與實施例l基本相同，但所述的原料藥比例為柴胡2kg、甘草2kg、枳實2kg、白芍2.95kg。實施例30，與實施例l基本相同，但所述的原料藥比例為柴胡2kg、甘草2kg、枳實2kg、白芍2.98kg。權利要求1、一種治療胃腸功能紊亂的組合物，該組合物的原料藥為柴胡、炙甘草、枳實和白芍，其特徵在於，該組合物中的重量百分比組成中含有總黃酮類24.5％～46.5％總皂苷類10.5％～31.6％；該組合物中還含有柚皮苷17.0％～35.4％；甘草酸1.1％～8.5％；芍藥苷3.2％～13.7％。2、根據權利要求1所述的治療胃腸功能紊亂的組合物，該組合物的原料藥柴胡、炙甘草、枳實和白芍重量比例為6:6:6:6~9。3、根據權利要求1所述的治療胃腸功能紊亂的組合物，其特徵在於，該組合物中還含有新橙皮苷、異柚皮苷，橙皮苷，芍藥內酯苷和甘草苷。4、根據權利要求1或2或3所述的治療胃腸功能紊亂的組合物，其特徵在於，所述的組合物是按照以下方法製備得到的組合物按6:6:6:69的重量比例稱取柴胡、甘草、枳實、白芍，混合後的水煎液，濃縮，通過大孔吸附樹脂進行吸附，待水煎液全部通過樹脂柱後，用水繼續衝洗樹脂至水洗液近無色止，然後再用重量比50~85%的乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇至幹，得到本組合物。5、根據權利要求4所述的治療胃腸功能紊亂的組合物，其特徵在於，所述的組合物中還加有溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑，和/或著色劑。6、一種權利要求1所述的治療胃腸功能紊亂的組合物的製備方法，其特徵在於，步驟如下(1)、按6:6:6:69的重量比例稱取柴胡、甘草、枳實、白芍；(2)、原料藥混合後加水煎煮；(3)、合併水煎液，濃縮；(4)、通過大孔吸附樹脂進行吸附；(5)、待水煎液全部通過樹脂柱後，用水繼續衝洗樹脂至水洗液近無色止；(6)、然後再用重量比50~85%乙醇洗脫樹脂柱，收集乙醇洗脫液，減壓回收溶劑至幹，即得到本組合物。7、根據權利要求6所述的治療胃腸功能紊亂的組合物的製備方法，其特徵在於，所述第(2)步驟的"加水煎煮"，是指每次加原料藥IO倍重量的水，水煎煮2次，每次煎煮1.5小時；所述第(3)步驟水煎液的濃縮是指濃縮至每毫升含0.2g生藥；第(4)步驟中所使用大孔吸附樹脂是D101大孔樹脂，或非極性或弱極性大孔樹脂，或中極性大孔樹脂。8、根據權利要求7所述的治療胃腸功能紊亂的組合物的製備方法，其特徵在於，第(6)步驟中所述的洗脫步驟為是先用50~60%乙醇進行洗脫後，再採用60~85%乙醇進行洗脫；所用的乙醇總量為樹脂體積的6~84咅。9、權利要求1所述的治療胃腸功能紊亂的組合物在製備治療胃腸功能紊亂或抗腸易激綜合症藥物中的應用。10、權利要求9所述的治療胃腸功能紊亂的組合物在製備治療胃腸功能紊亂或抗腸易激綜合症藥物中的應用，其特徵在於，所述的劑型為口刀良製劑或非腸道給藥的劑型。全文摘要治療胃腸功能紊亂的組合物、其製備方法及其在製備治療胃腸功能紊亂藥物中的應用。組合物的原料藥為6∶6∶6∶6～9重量比例的柴胡、炙甘草、枳實和白芍，該組合物中的重量百分比組成中含有總黃酮類24.5％～46.5％；總皂苷類10.5％～31.6％，特徵是組合物中還含有柚皮苷17.0％～35.4％；甘草酸1.1％～8.5％；芍藥苷3.2％～13.7％。製備方法原料藥的水煎液濃縮，大孔吸附樹脂吸附，水煎液全部通過樹脂柱後，繼續衝洗至近無色，再用重量比50～85％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收溶劑至幹，得到本組合物。本發明提取物治療胃腸功能紊亂總有效率顯著高於湯劑和西藥。文檔編號A61K36/752GK101623366SQ20091018326公開日2010年1月13日申請日期2009年7月18日優先權日2009年7月18日發明者吳劍波,楊星昊,升郭申請人:南京師範大學