一種耐藥性顯著降低的藥物組合物及其製備方法和其應用的製作方法

2023-06-29 20:09:46 3

專利名稱：一種耐藥性顯著降低的藥物組合物及其製備方法和其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物領域，特別涉及一種耐藥性顯著降低的抗肝炎組合物及其製備方法和其應用。
背景技術：
B型肝炎病毒(HBV)屬嗜肝DNA病毒科(h印adnaviridae)，基因組長約3. 2kb，為部分雙鏈環狀DNA。HBV的抵抗力較強，但在65°C放置10h、煮沸IOmin或高壓蒸汽均可將其滅活，並且，環氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。HBV侵入肝細胞後，部分雙鏈環狀HBV DNA在細胞核內以負鏈DNA為模板延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區，形成共價閉合環狀DNA(cccDNA)；然後，以cccDNA為模板，轉錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原，並且，cccDNA半衰期較長,很難從體內徹底清除(Seeger C,Mason WS. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev,2000,64(1) :51-68)。已有研究發現，HBV 有 A 19 個基因型(Tran TT, Trinh TN, Abe K. New complex recombinant genotype of hepatitis B virus identified in Vietnam. J Virol,2008, 82(11) :5657-63),我國以C型和B型為主。HBV基因型與疾病進展及α幹擾素的治療效果有關。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現HBeiVg血清學轉換，較少進展為慢性肝炎、肝硬化和原發性肝細胞癌(Chu CJ,Hussain M，Lok AS. Hepatitis B virus genotype B is associated with earlier HBeAg seroconversion compared with hepatitis B virus genotype C. Gastroenterology, 2002,122 (7) :1756-62)，並且，HBeAg 陽性患者對 α幹擾素治療的應答率高於C基因型，A基因型患者高於D基因型(Hou J，Schilling R， Janssen HL, et al. Genetic characteristics of hepatitis B virus genotypes as a factor for interferon-induced HBeAg clearance. J Med Virol,2007,79(8) :1055-63)。HBV感染呈世界性流行，不同地區HBV感染的流行強度差異很大。據世界衛生組織報導，全球約20億人曾感染過HBV，其中，3. 5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死於HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發性肝細胞癌(HCC) (Ganem D,Prince AM. Hepatitis B virus infection__natural history and clinical consequences. N Engl J Med,2004, 350(11) :1118-29)。2006年，我國B型肝炎流行病學調查表明，我國1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為 7. 18%，5 歲以下兒童的 HBsAg 僅為 0. 96% (Liang X，Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China__declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination. Vaccine, 2009, 27 (47) :6550-7)。據此推算，我國現有的慢性HBV感染者約 9300 萬人，慢性B型肝炎患者約 2000 萬例(Lu FM, Zhuang H. Management of hepatitis B in China. Chin Med J (Engl)，2009，122(1) :3-4) 感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生(產)期和嬰幼兒時期感染 HBV者中，分別有90%和25% 30%將發展成慢性感染，5歲以後感染者僅有5 10%發展為慢性感染。慢性HBV感染所致病症主要包括，慢性B型肝炎(包括HBeAg陽性慢性B型肝炎、 HBeAg陰性慢性B型肝炎及其輕度、中度或重度症狀)、B型肝炎肝硬化(包括代償期肝硬化、失代償期肝硬化及其活動期或靜止期)、攜帶者與隱匿性慢性B型肝炎等。處於再活動期的慢性B型肝炎患者可進展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC。為了降低和減少慢性B型肝炎所致危害，業內人士積極採取有效措施對其加以預防和治療，以最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎症壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其併發症的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。目前，慢性B型肝炎的主要治療手段包括抗病毒、免疫調節、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對症治療等，其中，抗病毒治療是關鍵，只要有適應症，且條件允許，就應進行規範的抗病毒治療。已有的治療藥物包括抗病毒藥物、幹擾素α、抗核苷(酸)類似物、胸腺肽 Ci1、中藥及中藥製劑等，其中，核苷(酸)類似物的總體安全性和耐受性良好而在臨床應用較多，儘管其確有少見、罕見嚴重不良反應的發生，如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等。目前，已應用於臨床的抗HBV核苷(酸)類似物藥物包括，拉米夫定(lamivudine， LAM，其結構式如下)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)、恩替卡韋(entecavir, ETV)、替比夫定(telbivudine，LdT)和替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF) 等5種。
權利要求
1.一種耐藥性降低的藥物組合物，所述組合物由拉米夫定或其可藥用鹽或其可藥用酯或其混合物與可藥用載體組成，其中，所述組合物配置適合作為單位劑量每天給藥一次，以拉米夫定活性重量計，每次服藥量為300mg，所述組合物用於抗肝炎。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，所述組合物中拉米夫定的單位劑量選自10mg、 3011^、5011^、6011^、10011^、20011^、15011^、30011^或3 的倍數劑量的任一種或其組合。
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，所述的拉米夫定的可藥用鹽選自無機酸鹽、 有機酸鹽、有機鹼鹽的任一種或其組合，優選為鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽和NR4+鹽，其中，R選自Cy烷基，更優選為其水楊酸鹽、鈉鹽、鎂鹽的任一種。
4.根據權利要求1-3任一項所述的藥物組合物，所述的拉米夫定的可藥用酯選自其磺酸酯、硬脂酸酯或其氧硫環戊烷2-羥甲基的醯基官能團取代化合物的任一種或其組合，優選所述氧硫環戊烷2-羥甲基的醯基官能團取代化合物中的非羰基部分選自氫、支鏈烷基、 直鏈烷基、烷氧基烷基、芳烷基的任一種或其組合。
5.一種耐藥性降低的抗HIV合併肝炎感染的藥物組合物，其特徵在於，以拉米夫定活性重量計，所述組合物中的活性成分由200-400重量份拉米夫定或其可藥用鹽或其可藥用酯或其混合物、200-400重量份齊多夫定與100-300重量份奈韋拉平組成，優選由300重量份拉米夫定或其可藥用鹽或其可藥用酯或其混合物、300重量份齊多夫定與200重量份奈韋拉平組成。
6.一種耐藥性降低的抗HIV合併肝炎感染的藥物組合物，其特徵在於，以拉米夫定活性重量計，所述組合物中的活性成分由200-400重量份拉米夫定或其可藥用鹽或其可藥用酯或其混合物、20-40重量份司他夫定或其酯與100-300重量份奈韋拉平組成，優選由300 重量份拉米夫定或其可藥用鹽或其可藥用酯或其混合物、30重量份司他夫定或其酯與200 重量份奈韋拉平組成。
7.根據權利要求1-6任一項所述的藥物組合物，所述組合物的製劑形式選自片劑、混懸液、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸、糖漿劑、合劑、露劑、泡騰劑、糊劑、乳劑、茶劑、粉齊U、注射齊 、輸液、凝膠齊 、貼膏劑、膏藥、霜齊 、軟膏齊 、搽齊 、洗齊 、栓齊 、塗抹劑、膏齊 、凝膏劑的任一種。
8.根據權利要求1-7任一項所述的藥物組合物，所述組合物用於降低拉米夫定治療肝炎患者所致的耐藥性，優選用於降低拉米夫定治療B型肝炎患者所致的耐藥性，更優選用於降低拉米夫定治療愛滋病合併B型肝炎患者所致的耐藥性。
9.根據權利要求1-8任一項所述的藥物組合物，所述組合物用於治療的患者為中國患者ο
10.一種權利要求1-9任一項所述藥物組合物的製備方法，其特徵在於，將治療有效量的拉米夫定或其可藥用鹽或其可藥用酯或其混合物，或者拉米夫定或其可藥用鹽或其可藥用酯或其混合物、齊多夫定與奈韋拉平，或者將拉米夫定或其可藥用鹽或其可藥用酯或其混合物、奈韋拉平、司他夫定與藥學上可接受的載體按照本領域方法製備得到。
11.拉米夫定或其可藥用鹽或其可藥用酯或其混合物或權利要求1-9任一項所述組合物用於製備降低肝炎患者耐藥性的藥物中的應用，其中，以拉米夫定活性重量計，所述拉米夫定或其可藥用鹽或其可藥用酯或其混合物或組合物配置適合按照給藥間隔為每天給藥一次、300mg/次的方案連續給藥。
12.拉米夫定或其可藥用鹽或其可藥用酯或其混合物或權利要求6-9任一項所述的藥物組合物用於製備耐藥性降低的抗HIV合併肝炎感染的組合物中的應用。
13.根據權利要求11或12所述的應用，所述藥物用於降低拉米夫定治療肝炎患者所致的耐藥性，優選用於降低拉米夫定治療B型肝炎患者所致的耐藥性，更優選用於降低拉米夫定治療愛滋病合併B型肝炎患者所致的耐藥性。
14.根據權利要求11-13任一項所述的應用，所述藥物用於治療的患者為中國患者。
15.一種藥盒，其特徵在於，以拉米夫定活性重量計，所述組合物中的活性成分由 200-400重量份拉米夫定或其可藥用鹽或其可藥用酯或其混合物、20-40重量份司他夫定或其酯與100-300重量份奈韋拉平組成，優選由300重量份拉米夫定或其可藥用鹽或其可藥用酯或其混合物、30重量份司他夫定或其酯與200重量份奈韋拉平組成。
16.一種藥盒，其特徵在於，以拉米夫定活性重量計，以拉米夫定活性重量計，所述組合物中的活性成分由200-400重量份拉米夫定或其可藥用鹽或其可藥用酯或其混合物、 20-40重量份司他夫定或其酯與100-300重量份奈韋拉平組成，優選由300重量份拉米夫定或其可藥用鹽或其可藥用酯或其混合物、30重量份司他夫定或其酯與200重量份奈韋拉平組成。
全文摘要
本發明涉及一種耐藥性降低的藥物組合物，所述組合物由拉米夫定或其可藥用鹽或其可藥用酯或其混合物與可藥用載體組成，其中，所述組合物配置適合作為單位劑量每天給藥一次，每次服藥量為300mg，所述組合物用於抗肝炎。本發明所述組合物用於降低拉米夫定治療肝炎患者、B型肝炎患者、愛滋病合併B型肝炎患者所致的耐藥性。
文檔編號A61P31/20GK102225069SQ20111011012
公開日2011年10月26日 申請日期2011年4月29日 優先權日2011年4月29日
發明者盧洪洲, 李太生 申請人:陶珍珠