用於增加二甲雙胍吸收的組合物和劑型的製作方法

2023-06-29 00:21:36

專利名稱：用於增加二甲雙胍吸收的組合物和劑型的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於釋放二甲雙胍的組合物和劑型。更詳細地講，本發明涉及二甲雙胍和轉運部分的絡合物，其中絡合物提供二甲雙胍在胃腸道，更具體地講在下胃腸道的增加的吸收。
背景技術：
常規藥物劑型的發展基於兩個方面，一方面為獲得穩定劑型，另一方面為獲得在上胃腸道有最大吸收的劑型。由於將大部分藥物劑型設計用於直接釋放藥物，劑型被設計成能較好地溶解在上胃腸(G.I.)道中，因為上胃腸道比下胃腸道具有大得多的藥物吸收表面積。下胃腸道或結腸缺乏上胃腸道中存在的微絨毛。微絨毛的存在大大增加藥物吸收的表面積，上胃腸道的表面積是結腸表面積的480倍。
上胃腸道和下胃腸道細胞特徵的差異也造成下胃腸道分子吸收的不足。

圖1說明轉運化合物通過胃腸道上皮的2種常規途徑。由10a、10b、10c表示的個體上皮細胞沿小腸和大腸形成細胞屏障。個體細胞被水通道或緊密連接(例如12a、12b)分隔。通過上皮的轉運既可經跨細胞通道也可經旁細胞通道或兩者皆可。轉運的跨細胞通道(如圖1的箭頭14)是指化合物通過被動擴散或載體介導的轉運移動跨過上皮細胞壁和細胞體。轉運的旁細胞通道是指分子移動通過各細胞間的緊密連接，如箭頭16所示。旁細胞通道特異性較低但總容量大得多，部分是因為其存在於整個胃腸道。但是，緊密連接沿胃腸道分布不同，從近端至遠端緊密連接的有效「緊密度」呈增加趨勢。因此，上胃腸道的十二指腸比上胃腸道的迴腸更「易漏」，迴腸比下胃腸道的結腸更「易漏」(Knauf，H.等，Klin.Wochenschr.，60(19)1191-1200(1982))。
因為藥物在上胃腸道的通常停留時間是從約4至6小時，所以結腸吸收差的藥物在口服攝入後僅4至6小時時間段通過機體吸收。通常醫學上希望的是出現在患者血流中的所給藥物全天保持相對恆定濃度。用表現最少結腸吸收的常規藥物製劑時為達到這一點，患者將需要每天服藥3至4次。這種不便於患者的實踐經驗上面其並非最佳治療方案。因此，需要獲得這樣的全天長期吸收並且每天1次給藥的藥物。
為提供恆定劑量的治療，常規藥物發展已提出多種控制釋放藥物系統。這樣的系統通過在給藥後一段延長時間內釋放它們的藥物有效負荷發揮作用。但是，在藥物結腸吸收最小的情況下這些控制釋放系統的常規形式無效。由於藥物只在上胃腸道吸收並且由於藥物在上胃腸道的停留時間只有4至6小時，所以提出的控制釋放劑型在上胃腸道內劑型停留時間後仍可釋放其有效負荷的事實不意味經過上胃腸道停留4至6小時後機體將繼續吸收控制釋放藥物。相反，劑型已進入下胃腸道後控制釋放劑型釋放的藥物通常不吸收，而是與下胃腸道的其它物質從機體排出。
已確定二甲雙胍為結腸吸收差的化合物(Marathe，P.等，Br.J.Clin.Pharmacol.，50325-332(2000))。鹽酸二甲雙胍本質上滲透性差且在下胃腸道或結腸中吸收差，導致幾乎只在胃腸道的上部(上胃腸道)吸收。
二甲雙胍為用於治療II型糖尿病的雙胍類抗高血糖藥物。可買到它的鹽酸鹽即鹽酸二甲雙胍，且以用於治療非胰島素依賴性糖尿病(II型糖尿病)的Glucophage銷售。由於通過血流中二甲雙胍的相對恆定劑量提供藥效學優勢，每天一次的二甲雙胍治療對於糖尿病患者將提供便利之外的優點。例如，相對恆定劑量可改善葡萄糖利用和葡萄糖耐受。
實現緩釋二甲雙胍的先有技術已集中在增加在上胃腸道的停留時間。例如，PCT公布號WO 99/47128描述基於二甲雙胍吸收主要僅發生在上胃腸道而不發生在下胃腸道的原理的二甲雙胍釋放系統。嘗試製備每天給藥一次的二甲雙胍製劑的其他先有技術大多數不成功。例如，提出將Glucophage XR作為每天一次的製劑，但在體外釋放90％劑量的時間為約6小時，遠不及每天一次劑型所提出的15-20小時。因此，Glucophage XR需要每天給藥兩次。其他人已提出鹽酸二甲雙胍的延長釋放劑型，在胃中的吸收時間通過增加劑型在胃中的停留時間而延長(美國專利第6,451,808號；美國專利第6,723,340號)。
因此，仍需要一種每天一次的二甲雙胍劑量系統，該劑量系統提供二甲雙胍在下胃腸道的吸收。
發明概述一方面，本發明包括由二甲雙胍和轉運部分組成的物質，二甲雙胍和轉運部分形成絡合物。
在一個實施方案中，在絡合物形成之前，轉運部分為CH3(CnH2n)COOH形式的脂肪酸，其中n為4-16。
在另一個實施方案中，轉運部分為癸酸或月桂酸。
另一方面，本發明包括組合物，該組合物包含由二甲雙胍和轉運部分組成的絡合物和藥學上可接受的載體，其中組合物在下胃腸道的吸收為鹽酸二甲雙胍的至少四倍。
另一方面，本發明包括含上述組合物的劑型。
另一方面，本發明包括含上述物質的劑型。
在各實施方案中，劑型為滲透性劑型。
示例性劑型為包括以下幾部分的劑型(i)推進層(push layer)；(ii)含二甲雙胍-轉運部分絡合物的藥物層；(iii)圍繞推進層和藥物層提供的半滲透壁；和(iv)出口。
另一個示例性劑型為包括以下幾部分的劑型(i)圍繞滲透性製劑提供的半滲透壁，所述製劑包含二甲雙胍-轉運部分絡合物、滲透劑(osmagent)和滲透聚合物(osmopolymer)；和(ii)出口。
在一個實施方案中，該劑型提供500-2550mg之間的總日劑量。
另一方面，本發明提供含二甲雙胍和二甲雙胍鹽的改進劑型。該改進包括包含二甲雙胍和轉運部分的絡合物的劑型。
另一方面，本發明包括用於治療患者高血糖的方法，該方法包括給予上述組合物。
在一個實施方案中，組合物經口給予。
另一方面，本發明包括製備二甲雙胍-轉運部分絡合物的方法，該方法包括提供二甲雙胍鹼；提供轉運部分；在介電常數小於水的介電常數的溶劑存在下，使二甲雙胍鹼和轉運部分結合；通過結合形成二甲雙胍鹼和轉運部分之間的絡合物。
在一個實施方案中，在介電常數至少小於水介電常數的二分之一的溶劑中，使二甲雙胍和轉運部分結合。示例性溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、苯、二氯甲烷和四氯化碳。
另一方面，本發明包括改善二甲雙胍的胃腸吸收的方法，該方法包括提供由二甲雙胍和轉運部分組成的絡合物，所述絡合物的特徵為緊密離子對鍵(tight-ion pair bond)；並且給予患者該絡合物。
在一個實施方案中，改善吸收包括改善下胃腸道的吸收。
在另一個實施方案中，改善吸收包括改善在上胃腸道中的吸收。
另一方面，本發明包括治療患有II型糖尿病的患者的方法，該方法包括給予由二甲雙胍和轉運部分組成的絡合物；給予第二種治療劑。
在一個實施方案中，第二種治療劑的給予包括給予為抗糖尿病藥物的第二種治療劑。
在另一個實施方案中，第二種治療劑為二肽基肽酶IV抑制劑。
在還另一個實施方案中，二甲雙胍和脂肪酸轉運部分的絡合物包含絡合物形成之前的脂肪酸，所述脂肪酸為CH3(CnH2n)COOH形式，其中n為4-16。示例性脂肪酸為癸酸或月桂酸。
在另一個實施方案中，絡合物和/或DPP IV抑制劑經口給予。
在又一方面，本發明包括含二甲雙胍和轉運部分的化合物，該化合物經以下方法製備(i)提供二甲雙胍鹼；(ii)提供轉運部分；(iii)在介電常數小於水的介電常數的溶劑存在下，使二甲雙胍鹼和轉運部分結合，其中結合形成二甲雙胍鹼和轉運部分之間通過緊密離子對鍵締合的絡合物。
當將本發明的下列詳述和附圖聯合理解時，會更全面地了解本發明的這些和其他目的和特徵。
附圖詳述下列附圖不是按比例繪製，列出的目的為闡明本發明的各種實施方案。
圖1為胃腸道上皮細胞的曲線，說明通過上皮細胞轉運分子的跨細胞通道和旁細胞(paracellular)通道；圖2顯示二甲雙胍的化學結構；圖3為辛醇/水分配係數的對數與鹽酸二甲雙胍的pH函數圖；圖4A顯示用於製備二甲雙胍-轉運部分絡合物的通用合成反應流程；圖4B顯示用於製備二甲雙胍-轉運部分絡合物的通用合成反應流程，其中轉運部分包括羧基；圖4C顯示用於製備二甲雙胍-脂肪酸絡合物的合成反應流程；圖5A-5D為鹽酸二甲雙胍(圖5A)、月桂酸鈉(圖5B)、鹽酸二甲雙胍與月桂酸鈉的物理混合物(圖5C)以及二甲雙胍-月桂酸鹽絡合物(圖5D)的HPLC跡線(traces)圖；圖6A-6B為以微西門子(microsiemens)/釐米為單位的電導率(μS/cm，圖6A)和非離子化藥物的百分比(圖6B)圖，為鹽酸二甲雙胍(圓形)、與琥珀酸鹽(倒三角形形)、癸酸鹽(方形)、月桂酸鹽(稜形)、棕櫚酸鹽(三角形)和油酸鹽(八角形)的二甲雙胍濃度的函數；圖7顯示將化合物經口管飼給予大鼠後，大鼠中以ng/mL為單位的二甲雙胍血漿濃度，為鹽酸二甲雙胍(圓形)和二甲雙胍-月桂酸鹽絡合物(稜形)以小時為單位的時間函數；圖8顯示使用衝洗-結紮(flush-ligated)結腸模型，大鼠中以ng/mL為單位的二甲雙胍血漿濃度，為鹽酸二甲雙胍(圓形)、與琥珀酸酯(稜形)、棕櫚酸酯(三角形)、油酸酯(倒置三角形)、癸酸酯(方形)和月桂酸酯(八角形)絡合的二甲雙胍的以小時為單位的時間函數；圖9顯示使用衝洗-結紮結腸模型，大鼠血漿中百分比生物利用度，為鹽酸二甲雙胍和月桂酸鈉的物理混合物(圓形)以及月桂酸二甲雙胍絡合物(方形)的以mg鹼/kg為單位的二甲雙胍劑量函數；圖10為使用衝洗結紮結腸模型，靜脈內給予2mg/kg鹽酸二甲雙胍(三角形)之後和給予每隻大鼠10mg劑量的鹽酸二甲雙胍(三角形)或二甲雙胍月桂酸絡合物(稜形)之後，大鼠中以ng/mL為單位的二甲雙胍鹼血漿濃度作為以小時為單位的時間函數圖；圖11說明剖視圖中所示的示例性滲透劑型；圖12說明適合於每天一次給予二甲雙胍的另一種示例性滲透劑型，該劑型包含二甲雙胍-轉運部分絡合物與任選的外部包衣中絡合物的填充劑量(loading dose)；圖13A說明一種每天一次二甲雙胍劑型的實施方案，該劑型包含鹽酸二甲雙胍和二甲雙胍-月桂酸鹽絡合物，與任選的在包衣中的鹽酸二甲雙胍填充劑量；圖13B為顯示以mg/小時為單位的二甲雙胍釋放速度的條形圖，該速度為與圖13A劑型的300mg鹽酸二甲雙胍相當劑量的以小時為單位的時間函數；圖14A-14C說明在給予患者且在基質中包含二甲雙胍-轉運部分絡合物之前(圖14A)、在攝入胃腸道後的作用中(圖14B)以及基質充分侵蝕已引起裝置的帶狀部分分離之後(圖14C)的劑量實施方案。
發明詳述I.定義參考如下定義、本文提供的附圖和示例性公開可最好地理解本發明。
「組合物」指一種或多種二甲雙胍-轉運部分絡合物，任選與其他活性藥用成分組合，和/或任選與非活性成分組合，如藥學上可接受的載體、賦形劑、混懸劑、表面活性劑、崩解劑、粘合劑、稀釋劑、潤滑劑、穩定劑、抗氧化劑、滲透劑、著色劑、增塑劑等。
「絡合物」指包含通過緊密離子對鍵結合的藥物部分(如二甲雙胍)和轉運部分的物質。藥物部分-轉運部分絡合物可不同於藥物部分和轉運部分的鬆散離子對，其差異在於在辛醇/水中的分配行為，其特徵表現為如下關係ΔLogD＝LogD(絡合物)-LogD(鬆散離子對)≥0.15(方程1)其中，D，分配係數(表觀分配係數)，是在設定pH(通常約pH＝5.0至約pH＝7.0)和在25℃下所有種類藥物部分和轉運部分在辛醇中與相同種類在水(去離子水)中的平衡濃度的比率。Log D(絡合物)是用來確定根據本文所指製備的藥物部分和轉運部分的絡合物。Log D(鬆散離子對)是用來確定去離子水中藥物部分和轉運部分的物理混合物。例如，可確定推定絡合物(在去離子水中25℃)的辛醇/水錶觀分配係數(D＝C辛醇/C水)並與在25℃去離子水中轉運部分和藥物部分的1∶1(mol/mol)物理混合物比較。如果確定推定絡合物(D+T-)的Log D與1∶1(mol/mol)物理混合物(D+‖T-)的Log D之間的差異大於或等於0.15，那麼就證實假定絡合物是根據本發明的絡合物。在優選的實施方案中，ΔLog D≥0.20，且更優選ΔLog D≥0.25，且仍更優選ΔLog D≥0.35。
「劑型」是指在介質、載體、媒介物或適合給藥於需要它們的患者的裝置中的藥用組合物。
「藥物」或「藥物部分」指當給予患者時提供某些藥理作用的藥物、化合物或藥劑、或這些藥物、化合物或藥劑的殘基。適合於在形成絡合物中使用，藥物包含酸性、鹼性或兩性離子結構成分(element)，或酸性、鹼性或兩性離子殘基結構成分。
「脂肪酸」指通式為CH3(CnHx)COOH的任何有機酸基團，其中烴鏈為飽和的(x＝2n，如棕櫚酸，C15H31COOH)或不飽和的(x＝2n-2，如油酸，CH3C16H30COOH)。
「腸道」或「胃腸道」是指從胃的下開口延伸至肛門的消化道部分，包括小腸(十二指腸、空腸和迴腸)和大腸(升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸和直腸)。
「鬆散離子對」是指在生理學pH和在水環境中，很容易與可能出現在鬆散離子對環境中的其它疏鬆配對或游離的離子相互交換的一對離子。用同位素標記和NMR或質譜分析，通過記錄在生理學pH和水環境中鬆散離子對的成員與另一種離子的互換可在實驗中發現鬆散離子對。也可用反相HPLC，通過記錄在生理學pH和水環境中離子對的分離在實驗中發現鬆散離子對。鬆散離子對也可以稱為「物理混合物」，且通過使離子對在介質中一起物理混合形成。
「下胃腸道」或「下G.I.道」指大腸。
二甲雙胍指N，N-二甲基亞氨基二甲亞氨酸二醯胺(N，N-dimethylimidodicarbonimidicdiamide)，分子式為C4H11N5，分子量為129.17。該化合物可以以鹽酸二甲雙胍買到。
「患者」指需要治療介入的動物，優選哺乳動物，更優選人。
「緊密離子對」指在生理pH和水性環境中，不容易與在緊密離子對環境中可存在的其他鬆散的自由離子對互換的離子對。緊密離子對可用實驗方法檢測，即通過使用同位素標記法和NMR或質譜記錄生理pH和水性環境中緊密離子對的一個離子與另一個離子沒有互換而測得。緊密離子對可用實驗方法發現，即通過使用反相HPLC記錄生理pH和水性環境中離子對分離的缺少而發現。
「轉運部分」指能夠與藥物形成絡合物的化合物或已與藥物形成絡合物的化合物的殘基，其中轉運部分與未絡合藥物的轉運相比，改善了藥物的跨上皮組織的轉運。轉運部分包含疏水部分和酸性、鹼性或兩性離子結構成分或者酸性、鹼性或兩性離子殘基結構成分。在優選實施方案中，疏水部分包含烴鏈。在一個實施方案中，鹼性結構成分或鹼性殘基結構成分的pKa大於約7.0，優選大於約8.0。
「藥用組合物」指適合給予需要該組合物的患者的組合物。
「結構成分」指(i)為大分子部分的化學基團，和(ii)具有可辨別的化學官能團的化學基團。例如，化合物上的酸性基團或鹼性基團為結構成分。
「物質」指具有具體特徵的化學實體。
「殘基結構成分」指通過與另一種化合物、化學基團、離子、原子等的相互作用或反應而修飾的結構成分。例如，羧基結構成分(COOH)與鈉相互作用以形成羧酸鈉鹽，COO-為殘基結構成分。
「上胃腸道」或「上G.I.道」指包括胃和小腸的胃腸道部分。
II.二甲雙胍絡合物的形成和特徵如上所述，二甲雙胍為用於幫助控制非胰島素依賴性糖尿病(II型糖尿病)中血糖水平的雙胍類抗高血糖藥物。如圖2中所示，二甲雙胍為具有pKa為12.4的陽離子水溶性化合物。藥物的電離形式趨向於吸附至帶陰電荷的腸上皮細胞，且研究已顯示二甲雙胍在健康人群的結腸中吸收差(Vidon，N.，等，Diabetes Res.Clin.Pract.，4223-229(1988))。鹽酸二甲雙胍的親水性如圖3所示，該圖繪出了鹽酸二甲雙胍的辛醇/水分配係數的對數(logP)對pH的函數。當pH值小於7.0，鹽酸二甲雙胍為親水的，且logP小於-3.7。胃腸道中的pH梯度範圍為從胃中pH約1.2至遠端迴腸和大腸中pH約7.5(Evans，D.F.等，Gut，291035-1041(1988))，這意味著在胃腸道的整個pH範圍內鹽酸二甲雙胍為親水性的。此外，鹽酸二甲雙胍在這些pH值中為高度解離的。親水性和電荷的聯合趨向於嚴格限制其經跨細胞通道轉運的吸收，結果鹽酸二甲雙胍在下胃腸道中吸收非常差。
因此，一方面，本發明提供包含在下胃腸道中吸收得到顯著改善的二甲雙胍的物質。該物質為二甲雙胍和轉運部分的絡合物，可根據圖4A中所示的通用合成反應流程從二甲雙胍鹽如鹽酸二甲雙胍製備。簡言之，將二甲雙胍與轉運部分結合，在圖中以T-M+表示。示例性轉運部分為上列部分，包括脂肪酸、苯磺酸、苯甲酸、富馬酸和水楊酸。如在下面將要討論的，在介電常數小於水的有機溶劑的存在下，使兩種物質接觸以形成二甲雙胍-轉運部分絡合物，其中物質通過緊密離子對鍵結合，在圖4A中以二甲雙胍+(T)-表示。
圖4B說明用於形成二甲雙胍-轉運部分絡合物的更具體的合成反應流程。在該流程中，轉運部分具有羧基(COO-)，在圖中以T-COO-表示。含羧基的轉運部分即T-COO-在介電常數小於水的溶劑中混合以形成通過混合鍵或緊密離子對締合的二甲雙胍和轉運部分的絡合物，在圖中以二甲雙胍+[(T COO)2]-表示。
實施例1中提供用於製備二甲雙胍-轉運部分絡合物的步驟的具體實例，用圖4C說明，其中轉運部分為脂肪酸。使用離子交換方法從鹽酸鹽製備二甲雙胍鹼。在溶劑中脂肪酸溶液與二甲雙胍鹼接觸以重新形成二甲雙胍-脂肪酸絡合物。
在實施例1中，絡合物由作為示例性脂肪酸轉運部分的月桂酸形成。應理解月桂酸僅為示例性的，其製備步驟同樣適用於適合用作轉運部分的其他物質，也適合於任何碳鏈長度的脂肪酸。例如，二甲雙胍與各種脂肪酸或脂肪酸的鹽形成絡合物，所述脂肪酸具有6-18碳原子，更優選8-16碳原子，甚至更優選10-14碳原子。脂肪酸或其鹽可為飽和的或不飽和的。預期在製備絡合物中使用的示例性飽和脂肪酸包括丁酸(酪酸，4C)；戊酸(纈草酸，5C)；己酸(己酸，6C)；辛酸(辛酸，8C)；壬酸(壬酸，9C)；癸酸(癸酸，10C)；十二酸(月桂酸，12C)；十四酸(豆蔻酸，14C)；十六酸(棕櫚酸，16C)；十七酸(十七烷酸，17C)和十八酸(硬脂酸，18C)，其中系統名之後的園括號內為俗名和脂肪酸中的碳原子數目。不飽和脂肪酸包括油酸、亞油酸和亞麻酸，所有酸具有18個碳原子。亞油酸和亞麻酸為多不飽和酸。
也預期二甲雙胍與烷基硫酸酯或烷基硫酸酯的鹽形成絡合物，其中烷基硫酸酯可為飽和的或不飽和的。示例性烷基硫酸酯或其鹽(鈉、鉀、鎂等)具有6-18碳原子，更優選8-16碳原子，且甚至更優選10-14個碳原子。也預期二甲雙胍與苯磺酸、苯甲酸、富馬酸和水楊酸或這些酸的鹽形成絡合物。
在一個實施方案中，根據本發明的絡合物不包括二甲雙胍-硫辛酸(也稱α-硫辛酸)的絡合物。
繼續參考實施例1，由二甲雙胍-月桂酸鹽組成的絡合物從丙酮中製備。丙酮僅為示例性溶劑，脂肪酸可在其中溶解的其他溶劑為合適的溶劑。例如，脂肪酸可溶解在氯仿、苯、環己烷、乙醇(95％)、乙酸和甲醇中。癸酸、月桂酸、豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸在這些溶劑中的溶解性(g/L)如表1所示。
表1脂肪酸於20℃下的溶解性(g/L)
在一個實施方案中，用於形成絡合物所用的溶劑為介電常數小於水的溶劑，優選至少小於水的介電常數的二分之一，更優選至少小於水的介電常數的三分之一的溶劑。介電常數為溶劑極性的測量法，示例性溶劑的介電常數如表2中所示。
表2示例性溶劑的特徵
溶劑水、甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇和乙酸為具有連接至帶負電荷原子(一般為氧原子)的氫原子極性質子溶劑。溶劑丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮和乙腈為偶極非質子溶劑，在一個實施方案中，優選在形成二甲雙胍絡合物中使用。偶極非質子溶劑不包含OH鍵，但由於碳與氧或氮之間的多重鍵一般具有大的鍵的偶極距。大多數偶極非質子溶劑包含C-O雙鍵。在表2中記錄的偶極非質子溶劑的介電常數至少小於水的二分之一。
使用了反相HPLC分析如實施例1所述形成的述二甲雙胍-月桂酸鹽絡合物。HPLC的條件在下面的方法部分中描述。為了比較，也產生了鹽酸二甲雙胍、月桂酸鈉，以及鹽酸二甲雙胍和月桂酸鈉的物理混合物的HPLC跡線，其結果如圖5A-5D中所示。圖5A顯示了鹽酸二甲雙胍的跡線，觀察到1.1分鐘處的單峰。月桂酸的鹽形式，月桂酸鈉在約3-4分鐘之間以單寬峰形式洗脫(圖5B)。鹽酸二甲雙胍和月桂酸鈉的1∶1摩爾物理混合物在水中以兩個峰形式洗脫，1.1分鐘處的一個峰對應於鹽酸二甲雙胍，約2.7-4分鐘處的第二個峰對應於月桂酸鈉(圖5C)。圖5D顯示按實施例2中步驟形成的絡合物的HPLC跡線，觀察到3.9-4.5分鐘處有單洗脫峰。HPLC跡線顯示二甲雙胍鹼和月桂酸形成的絡合物不同於該兩種成分在水中的物理混合物。該跡線也顯示當該絡合物置於溶劑系統(水∶乙腈 50∶50 v∶v)中用於HPLC分析時絡合物不會解離。
在描述二甲雙胍-月桂酸鹽絡合物特徵的另一個研究中，測量了絡合物的辛醇/水錶觀分配係數(D＝C辛醇/C水)，並與鹽酸二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍∶十二烷基硫酸鈉的1∶1(mol/mol)混合物和鹽酸二甲雙胍∶月桂酸鈉的1∶1(mol/mol)混合物的辛醇/水錶觀分配係數比較。結果如表3中所示。
表3辛醇/水分配係數
*Log[C辛醇/C水]
絡合物的LogD為0.44，與鹽酸二甲雙胍相比顯著增加，這表明絡合物比二甲雙胍的鹽形式更利於分配在辛醇中。與鹽酸二甲雙胍在脂肪酸鹽中的物理混合物相比，絡合物也具有更高的logD。logD的差異進一步證明二甲雙胍-脂肪酸的絡合物不是該兩種物質的物理混合物，也就是說不是簡單的鬆散離子對而是緊密離子對。
不希望受機制的具體理解束縛，發明人的理由如下。當鬆散離子對置於極性溶劑環境中時，假定極性溶劑分子本身會插入被離子鍵佔據的空間，從而促使鍵合的離子分開。在自由離子周圍可形成溶劑化殼，溶劑化殼包含靜電結合至自由離子上的極性溶劑分子。該溶劑化殼從而防止該自由離子與另一自由離子形成任何形式，但是是鬆散離子對的離子鍵。在多種類型相反離子存在於極性溶劑中的條件下，任何特定的鬆散離子對可能對相反離子競爭相對敏感。
這種作用當極性增強時更明顯，極性以溶劑的介電常數表示。基於庫侖定律，帶電荷(q1)和(q2)並被介電常數(e)介質中的距離(r)隔開的兩種離子之間的力為F=-q1q240r2]]>(方程式2)其中ε0為空間介電常數。方程式顯示介電常數(ε)對溶劑中鬆散離子對穩定性的重要性。在高介電常數(ε＝80)的水性溶液中，如果水分子進攻離子的結合併分開相反的荷電離子，則靜電吸引力被顯著減小。
因此，高介電常數溶劑分子一旦存在於離子鍵附近會進攻離子鍵並最終破壞該鍵。於是這種未鍵合的離子自由地在溶劑中移動。這些性質定義為鬆散離子對。
緊密離子對的形成與鬆散離子對不同，從而具有不同於鬆散離子對的性質。通過減少兩個離子間鍵合空間內極性溶劑分子的數目形成緊密離子對。這使得離子緊密移動到一起，形成比鬆散離子對鍵顯著更強的鍵，但仍認為是離子鍵。本文中更完整地公開，使用極性比水小的溶劑以降低離子間極性溶劑的包埋而獲得緊密離子對。
至於鬆散和緊密離子對的另外的討論，見D.Quintanar-Guerrero等，Pharm.Res.，14(2)119-127(1997)。
也可使用色譜方法觀察鬆散和緊密離子對之間的差異。使用反相色譜，於不會分離緊密離子對的條件下可容易地分離鬆散離子對。
根據本發明也可通過選擇陽離子和陰離子相對於彼此的濃度製備更強的化學鍵。例如在溶劑為水的情況下，可選擇陽離子(鹼)和陰離子(酸)以達到更強的相互吸引。如果需要較弱的鍵，則可選擇較弱的吸引。
為了理解分子跨這類膜的轉運，可將生物膜部分模擬成近似脂質雙分子層的第一層(first order)。由於不宜分份，跨脂質雙分子層部分的轉運(與主動轉運等相反)不利於離子。各研究者已建議中和這些離子的電荷可增加跨膜轉運。
在「離子對」理論中，離子藥物部分與轉運部分相反離子配對以「隱藏」電荷並使所得離子對更易在脂質雙分子層中移動。該方法已引起大量關注和研究，尤其關注提高經口給予藥物跨腸上皮細胞的吸收。
儘管離子對已引起許多關注和研究，但一直沒有獲得許多成功。例如，發現兩種抗病毒化合物的離子對引起吸收增加，不是由於離子對跨細胞轉運的作用而是由於對單層完整性的作用(J.Van Gelder等，Int.J.of Pharmaceutics，186127-136(1999)。作者推斷離子對的形成可能對提高荷電親水性化合物的跨上皮細胞轉運不是非常有效，因為在體內發現的與其他離子的競爭可破壞相反離子的有益作用。其他作者已指出離子對的吸收實驗並不總是指向明確的機理(D.Quintanar-Guerrero等，Pharm.Res.，14(2)119-127(1997))。
發明人已意外地發現這些離子對吸收實驗的問題為他們使用鬆散離子對而不是緊密離子對進行實驗。確實，在本領域中公開的許多離子對吸收吸收實驗甚至沒有明確區分鬆散離子對和緊密離子對之間的差異。技術人員事實上不得不通過回顧製備離子對的公開方法區分所公開的鬆散離子對，並註明這些公開的製備方法針對鬆散離子對而非緊密離子對。鬆散離子對相對容許相反離子的競爭，並容易發生由溶劑介導(如水介導)的結合鬆散離子對的離子鍵的開裂。因此，當離子對的藥物部分到達腸上皮細胞的膜壁時，可以或不可以與轉運部分以自由離子對結合。膜壁附近存在離子對的機率依賴於保持離子在一起的離子鍵，但更多地依賴於兩種離子各自的局部濃度。當它們接近腸上皮細胞膜壁時，如果兩部分沒有結合，非絡合藥物部分的吸收速度可能不會受非絡合轉運部分的影響。所以與單獨給予藥物部分相比，鬆散離子對可能對吸收僅有有限影響。
相反，本發明絡合物在極性溶劑如水的存在下具有更穩定的鍵。因此發明人推論，通過形成絡合物藥物部分和轉運部分在靠近膜壁的時候，這些部分將更可能以離子對形式締合。這種締合會增加上述部分的電荷被隱蔽(buried)的機會，使所得離子對更容易穿越細胞膜。
在一個實施方案中，絡合物在藥物部分和轉運部分之間包含緊密離子對鍵。如本文討論的，緊密離子對比鬆散離子對更穩定，從而增加藥物部分和轉運部分在接近膜壁時，所述部分會以離子對形式締合的可能性。這種締合會增加上述部分的電荷被隱蔽的機會，使緊密離子對鍵合的絡合物更容易穿越細胞膜。
應注意相對於非絡合的藥物部分，本發明絡合物可改善在整個胃腸道的吸收，而不只是改善下胃腸道的吸收，因為預期該絡合物一般改善跨細胞通道轉運，而不只是改善下胃腸道的轉運。例如，如果藥物部分為主要出現於上胃腸道中的活性轉運蛋白的基質，則由藥物部分形成的絡合物仍可用作轉運蛋白的基質。因此，總的轉運可為由轉運蛋白加上本發明所提供的改進的跨細胞所致轉運量之和。在一個實施方案中，本發明絡合物改善在上胃腸道、下胃腸道，以及上胃腸道與下胃腸道兩部位的吸收。
在受本發明支持而進行的研究中，根據實施例1中描述的步驟使用脂肪酸癸酸、月桂酸、棕櫚酸和油酸製備了二甲雙胍-脂肪酸絡合物。也製備了二甲雙胍和亞乙基琥珀酸的絡合物。這些絡合物的特徵在於其熔點和溶解性，其數據總結在表4A中。另外，各絡合物在水性溶液(pH5.8)]]>的電導率用CDM 83電導計(RadiometerCopenhagen)於23℃測定。其值總結在表4B中並在圖6A中圖示。
表4A
表4B
圖6A顯示以微西門子/釐米(μS/cm)為單位的電導率，為鹽酸二甲雙胍(圓形)、與琥珀酸鹽(倒三角形)、癸酸鹽(方形)、月桂酸鹽(稜形)、棕櫚酸鹽(三角形)和油酸鹽(八角形)絡合的二甲雙胍的濃度函數。在所有濃度下，鹽酸二甲雙胍具有最高的電導率。與鹽酸二甲雙胍相比，絡合物具有較低的電導率，電導率顯然隨著脂肪酸碳數目增加而降低。
假設電導率(k)與帶電荷離子的濃度成比例且鹽酸二甲雙胍100％帶電荷，則通過下列方程式估計非電離藥物(f)的百分比。也假設忽略不同大小脂肪酸分子的擴散作用。
f＝(1-k/kHCL)×100 (方程式3)圖6B顯示為二甲雙胍濃度的函數的各絡合物的非電離藥物的百分比，由方程式3確定。鹽酸二甲雙胍(圓形)完全電離，而琥珀酸-二甲雙胍(倒三角形)約80％電離。絡合物癸酸-二甲雙胍(方形)和二甲雙胍-月桂酸鹽(稜形)約50％電離，棕櫚酸-二甲雙胍(三角形)和油酸-二甲雙胍(八角形)約30％電離。這些數據再次確定離子對鹽酸二甲雙胍和二甲雙胍-脂肪酸絡合物之間的差異。
f=(1-kkHCl)100]]>定義解離因數為100減去非電離藥物的百分數(f)，在一個實施方案中，於pH5.8]]>的水性環境中，在20毫摩爾二甲雙胍/每升的濃度下，本發明絡合物顯示解離因數為5-90之間，更優選5-85，更優選10-70，甚至更優選20-65。
二甲雙胍-月桂酸鹽絡合物的體內結腸吸收使用經口管飼大鼠模型進行特徵鑑定。如實施例2中所描述，用每隻大鼠40mg鹽酸二甲雙胍或二甲雙胍-月桂酸鹽絡合物處理禁食大鼠。抽取血樣用於分析二甲雙胍的濃度，其結果如圖7中所示。在處理後約1小時內經口管飼鹽酸二甲雙胍(圓形)的大鼠的血漿濃度達到血漿濃度最大值，Cmax為約4080ng/mL。在處理後約1小時內經口管飼二甲雙胍-月桂酸鹽絡合物(稜形)的處理的大鼠血漿濃度達到最大值，Cmax為約5090ng/mL。在所有試驗中處理後的1-8小時期間，用絡合物處理的大鼠的血漿濃度較高。數據分析顯示相對於靜脈給予鹽酸二甲雙胍時二甲雙胍的生物利用度(100％生物利用度)而言，以絡合物形式給予的二甲雙胍的相對生物利用度為151％。
絡合物的體內結腸吸收也使用大鼠flush結紮結腸模型進行評價。如實施例3中所描述，經插管給予劑量10mg/大鼠的不同絡合物至大鼠的結紮結腸中。對各試驗組的大鼠(n＝3)給予鹽酸二甲雙胍、琥珀酸二甲雙胍二聚物、棕櫚酸二甲雙胍、油酸二甲雙胍、癸酸二甲雙胍或月桂酸二甲雙胍。另一組大鼠靜脈給予1mg鹽酸二甲雙胍。周期性抽取血樣用於分析血液中二甲雙胍鹼的濃度。其數據如圖8中所示。
圖8顯示大鼠中以ng/mL為單位的二甲雙胍血漿濃度，其為鹽酸二甲雙胍(圓形)、與琥珀酸鹽(稜形)、棕櫚酸鹽(三角形)、油酸鹽(倒三角形)、癸酸鹽(方形)和月桂酸鹽(八角形)絡合的二甲雙胍的以小時為單位的時間函數。由月桂酸(圓形)和癸酸(方形)製備的絡合物達到最高血漿濃度。與棕櫚酸(三角形)和油酸(倒三角形)的絡合物所達到的二甲雙胍血漿濃度低於與月桂酸和癸酸的絡合物所達到的血漿濃度，但高於由鹽酸二甲雙胍或琥珀酸二甲雙胍提供的血漿濃度。
表5顯示相對於靜脈給予鹽酸二甲雙胍的生物利用度(第三列)，經插管給予結紮結腸的鹽酸二甲雙胍的生物利用度(第四列)進行標準化的相對Cmax(各絡合物相對於鹽酸二甲雙胍血漿濃度的最大二甲雙胍鹼血漿濃度)和各絡合物的相對生物利用度。
表5
1相對於靜脈內給予鹽酸二甲雙胍的AUC標準化的由各絡合物所達到的AUC；(ng·h/mL-mg)。
1相對於經插管至結紮結腸給予鹽酸二甲雙胍的AUC標準化的由各絡合物所達到的AUC。
用棕櫚酸-二甲雙胍絡合物達到的生物利用度為鹽酸鹽的生物利用度的近5倍，由此可見，當二甲雙胍以二甲雙胍-轉運部分絡合物形式提供給結腸吸收時，二甲雙胍的生物利用度顯著提高。相對於鹽酸鹽，油酸酯絡合物的生物利用度得到14倍的改善。相對於鹽酸鹽，癸酸-二甲雙胍絡合物提供近18倍的改善生物利用度。相對於鹽酸鹽，二甲雙胍-月桂酸鹽絡合物的生物利用度得到20倍以上的改善。因此，本發明設計了包含由二甲雙胍和轉運部分形成的絡合物的化合物，或者基本由二甲雙胍和轉運部分形成形成的絡合物組成的化合物，或者由二甲雙胍和轉運部分形成形成的絡合物組成的化合物，其中相對於鹽酸二甲雙胍的結腸吸收，絡合物在結腸的吸收至少為前者的5倍，更優選為至少15倍，且更優選為至少20倍，這由從二甲雙胍血漿濃度測定的二甲雙胍生物利用度得到證明。因此，當二甲雙胍以二甲雙胍-轉運部分絡合物形式給予時，顯著提高二甲雙胍進入血液的結腸吸收。
使用實施例3中描述的衝洗-結紮結腸模型進行了另一項研究，以便將以絡合物形式提供時二甲雙胍的生物利用度與以鹽酸二甲雙胍和月桂酸鈉(1∶1摩爾比)的物理混合物形式提供時二甲雙胍的生物利用度進行比較。將兩種試驗製劑(二甲雙胍-月桂酸鹽絡合物和1∶1摩爾比鹽酸二甲雙胍∶月桂酸鈉)和鹽酸二甲雙胍的不同劑量經插管送入結紮結腸中。分析血漿樣品以測定二甲雙胍的濃度和相對於靜脈給予二甲雙胍的生物利用度的生物利用度。其結果如圖9中所示。
圖9顯示百分比生物利用度，為鹽酸二甲雙胍和月桂酸鈉的物理混合物(圓形)和月桂酸二甲雙胍絡合物(正方形)的以mg鹼/kg為單位的二甲雙胍劑量的函數。該絡合物具有比物理混合物更高的生物利用度和更低的可變性。
圖10顯示實施例3中表A、F和G的數據，以說明與經插管法給予至結紮結腸的鹽酸二甲雙胍(圓形)或經靜脈給予的鹽酸二甲雙胍(三角形)比較的該絡合物(稜形)的藥動學。該絡合物提供比藥物的鹽形式更高的結腸吸收，且具有靜脈給予的更持久的血液濃度。
III.示例性劑型和使用方法上述絡合物提供在胃腸道特別是下胃腸道中的增加的吸收率。現在將描述使用該絡合物的劑型和治療方法及其增加的結腸吸收。應理解下述劑型僅起示例作用。
許多劑型適合用於二甲雙胍-轉運部分絡合物的使用。如上所述，提供每天一次給藥的劑型可達到治療功效至少約15小時，更優選至少18小時，甚至更優選至少約20小時。根據釋放所需劑量二甲雙胍的任何設計可構建和配製劑型。一般，該劑型經口給予，其大小和形狀類似常規的片劑或膠囊劑。根據各種不同的方法之一可製備可經口給予的劑型。例如，該劑型可製成擴散系統如貯庫裝置(reservoirdevice)或基質裝置、溶解系統如包膠囊的溶解系統(包括如「定時微丸(tiny time pills)」和珠和基質溶解系統及擴散/溶解系統和離子交換樹脂系統的聯合，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEd.，pp.1682-1685(1990)中所述。
適合於二甲雙胍-轉運部分絡合物使用的劑型的具體實例為滲透劑型。通常，滲透劑型利用滲透壓產生驅動力，使液體至少部分滲透至由半滲透壁形成的隔室中，所述壁允許液體自由擴散但不允許藥物或滲透劑(如果存在)自由擴散。滲透系統的優勢為它們的運轉不依賴於pH，因而在整個延長時間段，即使當該劑型經過胃腸道並遇到具有顯著不同pH值的不同微環境時，繼續以滲透決定的速度運轉。在Santus和Baker，″Osmotic drug deliverya review of the patentliterature(滲透藥物的釋放專利文獻的回顧)，″Journal of ControlledRelease，351-21(1995)中可發現有關這些劑型的評述。在如下美國專利中也詳細介紹了滲透劑型，各文獻通過引用結合到本文中Nos.3,845,770、3,916,899、3,995,631、4,008,719、4,111,202、4,160,020、4,327,725、4,519,801、4,578,075、4,681,583、5,019,397和5,156,850。
圖11中顯示在本技術領域中以初級滲透泵(elementary osmoticpump)劑型提及的示例性劑型。剖面圖中所示的劑型20也以初級滲透泵劑型被提及，由環繞和圍繞內部隔室24的半滲透壁22組成。內部隔室包含單一的成分層，在本文中稱為藥物層26，該藥物層包含二甲雙胍-轉運部分絡合物28與所選賦形劑的混合物。調整賦形劑以提供滲透活性梯度，該梯度用於從外界吸引液體經壁22進入，一旦浸潤液體就形成可釋放的二甲雙胍-轉運部分絡合物製劑。賦形劑可包含合適的混懸劑(本文中也稱為藥物載體30)、粘合劑32、潤滑劑34和稱為滲透劑36的滲透活性劑。下面提供了這些成分中每一成分的示例性原料。
滲透劑型的半滲透壁22可以透過外部經過的液體，如水和生物流體，但基本上不能透過內部隔室中經過的成分。用於形成壁的原料在劑型使用期間本質上是不可侵蝕的且大體上不溶於生物液。形成半滲透壁的代表性聚合物包括均聚物和共聚物，如纖維素酯、纖維素醚和纖維素酯-醚。通道調節劑可與壁形成原料混合以調節壁的液體滲透性。例如，對液體如水的滲透產生顯著增加的試劑常常基本是親水的，而對水的滲透產生顯著降低的那些試劑基本是疏水的。示例性通道調節劑包括多元醇、聚亞烷基二醇(glycol)、聚亞烷基二醇(polyalkylenediols)、亞烷基二醇聚酯等。
在運轉中，由於滲透活性劑存在，跨壁22的滲透梯度引起胃液穿過壁被吸收，使藥物層溶脹並在內部隔室中形成可釋放的二甲雙胍-轉運部分製劑(如溶液劑、混懸劑、漿液或其它可流動的組合物)。當液體繼續進入內部隔室時可釋放的二甲雙胍-轉運部分製劑經出口38釋放。甚至當藥物製劑從劑型中釋放時，液體繼續流進內部隔室，從而促進藥物繼續釋放。在這種方式中，二甲雙胍-轉運部分於延長時間階段內以穩定、持續的方式釋放。
實施例4中描述了類似於圖11中所示劑型的製備。
圖12為另一種示例性滲透劑型的簡圖。在美國專利第4,612,008、5,082,668和5,091,190號中詳細描述了該劑型，以上專利通過引用結合到本文中。簡單地說，截面圖顯示的劑型40具有界定內部隔室44的半滲透壁42。內部隔室44包含具有藥物層46和推進層48的雙層壓縮芯(core)。下面將會描述，推進層48為置放在劑型中的轉移滲漉(displacement)組合物，使用期間推進層膨脹，形成藥物層的原料經一個或多個出口如出口50從劑型排出。推進層可置於與藥物層接觸的排列分層中，如圖12中所示，或者推進層可具有隔離推進層和藥物層的一個或多個中間層。
藥物層46包含二甲雙胍-轉運部分絡合物，該絡合物所選賦形劑混合，如上述關於圖11所討論的那些賦形劑。示例性劑型可包括由二甲雙胍-月桂酸鹽絡合物組成的藥物層、作為載體的聚環氧乙烷、作為滲透劑的氯化鈉、作為粘合劑的羥丙基甲基纖維素和作為潤滑劑的硬脂酸鎂。
推進層48包含滲透活性成分，如吸取水液或生物液體並溶脹的一種或多種聚合物，在本領域中稱為滲透聚合物。滲透聚合物為可溶脹的親水聚合物，與水和水性生物液體互相作用、溶脹或擴大至很大程度，通常為其原體積的2-50倍。滲透聚合物可為非交聯的或交聯的，在優選實施方案中滲透聚合物至少輕度交聯以產生聚合物網絡，該網絡很大並且纏結以便使用期間不容易從劑型中排出。可用作滲透聚合物的聚合物實例在上述詳細描述滲透劑型的參考中提供。一般滲透聚合物為聚烯化氧，如聚環氧乙烷和聚羧甲基纖維素鹼鹽(poly(alkali carboxymethylcellulose))，其中鹼為鈉、鉀或鋰。其它賦形劑如粘合劑、潤滑劑、抗氧化劑和著色劑也可包括在推進層中。使用中，當液體經半滲透壁吸收時，滲透聚合物溶脹並推動藥物層促使藥物從劑型中經出口釋放。
推進層也可包括以粘合劑提及的成分，一般為纖維素或乙烯基聚合物如聚正乙烯基醯胺、聚正乙烯基乙醯胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚正乙烯基己內酯(caprolactone)、聚正乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮等。推進層也可包括潤滑劑如硬脂酸鈉或硬脂酸鎂，以及抑制成分氧化的抗氧化劑。代表性抗氧化劑包括，但不限於抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁羥茴醚、2-和3-叔丁基-4-羥基苯甲醚的混合物和丁羥甲苯。
滲透劑也可摻入滲透劑型的藥物層和/或推進層酯。滲透劑的存在建立起跨半滲透壁的滲透活性梯度。示例性滲透劑包括鹽如氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰等，以及糖如棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖，及碳水化合物。
繼續參照圖12，該劑型可任選包括用於根據劑量著色標記劑型或用於提供二甲雙胍或另一種藥物立即釋放的包衣層(未顯示)。
使用中，水流通過壁進入推進層和藥物層。推進層吸取液體開始溶脹，隨後推動藥物層44，引起該層中的原料經出口排出，進入胃腸道。在劑型置於胃腸道中的整個期間，推進層48按預定的設計吸取液體並繼續溶脹，從而不斷地從藥物層排出藥物。這樣，15-20小時期間或該劑型通過胃腸道的大體整個期間，該劑型提供給胃腸道持續供給的二甲雙胍-轉運部分絡合物。由於二甲雙胍-轉運部分絡合物容易在上下胃腸道中被吸收，所以劑型在胃腸道運輸的15-20小時期間，該劑型的給予使二甲雙胍傳遞至血流中。
圖13A中顯示了另一種示例性劑型。滲透劑型60具有三層的芯62，該芯包括三層鹽酸二甲雙胍的第一層64、二甲雙胍-轉運部分絡合物的第二層66和稱為推進層的第三層68。在美國專利第5,545,413、5,858,407、6,368,626和5,236,689號中詳細描述了該類型的劑型，這些專利通過引用結合到本文中。如實施例5中指出，製備的三層劑型具有85.0％重量的鹽酸二甲雙胍、10.0％重量的100,000分子量的聚環氧乙烷、4.5％重量的約35,000-40,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮和0.5％重量硬脂酸鎂的第一層。第二層包含93.0％重量的二甲雙胍-月桂酸鹽絡合物(如實施例1中描述製備)、5.0％重量的5,000,000分子量的聚環氧乙烷、1.0％重量的約35,000-40,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮和1.0％重量的硬脂酸鎂。
推進層由63.67％重量的聚環氧乙烷、30.00％重量的氯化鈉、1.00％重量的氧化鐵、5.00％重量的羥丙基甲基纖維素、0.08％重量的丁羥甲苯和0.25％重量的硬脂酸鎂組成。半滲透壁由具有39.8％乙醯基含量的80.0％重量的醋酸纖維素和20.0％聚環氧乙烷-聚環氧丙烷共聚物組成。
二甲雙胍從圖13A中所示劑型的溶出率根據實施例5中所列步驟決定。其結果如圖13B所示，其中二甲雙胍的釋放速度(mg/小時)表現為時間(小時)的函數。與水性環境接觸4小時後的隨後12小時，劑型開始釋放幾乎相同量的藥物，與水性環境接觸之後大於16小時的時間內，藥物釋放開始減少。存在於出口附近藥物層中的鹽酸二甲雙胍最先釋放。與水性環境接觸之後的約8小時內，出現二甲雙胍-轉運部分絡合物的釋放，並以充分恆定的速度繼續釋放8小時。應理解該劑型設計為當在上胃腸道運輸時，相應的大約運輸的第一個八小時內釋放鹽酸二甲雙胍，如虛線(dashed)柱所示。當劑型通過下胃腸道運輸時，相應的大約攝取之後的約8小時長的時間內釋放二甲雙胍-轉運部分絡合物，如圖13B中點狀(dotted)柱所示。該設計利用由絡合物提供的增強的結腸吸收。
圖14A-14C說明本領域熟知的另一種示例性劑型，美國專利第5,534,263、5,667,804和6,020,000號中描述了該劑型，這些專利通過引用結合到本文中。簡而言之，圖14A顯示在攝入胃腸道之前的劑型80的橫切面圖。該劑型包括包含二甲雙胍-轉運部分絡合物的圓柱狀基質82。基質82的兩端84、86優選為圓形凸面形狀以便確保輕鬆攝取。帶88、90和92同心地圍繞圓柱基質，這些帶由相對不溶於水性環境中的材料形成。在上面註明的專利和如下的實施例6中提出了合適材料。
在劑型80攝入之後，帶88、90、92之間的基質82區域開始消蝕，如圖14B所示。基質的消蝕開始引起二甲雙胍-轉運部分絡合物釋放至胃腸道的液體環境中。當劑型繼續在胃腸道運輸時，基質繼續消蝕，如圖14C所示。此時，基質的消蝕已發展到劑型破裂成三碎片94、96、98的程度。消蝕繼續進行直至各碎片的基質部分已完全被消蝕。其後帶94、96、98會從胃腸道排出。
應理解圖11-14中描述的滲透劑型僅為許多劑型的示例性劑型，這些劑型被設計為能夠達到將二甲雙胍-轉運部分絡合物傳遞至下胃腸道的目的。製藥領域的技術人員能確認合適的其它劑型。
另一方面，本發明通過給予包含二甲雙胍和轉運部分的絡合物的組合物或劑型而提供用來治療患者高血糖症的方法，該絡合物的特徵在於二甲雙胍和轉運部分之間存在雜鍵(hybrid bond)或緊密離子對鍵。該方法發現在治療患有非胰島素依賴性糖尿病(II型糖尿病)和/或胰島素依賴性糖尿病(I型糖尿病)的患者中的用途。將包含絡合物和藥學上可接受的媒介物的組合物給予患者，一般經口給予。
考慮劑型和所需結果，給予的劑量一般根據患者的年齡、體重和病症進行調節。一般來說，二甲雙胍-轉運部分絡合物的劑型和組合物所給予的推薦量參考Physician′s Desk Reference中列出的鹽酸二甲雙胍(Glucophage，Bristol-Myers Squibb Co.)的用量。例如，基於有效性和耐受性的個性化給予鹽酸二甲雙胍的口服劑量，且不超過成人2550mg和兒科患者2000mg的最高日推薦劑量。鹽酸二甲雙胍一般以分劑量與膳食一起給予，通常以低劑量開始，一般為約850mg/天，然後逐漸增加至經確認允許的個體抗高血糖活性所需最小治療有效量。因此，在一個實施方案中，提供每日供給劑量為500-2550mg的二甲雙胍的劑型，其中二甲雙胍以二甲雙胍-轉運部分絡合物形式提供。
另一方面，本發明設計聯合給予將二甲雙胍-轉運部分絡合物與第二種治療劑以治療高血糖症和控制體重，尤其是II型糖尿病患者。優選的第二種治療劑為用於治療肥胖、糖尿病尤其是II型糖尿病，和與糖尿病相關的病症的治療劑。
示例性第二種治療劑包括但不限於如下化合物，這些化合物分類為α葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍(不是二甲雙胍)、促胰島素分泌劑、抗糖尿病藥物或胰島素增敏劑。示例性α葡萄糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖。合適的抗糖尿病藥物為胰島素。雙胍包括丁二胍和苯乙雙胍。合適的胰島素促分泌劑包括磺脲類如格列本脲(glibenclamie)、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲(tolbutamine)、醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲(glyclopyamide)、瑞格列奈、那格列奈和格列環脲。胰島素增敏劑包括PPAR-γ激動劑胰島素增敏劑(見WO97/31907)如2-(1-羧基-2-{4-{2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙氨基)-苯甲酸甲酯和2(S)-(2-苯甲醯基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。
第二種治療劑優選為抗糖尿病化合物如胰島素信號通路調節劑，象蛋白質酪氨酸磷酸酶(PTPases)抑制劑，非小分子模擬(mimetic)化合物和谷醯胺-果糖-6-磷酸醯氨基轉移酶(GFAT)抑制劑，影響失調的肝葡萄糖生產的化合物，象葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制劑，果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BPase)抑制劑，糖原磷酸化酶(GP)抑制劑，高血糖素受體拮抗劑和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(carboxykinase)(PEPCK)抑制劑，丙酮酸脫氫激酶(PDHK)抑制劑，胰島素敏感性增強劑，胰島素分泌增強劑，α-葡萄糖苷酶抑制劑，胃排空抑制劑，胰島素和α2-腎上腺素能拮抗劑或這些化合物的藥學上可接受的鹽和任選的至少一種藥學上可接受的載體，以便同時、分別或序貫使用，具體用於預防、治療由DPP-IV調節的病症或延遲病症的進展，尤其是葡萄糖耐量受損(IGT)病症、空腹血糖受損病症、代謝性酸中毒、酮症、關節炎、肥胖和骨質鬆散症；優選為糖尿病，尤其是2型糖尿病。這些聯合優選為組合的製劑或藥用組合物。
在聯合治療方法中，以相同或不同的給藥途徑同時或序貫給予二甲雙胍-轉運部分絡合物和第二種治療劑。
在優選實施方案中，第二種治療劑為二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑。二肽基肽酶IV為在身體包括腎、肝和腸的各組織中發現的post-脯氨酸/丙氨酸裂解絲氨酸蛋白酶。該蛋白酶從位置2具有脯氨酸或丙氨酸的蛋白質除去兩個N-端基胺基酸。DPP-IV可用於控制葡萄糖的代謝，因為其酶作用物包括促胰島激素高血糖素樣肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)。GLP-1和GIP僅在其完整的形式中有活性；除去它們的兩個N-端基胺基酸則使其滅活(Holst，J.等，Diabetes，471663(1998))。
因此，例如美國專利第6,124,305、6,107,317號和PCT公布號WO99/61431、WO98/19998、WO95/15309、WO98/18736中已描述了DPP-IV抑制劑。該抑制劑可為肽類或非肽類，如1-[2-(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙氨基]乙醯基-2-氰基-(S)-吡咯烷和(2S)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁醯基]-2-吡咯烷腈。
設計了一種用於治療患有II糖尿病患者的方法，其中患者用DPP-IV抑制劑與二甲雙胍-轉移部分絡合物聯合治療。該聯合藥物產生的有利效果比各藥物單獨所達到的或DPP-IV抑制劑和非絡合物形式的二甲雙胍聯合所達到的效果更強。該二甲雙胍-轉移部分絡合物優選以每天一次劑型經口給予，以充分利用由絡合物提供的增強的結腸吸收。DPP-IV抑制劑可由任何適合於化合物和患者使用的途徑給予。
在一個實施方案中，聯合治療方案是用於減輕患有II型糖尿病的超重或肥胖患者的體重或預防其體重增加。最近已顯示在Zuckerfa/fa大鼠中二甲雙胍與DPP-IV抑制劑的聯合治療引起攝食減少和體重增加減少(Yasuda，N.等，J.Pharmacol.Experimental Therap.，310(2)614(2004))。本發明通過給予二甲雙胍-轉移部分絡合物形式的二甲雙胍以達到增強結腸吸收而提供改善的聯合方案。
從前述內容可見，本發明的各種目的和特徵得到了滿足。二甲雙胍和轉運部分通過雜鍵或緊密離子對鍵締合，由二甲雙胍和轉運部分組成的絡合物提供相對於鹽酸二甲雙胍所觀察到的增強的二甲雙胍結腸吸收。該絡合物由新方法製備，其中鹼形式的二甲雙胍與溶解在有機溶劑中的轉運部分接觸，有機溶劑的極性小於水，例如可通過低介電常數可證明其低極性。二甲雙胍鹼與轉運部分-溶劑混合物的接觸導致二甲雙胍和轉運部分之間的絡合物形成，其中這兩種物質通過鍵締合，該鍵不是離子鍵也不是共價鍵而是雜鍵或緊密離子對鍵。
IV.實施例以下實施例進一步說明本文描述的本發明，決不打算限制本發明的範圍。
方法1.HPLC由配有蒸發光散射檢測儀的Hewlett Packard 1100液相色譜並使用C3柱(Agilent Zorbax SB C3，5μm，3.0×75mm)進行反相檢測。使用水∶乙腈 50∶50 v∶v的流動相。柱溫為40℃，流速為0.5mL/min。
實施例1二甲雙胍-轉運部分絡合物的製備原料鹽酸二甲雙胍 13.0g月桂酸 16.0g甲醇 675mL丙酮 300mL軟化水 14mL陰離子樹脂(Amberlyst A-26(OH)) 108g二甲雙胍鹼的製備1.用陰離子樹脂Amberlyst A-26(OH)填充離子交換柱，得到淨重。
2.首先用去離子(DI)水(反向(backflush))洗柱，然後用含2％v/v DI水的甲醇洗滌，注意不要讓柱子流幹。
3.將鹽酸二甲雙胍溶解在由含2％體積的DI水的365mL甲醇組成的洗脫液中。
4.將步驟3的溶液用分液漏鬥逐滴流經柱子並收集洗脫液。計算通過的鹽酸二甲雙胍總量，使其小於離子交換樹脂的平衡點(容量)。用大約等體積的洗脫液洗滌柱子。收集到總量690mL的二甲雙胍鹼洗脫液。
5.於40℃的外部溫度、真空下蒸發合併的洗脫液至幹，在濃縮步驟結束時升溫至65℃以除去所有殘留的水。由於二甲雙胍鹼不穩定，以最迅速的方式進行該濃縮步驟。
絡合物形成6.將16.0g月桂酸溶解在300mL丙酮中以製備月桂酸-丙酮溶液。使用幾次丙酮洗液將步驟5中的濃縮二甲雙胍鹼溶解，在助濾器的存在下立即將這些洗脫液過濾以除去任何未轉變的鹽酸二甲雙胍。將濾液收集在錐形燒瓶中並攪拌，用分液漏鬥迅速滴加入月桂酸-丙酮溶液。於環境溫度(20-25℃)下繼續攪拌過夜。
7.將溶劑和月桂酸二甲雙胍沉澱的混合物經布氏漏鬥過濾。濾餅用4×200mL丙酮洗滌，然後於真空泵下乾燥一小時。從濾紙上刮掉濾餅並稱重。在毛細管中測定熔點。於環境溫度下，真空爐中最後乾燥3小時。
該程序導致月桂酸二甲雙胍絡合物的形成，其熔點為150-153℃。報導鹽酸二甲雙胍的熔點為225℃。相對於從所用鹽酸二甲雙胍和月桂酸化學計量的理論計算量，總產率＝75％。
實施例2使用經口管飼大鼠模型的體內結腸吸收將8隻大鼠隨意分成兩個處理組。禁食12-24小時後，第一組經口管飼與40mg/kg游離鹼等當量的鹽酸二甲雙胍。第二組經口管飼與按實施例1中描述製備的40mg/kg游離鹼等當量的月桂酸二甲雙胍絡合物。經口管飼後15分鐘、30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、6小時和8小時從尾靜脈採集血樣。由LC/MS/MS分析二甲雙胍血漿濃度。結果如圖7中所示。
研究結束時，處死大鼠，對試驗動物的胃腸道進行肉眼評估以尋找刺激作用跡象。觀察到用絡合物或鹽酸二甲雙胍處理的大鼠中沒有刺激作用。
實施例3在大鼠中使用衝洗結紮結腸模型的體內結腸吸收採用通常已知為「結腸內結紮模型」的動物模型。將禁食後的0.3-0.5kg Sprague-Dawley雄性大鼠麻醉並分離最接近結腸的節段。衝洗結腸的排洩物原料。將該結腸節段的兩端結紮，同時將導管放置在腔中並從腹內取出取出置於皮膚上以便傳遞試驗製劑。衝洗乾淨結腸的內容物並將結腸放回動物的腹腔。根據設定的實驗，在節段中灌充1mL/kg pH7.4的20mM磷酸鈉緩衝液之後加入試驗製劑，更準確地模仿臨床情況中的實際結腸環境。
在手術準備之後、暴露於各試驗製劑之前，使大鼠保持平衡約1小時。經結腸內推注給予鹽酸二甲雙胍或二甲雙胍-脂肪酸絡合物，劑量為10mg鹽酸二甲雙胍/大鼠或10mg二甲雙胍絡合物/大鼠。大鼠用如實施例1中描述，用脂肪酸如癸酸、月桂酸、棕櫚酸和油酸，以及琥珀酸二聚物製備的二甲雙胍-脂肪酸絡合物處理。在給予試驗製劑之後0、15、30、60、90、120、180和240分鐘從頸靜脈導管採取血樣，分析血液的二甲雙胍濃度。如下表A-F所示，在各時間點檢測的各絡合物和各大鼠血漿中的二甲雙胍鹼濃度以納克/毫升測定。
表A
表B
表C
表D
表E
表F
為了比較，將劑量為2mg/kg大鼠體重的鹽酸二甲雙胍直接靜脈注射至三隻試驗大鼠的血流中。於四小時期間定期採集血樣以便分析二甲雙胍鹼。其結果如表G所示。
表G
在圖8中以圖解式顯示錶A-F中的結果。Cmax和相對生物利用度如上表5中所示。
實施例4含二甲雙胍-轉運部分絡合物的劑型的製備按如下製備圖11中所示裝置。隔室成形組合物包含92.25％(重量百分比)二甲雙胍-轉運部分絡合物、5％羧聚乙烯鉀、2％分子量為約5,000,000的聚環氧乙烷和0.5％二氧化矽，將它們混合在一起。接著將混合物過40目不鏽剛篩，然後於V-攪拌機中乾式混合30分鐘以得到均一的混合物。接著將0.25％硬脂酸鎂過80目不鏽剛篩，再將混合物混合5-8分鐘。然後，將均一乾式混合的粉末放置在漏鬥中並供應給隔室成形壓製機，將已知量的混合物壓緊為被設計成經口使用的5/8英寸的橢圓形外觀。接著在Accela-Cota壁成形塗布機中用壁成形組合物將橢圓形預隔室(precompartments)塗層(coated)，該成形組合物包含具有39.8％乙醯基含量的91％醋酸纖維素和9％聚乙二醇3350。塗層後，將壁塗層的藥物隔室從塗布機移走並轉移至乾燥箱中以除去壁形成過程中使用的殘留有機溶劑。接著，將塗層裝置轉移至50℃鼓風乾燥箱中乾燥約12小時。然後，使用雷射在分配裝置各面的長軸上鑽出兩個通道從而在裝置的壁中形成通道。
實施例5含二甲雙胍-轉運部分絡合物的劑型的製備按如下方法製備圖13A中所示的包含鹽酸二甲雙胍層和二甲雙胍-月桂酸鹽絡合物層的劑型。
將10克鹽酸二甲雙胍、1.18g 100,000分子量的聚環氧乙烷和0.53g具有約38,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮在常規的攪拌機中乾式混合20分鐘以得到均一的混合物。接著，向三種成分的幹混合物中緩緩加入4mL變性的無水乙醇，用攪拌器繼續混合。繼續再攪拌5-8分鐘。將混合的溼組合物過16目篩並於室溫乾燥過夜。然後，將幹顆粒過16目篩並加入0.06g硬脂酸鎂，將所有成分乾式混合5分鐘。準備新鮮的顆粒以製備劑型中的最初製劑層(dosage layer)。這些顆粒由85.0％重量的鹽酸二甲雙胍、10.0％重量的100,000分子量的聚環氧乙烷、4.5％重量的具有約35,000-40,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮和0.5％重量的硬脂酸鎂組成。
按如下製備劑型中的二甲雙胍-月桂酸鹽層。首先，將按實施例1中描述製備的9.30克月桂酸二甲雙胍絡合物、0.50g 5,000,000分子量的聚環氧乙烷、0.10g具有約38,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮在常規攪拌器中乾式混合20分鐘以得到均一的混合物。接著向混合物中緩緩加入變性無水乙醇並繼續攪拌5分鐘。將混合的溼組合物過16目篩並於室溫乾燥過夜。然後，將幹顆粒過16目篩並加入0.10g硬脂酸鎂，將所有乾燥成分乾式混合5分鐘。該組合物由93.0％重量的月桂酸二甲雙胍、5.0％重量的5,000,000分子量的聚環氧乙烷、1.0％重量的具有約35,000-40,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮和1.0％重量的硬脂酸鎂組成。
按如下製備包含滲透聚合物水凝膠組合物的推進層。首先，將58.67g含7,000,000分子量的藥學上可接收的聚環氧乙烷、5gCarbopol 974P、30g氯化鈉和1g氧化鐵分別過40目篩。將過篩的成分與5g 9,200分子量的羥丙基甲基纖維素混合以得到均一的混合物。接著，向混合物中緩緩加入50mL變性無水乙醇並繼續攪拌5分鐘。然後，加入0.080g丁羥甲苯繼續再攪拌。將新鮮製備的顆粒過20目篩並使其於室溫(環境溫度)乾燥20小時。將乾燥成分過20目篩並加入0.25g硬脂酸鎂，將所有成分混合5分鐘。最後的組合物由58.7％重量的聚環氧乙烷、30.0％重量的氯化鈉、5.0％重量的Carbopol、5.0％重量的羥丙基甲基纖維素、1.0％重量的氧化鐵、0.25％重量的硬脂酸鎂和0.08％重量的丁羥甲苯組成。
按如下製備三層劑型。首先，向衝壓機和模具中加入118mg鹽酸二甲雙胍組合物並搗固，然後向模具加入427mg月桂酸二甲雙胍組合物作為第二層並再搗固。然後加入272mg水凝膠組合物，於1.0噸(1000kg)的壓縮力下壓縮這三層至9/32英寸(0.714cm)直徑的衝壓模具中形成緊密的三層芯(片劑)。
將成分按80∶20wt/wt組分比例溶解在丙酮中製得5.0％固態溶液從而製備半滲透壁成形組合物，該組合物包含80.0％重量的具有39.8％乙醯基含量的醋酸纖維素和20.0％具有7680-9510分子量的聚環氧乙烷-聚環氧丙烷共聚物。將溶液器皿放置在溫水浴中，該步驟期間加速成分的溶解。將壁成形組合物噴射至三層芯的周圍以提供93mg厚度的半滲透壁。
接著，用雷射在半滲透壁的三層片劑中鑽出40mil(1.02mm)的出口孔，以提供二甲雙胍層與釋放裝置外部的接觸。將該劑型乾燥以除去任何殘留的溶劑和水。
將劑型放置在金屬絲網的樣品固定器中測定該劑型的體外溶出率，該固定器附著在置於37℃恆定溫度的水浴中的USP VII型浴液測定儀(bath indexer)上。將釋放介質的等分試樣注射至色譜系統中，確定在各試驗間隔時間內藥物釋放至介質模擬的人造胃液(AGF)中的數量。測試三種劑型，其平均溶出率如圖13B所示。
實施例6含二甲雙胍-轉運部分絡合物的劑型的製備按如下製備圖14A-14C中所示的劑型。按如下製備用於延長二甲雙胍-月桂酸鹽絡合物釋放的單位劑型。將二甲雙胍-月桂酸鹽絡合物形式中需要的二甲雙胍劑量過40絲網/英寸的篩子。將20克具有8％重量的羥丙基含量、22％重量的甲氧基含量和數均分子量27,800克/摩爾的羥丙基甲基纖維素過100絲網/英寸的篩子。將一定大小的粉末翻滾混合5分鐘。向混合物中加入無水乙醇並攪拌直至形成溼團。將該溼團過20絲網/英寸的篩子。將所得溼顆粒風乾過夜，然後再過20目篩。將2克壓片潤滑劑硬脂酸鎂過80絲網/英寸的篩子。將一定大小的硬脂酸鎂混合至幹顆粒中以形成最後的顆粒。
將705mg份的最後顆粒放置在內徑為0.281英寸的模穴中。將該部分於1噸的壓頭下用深凹面的衝壓機壓縮以形成縱向膠囊形狀的片劑。
將膠囊置於Tait Capsealer Machine(Tait Design and Machine Co.，Manheim，Pa.)中，其中三條帶壓印在各膠囊上。形成帶的原料為50％重量的乙基纖維素分散體(Surelease，Colorcon，West Point，Pa.)和50％重量的丙烯酸乙酯-異丁烯酸甲基酯(EudragitNE 30D，RohmPharma，Weiterstadt，德國)的混合物。這些帶用作水性分散體，多餘的水在暖空氣流中除去。帶的直徑為2毫米。
儘管本發明參照具體實施方案進行描述，但在不背離本發明情況下的各種改變和修正對本領域技術人員而言應是顯而易見的。
權利要求
1.一種由二甲雙胍和轉運部分組成的物質，所述二甲雙胍和所述轉運部分形成絡合物。
2.權利要求1的物質，其中所述轉運部分在絡合物形成之前為CH3(CnH2n)COOH形式的脂肪酸，其中n為4-16。
3.權利要求2的物質，其中所述脂肪酸為癸酸或月桂酸。
4.一種組合物，它包含由二甲雙胍和轉運部分組成的絡合物，和藥學上可接受的媒介物，其中所述組合物在下胃腸道中的吸收至少為鹽酸二甲雙胍的4倍。
5.權利要求4的組合物，其中所述轉運部分在絡合物形成之前為CH3(CnH2n)COOH形式的脂肪酸，其中n為4-16。
6.權利要求5的組合物，其中所述脂肪酸為癸酸或月桂酸。
7.一種劑型，它包含權利要求4的組合物。
8.一種劑型，它包含權利要求1的物質。
9.權利要求8的劑型，其中所述劑型為滲透劑型。
10.權利要求9的劑型，它包括以下部分(i)推進層；(ii)含二甲雙胍-轉運部分絡合物的藥物層；(iii)圍繞推進層和藥物層提供的半滲透壁；和(iv)出口。
11.權利要求9的劑型，它包括以下部分(i)在含二甲雙胍-轉運部分絡合物、滲透劑和滲透聚合物的滲透製劑周圍提供的半滲透壁；和(ii)出口。
12.權利要求9的劑型，其中所述劑型提供500-2550mg的總日劑量。
13.一種含二甲雙胍或二甲雙胍鹽的劑型的改進，所述改進包括由二甲雙胍和轉運部分的絡合物組成的劑型。
14.權利要求13的改進劑型，其中所述轉運部分在絡合物形成之前為CH3(CnH2n)COOH形式的脂肪酸，其中n為4-16。
15.權利要求14的改進劑型，其中所述脂肪酸為癸酸或月桂酸。
16.一種治療患者的高血糖症的方法，該方法包括給予權利要求4的組合物。
17.權利要求16的方法，其中所述給予為經口給予。
18.一種製備二甲雙胍-轉運部分絡合物的方法，該方法包括提供二甲雙胍鹼；提供轉運部分；在介電常數小於水的溶劑的存在下，使二甲雙胍鹼和轉運部分結合；從而所述結合形成由二甲雙胍鹼和轉運部分組成的絡合物。
19.權利要求18的方法，其中所述結合包括在介電常數至少小於水的介電常數的二分之一的溶劑中接觸。
20.權利要求19的方法，其中所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、苯、二氯甲烷和四氯化碳。
21.一種改善二甲雙胍胃腸道吸收的方法，該方法包括提供由二甲雙胍和轉運部分組成的絡合物，所述絡合物的特徵在於緊密離子對鍵；和給予患者該絡合物。
22.權利要求21的方法，其中所述改善的吸收包括改善的下胃腸道的吸收。
23.權利要求21的方法，其中所述改善的吸收包括改善的上胃腸道的吸收。
24.一種治療II型糖尿病患者的方法，該方法包括給予由二甲雙胍和轉運部分組成的絡合物；給予第二種治療劑。
25.權利要求24的方法，其中所述給予第二種治療劑包括給予抗糖尿病藥物的第二種治療劑。
26.權利要求25的方法，其中所述給予第二種治療劑包括給予二肽基肽酶IV抑制劑。
27.權利要求24的方法，其中所述給藥包括給予二甲雙胍和脂肪酸轉運部分的絡合物，所述脂肪酸在絡合物形成之前具有CH3(CnH2n)COOH形式，其中n為4-16。
28.權利要求27的方法，其中所述脂肪酸為癸酸或月桂酸。
29.權利要求24的方法，其中所述絡合物的給予包括經口給予絡合物。
30.權利要求27的方法，其中所述經口給予通過口服給予滲透劑型中的絡合物而完成。
31.權利要求30的方法，它包括以下部分(i)推進層；(ii)含二甲雙胍-脂肪酸絡合物的藥物層；(iii)圍繞推進層和藥物層提供的半滲透壁；和(iv)出口。
32.權利要求30的方法，它包括(i)圍繞含二甲雙胍-脂肪酸絡合物、滲透劑和滲透聚合物的滲透製劑提供的半滲透壁；和(ii)出口。
33.權利要求29的方法，其中所述劑型提供500-2550mg的總日劑量。
34.權利要求24的方法，其中所述DPP IV抑制劑的給予為經口給予。
35.一種包含二甲雙胍和轉運部分的化合物，所述化合物按如下方法製備(i)提供二甲雙胍鹼；(ii)提供轉運部分；(iii)在介電常數小於水的介電常數的溶劑存在下，使二甲雙胍鹼和轉運部分結合；其中所述結合在二甲雙胍鹼和轉運部分之間形成通過緊密離子對締合的絡合物。
36.權利要求35的化合物，其中所述轉運部分為CH3(CnH2n)COOH形式的脂肪酸，其中n為4-16。
37.權利要求36的化合物，其中所述脂肪酸為癸酸或月桂酸。
全文摘要
本文描述由二甲雙胍和轉運部分如脂肪酸組成的絡合物。該絡合物在胃腸道尤其在下胃腸道具有增強的吸收。該絡合物和使用絡合物製備的組合物和劑型提供藥物在10－24小時的一段時間被身體吸收，從而能夠使二甲雙胍為一日一次的劑型。
文檔編號A61K31/185GK1901880SQ200480039304
公開日2007年1月24日 申請日期2004年10月29日 優先權日2003年10月31日
發明者黃錫禮, 晏東, G·V·圭塔 申請人:阿爾扎公司