一種日間緩解調理支氣管哮喘的中藥製劑的製作方法

2023-06-28 11:12:56

專利名稱：一種日間緩解調理支氣管哮喘的中藥製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及中藥技術領域，具體涉及一種日間緩解調理支氣管哮喘的中藥製劑。
背景技術：
支氣管哮喘(bronchial asthma,簡稱哮喘)，是由多種細胞特別是肥大細胞、嗜 酸性粒細胞和T淋巴細胞參與的慢性氣道炎症；在易感者中此種炎症可引起反覆發作的喘 息、氣促、胸悶和/或咳嗽等症狀，多在夜間或凌晨發生；此類症狀常伴有廣泛而多變的呼 氣流速受限，但可部分地自然緩解或經治療緩解；此種症狀還伴有氣道對多種剌激因子反 應性增高。國外支氣管哮喘患病率，死亡率逐漸上升，全世界支氣管哮喘者約l億人，成為 嚴重威脅人們健康的主要慢性疾病。我國的哮喘發病率為1%，兒童達3%。
支氣管哮喘的的發病原因很多，常見發病原因有 1.吸入物吸入物分為特異性和非特異性兩種。前者如塵蟎、花粉、真菌、動物毛屑 等；非特異性吸入物如硫酸、二氧化硫、氯氨等。職業性哮喘的特異性吸入物如甲苯二異氰 酸酯、鄰苯二甲酸酐、乙二胺、青黴素、蛋白酶、澱粉酶、蠶絲、動物皮屑或排洩物等，此外，非 特異性的尚有甲醛、甲酸等。 2.感染哮喘的形成和發作與反覆呼吸道感染有關。在哮喘患者中，可存在有細 菌、病毒、支原體等的特異性IgE，如果吸入相應的抗原則可激發哮喘。在病毒感染後，可直 接損害呼吸道上皮，致使呼吸道反應性增高。有學者認為病毒感染所產生的幹擾素、IL-1使 嗜鹼性粒細胞釋放的組胺增多。在乳兒期，呼吸道病毒(尤其是呼吸道合胞病毒)感染後， 表現哮喘症狀者也甚多。由於寄生蟲如蛔蟲、鉤蟲引起的哮喘，在農村仍可見到。
3.食物由於飲食關係而引起哮喘發作的現象在哮喘病人中常可見到，尤其是嬰 幼兒容易對食物過敏，但隨年齡的增長而逐漸減少。引起過敏最常見的食物是魚類、蝦蟹、 蛋類、牛奶等。 4.氣候改變當氣溫、溫度、氣壓和(或)空氣中離子等改變時可誘發哮喘，故在寒 冷季節或秋冬氣候轉變時較多發病。 5.精神因素病人情緒激動、緊張不安、怨怒等，都會促使哮喘發作，一般認為它是 通過大腦皮層和迷走神經反射或過度換氣所致。 6.運動約有70% 80%的哮喘患者在劇烈運動後誘發哮喘，稱為運動誘發性哮 喘，或稱運動性哮喘。典型的病例是在運動6 10分鐘，停止運動後1 10分鐘內支氣管 痙攣最明顯，許多患者在30 60分鐘內自行恢復。運動後約有1小時的不應期，在此期間 40% 50%的患者再進行運動則不發生支氣管痙攣。臨床表現有咳嗽、胸悶、氣急、喘鳴，聽 診可聞及哮鳴音。有些病人運動後雖無典型的哮喘表現，但運動前後的肺功能測定能發現 有支氣管痙攣。本病多見於青少年。如果預先給予色甘酸鈉、酮替芬或氨茶鹼等，則可減輕 或防止發作。有關研究認為，劇烈運動後因過度通氣，致使氣道黏膜的水分和熱量丟失，呼 吸道上皮暫時出現克分子濃度過高，導致支氣管平滑肌收縮。 7.哮喘與藥物有些藥物可引起哮喘發作，如心得安等因阻斷P2-腎上腺素能受體而引起哮喘。約2. 3% 20%哮喘患者因服用阿司匹林類藥物而誘發哮喘，稱為阿司匹 林哮喘。患者因伴有鼻息肉和對阿司匹林耐受低下，因而又將其稱為阿司匹林三聯症。其 臨床特點有服用阿司匹林可誘發劇烈哮喘，症狀多在用藥後2小時內出現，偶可晚至2 4小時。患者對其他解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥可能有交叉反應；兒童哮喘患者發病多在2 歲以前，但大多為中年患者，以30 40歲者居多；女性多於男性，男女之比約為2 : 3;發 作無明顯季節性，病情較重又頑固，大多對激素有依賴性；半數以上有鼻息肉，常伴有常年 性過敏性鼻炎和(或)鼻竇炎，鼻息肉切除術後有時哮喘症狀加重或促發；常見吸入物變應 原皮試多呈陰性反應；血清總IgE多正常；家族中較少有過敏性疾病的患者。關於其發病機 制尚未完全闡明，有人認為患者的支氣管環氧酶可能因一種傳染性介質(可能是病毒)的 影響，致使環氧酶易受阿司匹林類藥物的抑制，即對阿司匹林不耐受。因此當患者應用阿司 匹林類藥物後，影響了花生四烯酸的代謝，抑制前列腺素的合成，使PGE2/PGF2 a失調，使 白細胞三烯生成量增多，導致支氣管平滑肌強而持久的收縮。 儘管哮喘的病因及發病機理均未完全闡明，但目前的治療方法，只要能夠規範地
長期治療，絕大多數患者能夠使哮喘症狀能得到理想的控制，減少復發乃至不發作，與正常
人一樣生活、工作和學習。為使哮喘診斷治療工作規範化，1994年在美國國立衛生院心肺血
液研究所與世界衛生組織的共同努力下，共有17個國家的301多位專家組成小組，制定了
關於哮喘管理和預防的全球策略(GINA)。中華醫學會呼吸分會也於1993年和1997年議定
和修訂了中國的哮喘防治指南，促進了防治水平的提高。 —、成功的哮喘治療的目標 1、儘可能控制症狀，包括夜間症狀。 2、改善活動能力和生活質量。 3 、使肺功能接近最佳狀態。 4、預防發作及加劇。 5、提高自我認識和處理急性加重的能力，減少急診或住院。
6、避免影響其它醫療問題。
7、避免了藥物的副作用。
8、預防哮喘引起死亡。 上述治療的目標的意義在於強調①應該積極地治療，爭取完全控制症狀。②保護 和維持儘可能正常的肺功能。③避免或減少藥物的不良反應。為了達到上述目標，關鍵是有 合理的治療方案和堅持長期治療。吸入療法是達到較好療效和減少不良反應的重要措施。
二、藥物治療治療哮喘藥物因其均具有平喘作用，常稱為平喘藥，臨床上根據他 們作用的主要方面又將其分為( — )支氣管舒張藥，此類藥除主要作用為舒張支氣管，控制哮喘的急性症狀。
( 二 )抗炎藥或稱作控制病情的藥物。由於哮喘的病理基礎是慢性非特異性炎症 的，所以控制慢性氣道炎症，是哮喘的基本治療，對哮喘長期理想的控制起到重要的作用。 常用的藥物是吸入的糖皮質激素和色酮類藥物。 一些新的藥物，如白三烯調節劑、長效13 2 激動劑和控釋型茶鹼也有一定的抗炎作用。 三、急性發作期的治療急性發作的治療目的是儘快緩解氣道阻塞，糾正低氧血 症，恢復肺功能，預防進一步惡化或再次發作，防止併發症。 一般根據病情的分度進行綜合
4性治療。 四、脫敏治療也稱變應原疫苗治療，是哮喘的重要治療方法之一，其療效已經在 鼻炎合併哮喘的患者中所證實。臨床上主要針對塵蟎和各種花粉進行脫敏治療。研究證實 該療法能改變哮喘的自然進程並可在停止治療後維持數年的療效。近年來，許多學者主張 舌下脫敏治療，由於舌下脫敏治療避免了反覆注射的麻煩和痛苦，因此特別適合兒童。但需 要更多的研究來比較舌下脫敏治療是否和注射脫敏治療具有同樣的療效。
從狹義考慮，哮喘的定義應為機體由於外在或內在的過敏原或非過敏原等因素， 通過神經體液而導致氣道可逆性的痙攣。臨床上表現為屢次反覆的陣發性胸悶，伴哮鳴音 並以呼氣為主的呼吸困難或兼有咳嗽者。 上述的治療方案沒有考慮患者在白天或者晚上不同的生理需求，不能很快進行緩 解調理。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在於提供一種輔助治療支氣管哮喘的是間緩解調理 的一種日間緩解調理支氣管哮喘的中藥製劑，以解除患者的痛苦。 本發明為了實現其技術目的所採用的技術方案是一種日間緩解調理支氣管哮喘 的中藥製劑，該中藥製劑是由下述重量份的原料藥製成的白芍10 40、杜仲6 30、女貞 6 30、黃吝6 30、車前3 25。 進一步的，上述的一種日間緩解調理支氣管哮喘的中藥製劑中該中藥製劑是由 下述重量份的原料藥製成的白芍15 30、杜仲10 25、女貞10 25、黃芩10 25、車 前8 20。 更進一步的，上述的一種日間緩解調理支氣管哮喘的中藥製劑中該中藥製劑是
由下述重量份的原料藥製成的白芍23、杜仲15、女貞15、黃芩15、車前11. 8。 更進一步的，上述的一種日間緩解調理支氣管哮喘的中藥製劑中所說的製劑是
任何一種藥學上所說的劑型。 本發明中使用的中藥原料沒有違禁藥材，沒有副作用，效果明顯，可以根據需要制 成各種劑型，如口服液、片劑、膠曩、衝劑等。其中各組成藥材的化學成份均在1986年由上 海科學技術出版社出版，由江蘇新醫學院編著的《中藥大辭典》記載。其中
白芍Paeonia lactif lora Pall，為毛茛科植物芍藥的乾燥根。
白芍的藥理 免疫調節作用——白芍總苷(TGP)50mg/(kgXd)X10天灌胃可使AA大鼠滑膜細 胞過度分泌白介素1、腫瘤壞死因子(TNF)和前列腺素E2(PGE2)的功能恢復正常，繼而下 調滑膜成纖維細胞的增值。詳細情況見1994年第8期《中國藥理學與毒理學雜誌》中王 斌、陳敏珠、徐叔雲的文章《白芍總苷對佐劑性關節炎大鼠骨膜細胞功能和脾細胞增殖反應 的影響》。用單克隆抗體和放射性核素等技術證明，TGP使內因性葡萄膜炎(EU)患者降低 或升高的外周血T細胞亞群、低下的細胞免疫功能和紊亂的體液免疫功能基本恢復正常， 對照組患者上述各項指標則無明顯恢復，提示TGP對EU患者的免疫功能有雙向調節作用。 具體見1994年第10期《中華眼底病雜誌》中張鑽端黃叔仁陳敏珠的文章《白芍總苷對內 因性葡萄膜炎患者的免疫調節作用》。
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毒副作用——芍藥苷小白鼠靜脈注射半數致死量為3530毫克/公斤。具體見上 述《中藥大辭典》第1094-1095頁。杜仲Eucommia ulmoides OLiv，為杜仲科植物杜仲的乾燥樹皮。
杜仲的藥理 對免疫功能的影響——能夠增強細胞免疫功能及非特異性免疫功能，而對體液免 疫無明顯影響。具體見1982年第13期《中草藥》中徐詩倫謝幫鑑周厚瓊，等的文章《杜 仲對垂體-腎上腺皮質功能的影響》。杜仲水煎液對細胞免疫具有雙向調節作用既能激活 單核巨噬細胞系統和腹腔巨噬細胞系統的吞噬活性，增強機體的非特異免疫功能，又能對 遲髮型超敏反應起抑制作用。具體見1985年第11期《中草藥》中徐詩倫曾慶桌潘正興 的文章《杜仲對細胞免疫功能的影響》。 抗自由基作用——杜仲葉水提物能明顯提高實驗性衰老小鼠肺組織和紅細胞中 的SOD、 GSH-Px活力和抑制脂質過氧化產物的產生。具體見1998， 18(6)《徐州醫學院學 報》中周華珠陳翠華孫立的文章《杜仲葉提物對衰老小鼠抗氧化功能的影響》。
毒副作用——小鼠灌服炒杜仲煎劑15g/kg、25g/kg和50g/kg生杜仲煎劑159g/ kg，生杜仲醇提物50g/kg，各6隻，在5日內無死亡；小鼠腹腔注射杜仲煎劑LD50為17. 3g/ kg ;小鼠靜脈注射生或炒杜仲煎劑50g/kg，5日內6隻中僅死亡1隻。亞急性毒性實驗證 明，分別給大鼠灌服杜仲水和醇提取物3. 5g/kg和1. 75g/kg，每日1次，連服21d，各組動物 食慾正常，血像、肝功、腎功組織學檢查與對照組比較無明顯差異。給狗腹腔注射35%煎劑 30ml，每日l次，連續22d，經檢肝、脾、心臟未見病理改變，僅腎小管上皮細胞有輕度變性。 豚鼠和大鼠情況也相同。具體見1979,14(9)《藥學通報》中範維衡的文章《杜仲葉和杜仲 皮的藥理作用的研究》。 女貞子Ligustrum lucidum Ait，為木犀科植物女貞的乾燥成熟果實。
女貞子的藥理 對免疫功能的作用——增強網狀內皮系統的吞噬功能。給羊紅細胞免疫反的小鼠 灌服100g女貞子煎液，每隻0. 5ml，連服4天，能使腹腔巨噬細胞的吞噬百分數及吞噬指數 均顯著增加。具體見1982由廣東科技出版社出版的駱和生的著作《中藥與免疫》。
抑制變態反應——女貞子煎劑12. 5、25g/kg，腹腔注射小鼠7d，同劑量灌胃大鼠 5d，結果不同劑量女貞子對大小鼠被動皮膚過敏反應(PCA)均表現明顯的抑制作用。女貞 子煎劑能降低鼠顱骨膜肥大細胞脫顆粒百分率，對抗組胺引起的大鼠皮膚毛細血管通透性 的增高。具體見1989,20(4)《中國藥科大學學報》中戴嶽杭秉茜孟慶玉的文章《女貞子 對變態反應的抑制作用》。 抗炎作用——女貞子12.5g/kg，每日灌胃，連續5d，對二甲苯引起的小鼠耳廓腫 脹、乙酸引起的小鼠腹腔毛細血管通透性增加及對叉菜膠、蛋清、甲醛性大鼠足墊均有明顯 腫脹抑制作用；女貞子20g/kgX3d，腹腔注射，可顯著降低大鼠炎症組織PGE的釋放量；女 貞子20g/kgX7d，腹腔注射，可抑制大鼠棉球肉芽組織增生，同時伴有腎上腺重量的增加。 其抗炎機制可能涉及三個方面激活垂體-腎上腺皮質系統，促進皮質激素的釋放；抑制 PGE的合成釋放；降低血清補體活性，對抗炎症介質組胺引起的皮膚毛細血管通透性的增 高，具體見1989,14(7)《中國藥科大學學報》中戴嶽杭秉茜孟慶玉的文章《女貞子對變態 反應的抑制作用》。
毒副作用——對動物毒性很少，一次給兔服食75克新鮮成熟果實，無中毒現象。具 體見上述《中藥大辭典》第238頁。 黃吝Scutellaria baicalensis Georgi，為唇形科植物的乾燥根。它的藥理包括
抗微生物作用——煎劑在試管內對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、腦 膜炎球菌、痢疾桿菌、白喉桿菌、炭疽桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、變 形桿菌、霍亂弧菌等有不同程度的抗菌作用。這些抗微生物作用在1950出版的《中華新醫 學報》中由劉國聲寫的《中藥抗生力研究》一文，和1954由中國科學圖書儀器公司出版的 由.張昌紹編著的《現代的中藥研究》、1960第8期《微生物學報》中由趙宗越何曉青謝 玉昆寫的《26種中藥對腦膜炎球菌的制菌試驗》、1959第8期的《山東醫學院報》中由山東 醫學院微生物教研組提交的《110種中藥抗菌試驗的初步結果》以及1974第4期《湖南醫 藥雜誌》由湖南零陵地區衛生防疫站提交的《561種中草藥抗菌作用篩選報告》等文章中都 有提及。 抗病毒作用——從黃芩根中分離出的5，7，4:三羥基-8_甲氧基黃酮300umo1 對流感病毒唾液酸酶活性的抑制率為50%。體內實驗和體外實驗均表明5，7，4:三羥 基-8-甲氧基黃酮有明顯的抗病毒作用，O. 33umo1的5， 7， 4:三羥基-8-甲氧基黃酮對 流感病毒A/PR/8/34有強烈的抑制作用，0. 33umo1的5， 7， 4:三羥基-8-甲氧基黃酮可 抑制雞胚尿囊中的病毒複製。IC50為55umo1，比已知的唾液酸酶抑制劑2，3_去氫-2-去 氧-N-乙醯神經氨酸(NeuAcZen， IC50為200umo1)的作用強4倍。具體情況見1986年由 上海科學出版社出版的，由周金黃王筠默李儀奎編著的《中藥藥理學》第97-99頁。
對免疫系統的作用——黃芩苷及黃芩苷鋅可減少致敏豚鼠離體肺灌流液中的慢 反應物質(RSR-A)的含量具體見1987年第15期《鐵道醫學》上蔣韻的文章《黃芩苷鋅絡合 物對致敏豚鼠離體肺釋放SRS-A作用的觀察》。黃芩苷70ug/ml，能顯著抑制肥大細胞釋放 組胺；致敏豚鼠迴腸試驗顯示黃芩苷有非常顯著的解痙作用。具體見1995年第7期《中國 實驗臨床免疫學雜誌》上蔣韻的文章《黃芩苷抗過敏性機制的藥理研究》。
抗炎和舒張支氣管平滑肌的作用——黃芩水提物顯著抑制15-羥前列腺脫氫酶活 性，升高前列腺素PGE1和PGE2水平見1983李忠在《生物化學與生物物理進展》的文章《中 藥的酶效應》。PGE可鬆弛支氣管平滑肌，有效對抗組胺、5-羥色胺和其它支氣管致痙物質。
抗內毒素休克作用——黃芩苷可使內毒素休克大鼠的血壓明顯回升，減輕血液濃 縮和血小板、白細胞增多等血液有形成分的變化及主要臟器的損傷，延長存活時間。表明黃 芩苷有逆轉內毒素休克的作用並保護機體。具體見2001年第16期《河北中醫藥學報》中 周曉紅瞿佳的文章《黃芩苷抗內毒素休克的實驗研究》。 其他作用——通過對人胎兒平滑肌細胞體外培養發現，黃芩莖葉中提取分離的黃
酮和野黃芩苷能夠抑制高脂血清對平滑肌細胞的促增殖，提示黃芩莖葉總黃酮可通過抑制
平滑肌細胞的增殖防治動脈粥樣硬化。具體見佟繼銘陳光暉劉玉玲發表於2005年第36
期《中草藥》中的文章《黃芩莖葉總黃酮對家兔實驗性動脈粥樣硬化的預防作用》。 毒副作用——黃芩毒素極低。研究表明，家兔口服黃芩煎劑10g/kg，靜注醇提物
2g/kg，除表現鎮靜外無一例死亡。具體見1959年的上海中醫學院藥理教研組的上海中醫
學院科學研究論文彙編。 車前Plantago asiatica L為車前草科植物車前及平車前的全草。
車前的藥理 祛痰作用——麻醉貓口服車前1克/公斤，可使呼吸道粘液明顯增加。具體見上 述《中藥大辭典》第401-402頁。對消化系統的作用——用巴甫洛夫小胃及胃痿的狗證明 灌服車前草葉水提物或浸劑0。 5克/公斤，對胃液的分泌有調節作用，分泌多時，起抑制作 用，反之，則為興奮。具體見上述《中藥大辭典》第401-402頁。 抗炎作用——大鼠口服車前果膠0。 5及l/公斤，對由甲醛及右旋糖酐引起的炎
性水腫，有明顯的抑制作用。具體見上述《中藥大辭典》第401-402頁。 毒副作用——車前果膠水溶液給小鼠腹腔注射，半數致死量為1。 7克/公斤；大
鼠每天口服2及3克/公斤共28天，狗每天口服3及5克/只共3周，均未見明顯異常。具
體見上述《中藥大辭典》第401-402頁。 下面結合具體實施例對本發明作較為詳細的描述。
具體實施例方式
實施例1， 一種日間緩解調理支氣管哮喘的中藥口服液，該口服液是由下述重量份 的原料藥製成的白芍2300克、杜仲1500克、女貞1500克、黃芩1500克、車前1180克製成 十瓶每瓶100ml的口服液。支氣管哮喘患者每次服用10ml每日三次。
支氣管哮喘的"治本"，實質就是特異性免疫治療。本實施例的口服液通過黃芩的 抗炎、抗變態反應的特效成分，有效抑制肥大細胞脫顆粒釋放致炎介質；杜仲有增強機體的 非特異免疫功能，上調細胞免疫功能的同時又能對遲髮型超敏反應起抑制作用；女貞子則 在抗變態反應和提高機體細胞免疫方面起協同作用；白芍在上調細胞免疫功能的同時，使 紊亂的體液免疫功能基本恢復正常；車前雙向調節胃液分泌，改善消化道吸收功能，增進食 欲和吸收，有利患者體質增強。 患者在治療期間仍與周邊環境密切接觸，環境中的各類抗原依然存在。在方劑發 揮藥理作用防治哮喘發作的同時，環境中的抗原也不斷侵染機體。開始時，機體處於藥效的 幫助下抵禦致敏原的侵襲。隨著時間的伸延，機體免疫系統對抗原的過激反應會有所下調， 也即建立了"免疫耐受"。由於這種免疫耐受的非特異性，機體與自然環境之間重新建立起 相對的動態平衡。 簡言之，本口服液藥理只起到了輔助哮喘患者免疫系統趨於平衡，自然環境的致 敏原幫助了患者重建免疫耐受——身體與大自然的動態平衡。 本製劑的臨床應用情況反饋從患者飲用本調理方劑起，至機體建立起"免疫耐 受"平均為八個月時間。從患者反饋的情況看，有效率為95%，在經過分步驟加大服藥間隔 時間，可達致完全停藥後不復發。有十五年前停藥後至今未復發的個案。
實施例2， 一種日間緩解調理支氣管哮喘的中藥片劑，該片劑是由下述重量份的原 料藥製成的白芍2000克、杜仲1600克、女貞1600克、黃芩1600克、車前1200克製成製成 IOOO粒片劑，分裝成10瓶。患者每次吃IO粒，每日3次。 實施例3， 一種日間緩解調理支氣管哮喘的中藥膠囊，該膠囊是由下述重量份的原 料藥製成的白芍2200克、杜仲1400克、女貞1500克、黃芩1600克、車前1100克灌製成 1000粒膠囊，分裝成10瓶。患者每次吃10粒，每日3次。 實施例4， 一種日間緩解調理支氣管哮喘的中藥衝劑，該衝劑是由下述重量份的原
8料藥製成的白芍2200克、杜仲1400克、女貞1500克、黃芩1600克、車前1100克製成1000 克衝劑粉末，分裝成100包。患者每次吃1包，用溫開水衝服，每日3次。
權利要求
一種日間緩解調理支氣管哮喘的中藥製劑，其特徵在於該中藥製劑是由下述重量份的原料藥製成的白芍10～40、杜仲6～30、女貞6～30、黃芩6～30、車前3～25。
2. 根據權利要求1所述的一種日間緩解調理支氣管哮喘的中藥製劑，其特徵在於該 中藥製劑是由下述重量份的原料藥製成的白芍15 30、杜仲10 25、女貞10 25、黃 吝10 25、車前8 20。
3. 根據權利要求2所述的一種日間緩解調理支氣管哮喘的中藥製劑，其特徵在於該 中藥製劑是由下述重量份的原料藥製成的白芍23、杜仲15、女貞15、黃芩15、車前11. 8。
4. 根據權利要求1、2或3所述的一種日間緩解調理支氣管哮喘的中藥製劑，其特徵在 於所說的製劑是任何一種藥學上所說的劑型。
全文摘要
本發明提供了一種日間緩解調理支氣管哮喘的中藥製劑，該中藥製劑是由白芍、杜仲、女貞、黃芩和車前的原料藥製成的。本品在日間服用能有效地緩解支氣管哮喘病患者的痛苦。
文檔編號A61P11/06GK101708226SQ200910110160
公開日2010年5月19日 申請日期2009年11月11日 優先權日2009年11月11日
發明者譚建彪 申請人:譚建彪