4－(4－氟－苯基)－3－羥甲基－2－環丙基－喹啉的製備方法

2023-06-29 12:15:01 2

專利名稱：4－(4－氟－苯基)－3－羥甲基－2－環丙基－喹啉的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成技術領域，具體涉及HMG CoA還原酶抑制劑類降血脂藥物匹伐他汀鈣的重要中間體4-(4-氟-苯基)-3-羥甲基-2-環丙基-喹啉的合成方法。
背景技術：
4-(4-氟-苯基)-3-羥甲基-2-環丙基-喹啉是合成HMG CoA還原酶抑制劑類降血脂藥物匹伐他汀鈣的重要中間體。此化合物可與滷化劑如PBr3反應後，與膦化物如二苯基乙氧基膦製得鏻鹽，再與(4R-cis)-6-甲醯基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環-4-乙酸叔丁基酯發生維悌希反應後，脫去保護基後內酯化，再經鹼水解並與CaCl2成鹽可得匹伐他汀鈣(CN1121644A，1993-11-11)。
4-(4-氟-苯基)-3-羥甲基-2-環丙基-喹啉的合成方法已有文獻報導Fujikawa Yoshihiro等(EP0304063A，1989-02-22)在氮氣保護條件下用氫化二異丁基鋁的無水甲苯溶液於0℃將2-環丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯還原得到，收率70％。該方法使用氫化二異丁基鋁作為還原劑。氫化二異丁基鋁活性極高，遇水和氧易燃易爆，難以保存，反應條件要求苛刻，均需無水無氧條件，操作繁瑣。目前氫化二異丁基鋁在國內還沒有生產，需進口且價格昂貴。
因此，需要尋找新的還原方法來合成4-(4-氟-苯基)-3-羥甲基-2-環丙基-喹啉，並使之能工業化生產。

發明內容
本發明需要解決的技術問題是公開一種新的4-(4-氟-苯基)-3-羥甲基-2-環丙基-喹啉的製備方法，以克服上述缺點。
本發明的構思是這樣的本發明以2-環丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯為原料，用硼氫化物作還原劑，與路易斯酸在溶劑中加熱進行還原。
本發明的方法包括如下步驟將2-環丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯與硼氫化物，在路易斯酸和四氫呋喃或四氫呋喃與甲苯的混合溶劑中進行反應，反應溫度為10～110℃，以四氫呋喃為溶劑時，優選溫度為60～70℃；以四氫呋喃與甲苯的混合溶劑時，優選溫度為90～95℃，反應時間一般為2～24小時，優選18～20小時，然後從反應產物中收集目標產物；所說的硼氫化物是硼氫化鈉或硼氫化鉀；所說的路易斯酸是ZnCl2或AlCl3；路易斯酸選用ZnCl2時，ZnCl2與KBH4的摩爾比為1∶1.1～1∶3，優選1∶2；路易斯酸選用AlCl3時，AlCl3與KBH4的摩爾比為1∶1～1∶2，優選1∶1；AlCl3與NaBH4的摩爾比為1∶1～1∶5，優選1∶3.3；四氫呋喃和甲苯兩者的體積比例可為1∶1～1∶10，優選1∶2。
本發明的反應式如下 本發明的優點是十分顯著的反應條件溫和，不需無水無氧的苛刻條件，操作簡便，原料廉價易得，便於工業化生產。
具體實施例方式
本發明基於以下實施例，但不限於以下實施例。
實施例1在1L四頸瓶中加入450ml四氫呋喃(THF)、ZnCl2(15.7g，0.11mol)和KBH4(12.5g，0.23mol)，室溫攪拌2小時。加入2-環丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯(30.0g，0.092mol)的210ml甲苯溶液，慢慢升溫，蒸除部分溶劑，使內溫達93～95℃，保溫攪拌20h，冷到室溫，過濾。用熱的甲苯多次洗滌濾餅，合併有機層，加入水，室溫攪拌至無氣泡產生，分層，水層用甲苯提取，合併有機層，用0.1N NaOH洗滌，再用飽和NaCl洗滌至中性。經無水Na2SO4乾燥，減壓蒸乾得到固體。用甲苯重結晶，得固體15.7g，收率60％，m.p.128-130℃。
核磁共振譜1HNMR譜(AM-400，δ值ppm)7.952(d，1H)，7.605-7.564(m，1H)，7.322-7.176(m，6H)，4.734(d，2H)，2.587-2.546(m，1H)，1.750(s，1H)，1.386-1.348(m，2H)，1.087-1.042(m，2H)實施例2在2L四頸瓶中加入196ml四氫呋喃(THF)、ZnCl2(31.5g，0.23mol)和KBH4(24.5g，0.45mol)，室溫攪拌2h。加入2-環丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯(49.0g，0.15mol)的甲苯392ml溶液，慢慢升溫，回流20h，冷到室溫，過濾。用熱的甲苯多次洗滌濾餅，合併有機層，加入水，室溫攪拌至無氣泡產生，分層，水層用甲苯提取，合併有機層，用0.1N NaOH洗滌，再用飽和NaCl洗滌至中性。經無水Na2SO4乾燥，減壓蒸乾得到固體。用甲苯重結晶，得固體27.7g，收率65％。
實施例3在500mL四頸瓶中加入260ml THF，冰浴冷卻。投入無水AlCl3(24.6g，18.2mmol)攪拌片刻後，加入KBH4(10.0g，18.3mmol)，室溫攪拌1h。加入2-環丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯(24.0g，7.4mmol)，再攪拌1h，慢慢升溫，回流20h，冷到室溫，過濾不溶物。用熱的甲苯多次洗滌濾餅，合併有機層，加入水，室溫攪拌至無氣泡產生，分層，水層用甲苯提取，合併有機層，用0.1N NaOH洗滌，再用飽和NaCl洗滌至中性。經無水Na2SO4乾燥，減壓蒸乾得到固體。用甲苯重結晶，得固體14.2g，收率67.3％。
實施例4在1L四頸瓶中加入2-環丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯(24.0g，7.4mmol)、NaBH4(0.35g，9.2mmol)、THF 120ml和甲苯240ml，冰浴冷卻。攪拌下加入無水AlCl3(0.4g，3.0mmol)，內溫不超過40℃攪拌2h，後加熱回流攪拌18h，冷到室溫，過濾不溶物。用熱的甲苯多次洗滌濾餅，合併有機層，加入水，室溫攪拌至無氣泡產生，分層，水層用甲苯提取，合併有機層，用0.1N NaOH洗滌，再用飽和NaCl洗滌至中性。經無水Na2SO4乾燥，減壓蒸乾得到固體。用甲苯重結晶，得固體15.0g，收率71.8％。
權利要求
1.一種4-(4-氟-苯基)-3-羥甲基-2-環丙基-喹啉的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟將2-環丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯與硼氫化物，在路易斯酸和四氫呋喃或四氫呋喃與甲苯的混合溶劑中進行反應，反應溫度為10～110℃，反應時間一般為2～24小時，然後從反應產物中收集目標產物。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，以四氫呋喃為溶劑時，溫度為60～70℃。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，以四氫呋喃與甲苯的混合溶劑時，溫度為90～95℃。
4.根據權利要求1、2或3所述的方法，其特徵在於，反應時間為18～20小時。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所說的硼氫化物是硼氫化鈉或硼氫化鉀。
6.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所說的路易斯酸是ZnCl2或AlCl3。
7.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，路易斯酸選用ZnCl2時，ZnCl2與KBH4的摩爾比為1∶1.1～1∶3。
8.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，路易斯酸選用AlCl3時，AlCl3與KBH4的摩爾比為1∶1～1∶2，AlCl3與NaBH4的摩爾比為1∶1～1∶5。
9.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，四氫呋喃和甲苯兩者的體積比例為1∶1～1∶10。
全文摘要
本發明公開了一種4－(4－氟－苯基)－3－羥甲基－2－環丙基－喹啉的製備方法。本發明以2－環丙基－4－(4－氟－苯基)－喹啉－3－羧酸乙酯為原料，用硼氫化物作還原劑，與路易斯酸在溶劑中加熱進行還原。本發明的優點是十分顯著的反應條件溫和，不需無水無氧的苛刻條件，操作簡便，原料廉價易得，便於工業化生產。
文檔編號C07D215/00GK1951920SQ200510031049
公開日2007年4月25日 申請日期2005年10月21日 優先權日2005年10月21日
發明者蔡正豔, 周偉澄 申請人:上海醫藥工業研究院