取代的哌嗪的製作方法

2023-06-08 03:22:06 1

專利名稱：取代的哌嗪的製作方法
技術領域：
本發明涉及取代的哌嗪、其製備方法和它們作為抗逆轉錄病毒劑的應用。
WO 92/024 87-A(JP 3002-144A)公開中揭示了具有CNS作用的乙二胺衍生物。另外，具有心血管和腦血管作用的二芳基烷基取代的烷基胺在EP0229623中有描述。若R5＝H，則該公開的定義範圍部分地包括本發明化合物。
本發明涉及通式(I)的取代的哌嗪及其鹽 其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，並代表氫、硝基、滷素、羧基、羥基、甲醯基、分別具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、三氟甲基、苯基，或代表具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任意被羥基或被保護的羥基所取代，或代表式-NR10R11或-CO-A的基團，其中R10和R11可相同或不同，並代表氫、苯基、苄基、氨基保護基或具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R10和R11與氮原子一起形成5至7元飽和雜環，A代表上述-NR10R11基團或下式基團 其中R10和R11具有上述含義，R12代表氫或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R13代表具有3～8個碳原子的環烷基或具有6～10個碳原子的芳基或氫，或代表具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述的烷基可任意被甲硫基、羥基、巰基、胍基或式-NR15R16或R17-OC-的基團所取代，其中R15和R16分別代表氫、具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，及R17代表羥基、苄氧基、具有最多6個碳原子的烷氧基或上述-NR15R16基團，其中
R15和R16具有上述含義，或者所述的烷基任意被具有3-8個碳原子的環烷基或被具有6-10個碳原子的芳基所取代，該環烷基或芳基部分可被羥基、滷素、硝基、具有最多8個碳原子的烷氧基或-NR15R16基團所取代，其中R15和R16具有上述含義，或者所述烷基任意被5至6元含氮雜環或吲哚基所取代，其中相應的-NH官能基可任意被具有最多6個碳原子的烷基或氨基保護基保護，並且a代表數字0或1，R14代表羥基或具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；或者R2和R3或R3和R4一起形成包括式中苯基雙鍵在內的部分不飽和的5至7元碳環；R5代表氫或具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表式-CO2R18基團，其中R18代表氫、具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或羥基保護基；或者R5代表式-CO-B基團，其中B具有上述A的含義，並可與其相同或不同；或者R1和R5以及氧和苯環一起形成5至6元不飽和雜環；R6和R7可相同或不同，並代表氫、羧基或具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被羥基或苯基所取代，或代表具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基；R8和R9可相同或不同，並代表滷素、氰基、硝基、疊氮基或羥基。
取代哌嗪的生理上可接受的鹽可以是本發明物質與無機酸，羧酸或磺酸形成的鹽。特別優選的鹽是下述的鹽，例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸形成的鹽。
可以提及的鹽是與常規鹼形成的鹽，例如鹼金屬鹽(如鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(如鈣或鎂鹽)或銨鹽，這些銨鹽是由氨或有機胺如二乙胺、三乙胺、乙基二丙基胺、普魯卡因、二苄胺、N-甲基嗎啉、二氫樅胺、1-二苯羥甲胺或甲基哌啶衍生得到的。
本發明化合物可以以立體異構體的形式存在，它們既可以是像和鏡像體(對映體)，也可以不是像和鏡像體(非對映體)。本發明既涉及單一的對映體和非對映體，也涉及外消旋體和非對映體混合物。如非對映體一樣，外消旋體可用已知方法拆分成單一的立體異構體(參考E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compound，McGraw Hill，1962]。
本

發明內容
中的氨基保護基是肽化學中所用的常規氨基保護基。它們優選地包括苄氧羰基、叔丁氧羰基和烯丙氧羰基。
羥基保護基通常代表三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、三甲基甲矽烷基乙氧羰基、苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、乙醯基或四氫吡喃基。優選三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基和乙醯基。
優選的通式(I)化合物是下述的化合物及其鹽其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，並代表氫、硝基、氟、氯、溴、羧基、羥基、甲醯基、分別具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、三氟甲基、苯基，或代表具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被羥基或被保護羥基所取代，或代表式-NR10R11或-CO-A的基團，其中R10和R11可相同或不同，並代表氫、苯基、苄氧羰基、、丁基、叔丁氧羰基(BOC)、乙醯基、苄基或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R10和R11與該氮原子一起形成吡咯烷或哌啶環，A代表上述-NR10R11基或下式基團 其中R10和R11具有上述含義，R12代表氫、甲基或乙基，R13代表環戊基、環己基、苯基或氫、或代表具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述烷基可任意被甲硫基、羥基、巰基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-所取代，或所述烷基可被環己基、萘基或苯基所取代，所述取代基部分又可被氟、羥基、硝基或具有最多4個碳原子的烷氧基所取代，或所述烷基被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基所取代，其中相應的-NH官能團可任意被具有最多4個碳原子的烷基或氨基保護基所保護，R14代表羥基或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，a代表數字0或1；或者R2和R3或R3和R4一起分別形成包括該苯基雙鍵的環己烯基；R5代表氫或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表式-CO2R18基，其中R18代表氫、具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，乙醯基或苄基；或者R5代表式-CO-B基團，其中B具有上述A的含義，並與其相同或不同；或者
R1和R5與氧原子和該苯環一起形成苯並二氫吡喃環；R6和R7可相同或不同，並代表氫、羧基或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被羥基或苯基取代，或代表具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基；R8和R9可相同或不同，並代表氟、氯、氰基、硝基、疊氮基或羥基。
通式(I)特別優選的化合物是下述化合物及其鹽其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，並代表氫、硝基、氟、氯、溴、羧基、羥基、甲醯基、分別具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、三氟甲基、苯基，或代表具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被羥基所取代，或代表式-NR10R11或-CO-A的基團，其中R10和R11可相同或不同，並代表氫、苯基、苄基、苄氧羰基、丁基、叔丁氧羰基(BOC)、乙醯基或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R10和R11與氮原子一起形成吡咯烷或哌啶環，A代表上述式-NR10R11基團或下式基團 其中
R10和R11具有上述含義，R12代表氫、甲基或乙基，R13代表環戊基、環己基、苯基或氫、或代表具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中該烷基可任意被甲硫基、羥基、巰基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-所取代，或該烷基被環己基、萘基或苯基取代，所述取代基部分又可被氟、硝基或具有最多4個碳原子的烷氧基取代，或該烷基被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基所取代，其中相應的-NH官能團可任意地被具有最多4個碳原子的烷基或氨基保護基保護，R14代表羥基或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，a代表數字0或1；或者R2和R3或R3和R4一起分別形成包括苯基雙鍵在內的環己烯環；R5代表氫或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表式-CO2R18基，其中R18代表氫、具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、乙醯基或苄基；或R5代表式-CO-B基團，其中B具有上述A的含義，並可與其相同或不同；或者R1和R5與氧原子和苯環一起形成苯並二氫吡喃環；R6和R7可相同或不同，並代表氫、羧基或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被羥基或苯基取代，或代表具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基；R8和R9可相同或不同，並代表氟、氯、氰基、硝基或羥基。
另外，還發現了本發明通式(I)化合物的製備方法，其特徵在於[A]首先，在鹼和/或輔助劑存在下，於惰性溶劑中，使通式(II)化合物，必要時可事先將羧基活化，與通式(III)化合物反應，將其轉變成通式(IV)化合物， 其中R1，R2，R3，R4和R5具有上述定義 其中R6，R7，R8和R9具有上述含義 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9具有上述含義；第二步，按常規方法將該羰基還原；或者[B]在惰性溶劑中，必要時在鹼和/或輔助劑的存在下，先將通式(V)化合物與通式(VI)化合物反應，轉化為通式(VII)化合物， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有上述含義 其中R8和R9具有上述含義 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9具有上述含義；然後將該羰基進行還原；或者[C]將通式(VIII)化合物 其中R6，R7，R8和R9具有上述含義，如[A]中所述，首先與通式(II)化合物反應，轉化成通式[IX]化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9具有上述含義；然後將該羰基還原；或者[D]將通式(X)化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有上述含義，和L代表氨基保護基，優選苄基，在除去氨基保護基之後，首先在惰性溶劑中，如果合適在鹼和/或輔助劑的存在下與通式(VI)化合物進行反應，然後如[A]中所述進行該羰基的還原；並且在製備游離羧酸時，將各個酯用酸或鹼水解或皂化；並且在存在有胺基酸基團時，可按肽化學中的常規方法將其製備，例如通過羧酸官能團的活化，相應羧酸和/或胺基酸官能團的保護和去保護以及縮合來製備；並且在存在有取代基R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9時，它們可按已知方法，如通過還原、烷基化或皂化而將它們改變。
本發明的這些方法可通過下列反應式的實例加以說明。
合適的溶劑是在反應條件下不發生變化的常規的惰性溶劑。它們優選包括有機溶劑例如醚類，如乙醚、乙二醇-甲醚或乙二醇二甲醚、二噁烷或四氫呋喃；或烴類如苯、甲苯、二甲苯、環己烷或礦物油成分；或滷代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；或二甲亞碸，二甲基甲醯胺、六甲基磷醯胺，乙酸乙酯，吡啶，三乙胺或甲基吡啶。也可用所述溶劑的混合物。特別優選二氯甲烷、氯仿、二甲基甲醯胺或四氫呋喃。
可用於本發明方法的鹼通常是無機或有機鹼。它們優選包括鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼土金屬氫氧化物如氫氧化鋇，鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽如碳酸鈣或碳酸銫，或鹼金屬或鹼土金屬的烷氧化物或氨化物如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀、或二異丙基氨化鋰(LDA)，或有機胺(三烷基(C1-C6)胺)如三乙胺，或雜環如1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基吡啶或嗎啉。作為鹼，也可以使用鹼金屬(如鈉)或其氫化物(如氫化鈉)。優選碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀或碳酸銫。
通常，在各種情況中相對於1摩爾式(III)、(V)和(VIII)化合物使用0.05至10摩爾鹼，優選1至2摩爾量的鹼。
本發明方法通常在-100℃至+100℃，優選0℃至80℃的溫度範圍內進行。
本發明方法通常在常壓下進行。然而，也可以在加壓或減壓(如0.5至5巴的範圍內)下進行。
所用的輔助劑優選縮合劑，它可以是鹼，特別是當羧基以活化的形式的酐存在時。這裡優選常規的縮合劑如碳化二亞胺類如N，N′-二乙基、N，N′-二異丙基和N，N′-二環己基碳化二亞胺，N-(3-二甲氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸化物，N-環己基-N′-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺N-甲對甲苯磺酸鹽；或羰基化合物類如羰基二咪唑；或1，2-噁唑鎓化合物類如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓高氯酸鹽；或醯氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉；或丙烷膦酸酐，或氯甲酸異丁酯，或苯並三唑氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽或1-羥基苯並三唑。
此外，可以使用如鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機鹼如三烷基胺，如三乙胺，乙基二異丙基胺，N-乙基嗎啉，N-甲基哌啶或N-甲基嗎啉。優選N-甲基嗎啉。
在每種情況中相對於1摩爾通式(III)，(VI)和(VIII)化合物使用1.0至3.0摩爾，優選1.0至1.2摩爾量的輔助劑。
反應可以在-30℃至100℃，優選0℃至30℃的溫度範圍內在常壓下進行。
皂化的合適溶劑是水或用於皂化的常規有機溶劑。它們優選包括醇類 如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇，或醚類如四氫呋喃或二噁烷，或二甲基甲醯胺或二甲亞碸。特別優選使用的是醇類如甲醇乙醇、丙醇或異丙醇。也可以使用所述溶劑的混合物。
皂化通常在0℃至+100℃，優選+20℃至+80℃的溫度範圍內進行。
通常，皂化在常壓下進行。然而，也可以在減壓或加壓(如0.5至5巴)下進行。
當進行皂化時，相對於1摩爾酯通常使用1至3摩爾，優選1至1.5摩爾量的鹼。特別優選使用等摩爾量的反應物。
叔丁酯的水解通常用酸如鹽酸或三氟乙酸在上述溶劑和/或水其中之一或其混合物的存在下，優選使用二噁烷，四氫呋喃或二氯甲烷來進行。
肽偶合的合適溶劑是在反應條件下不發生變化的常規溶劑。它們優選包括有機溶劑如醇類如甲醇、乙醇或正丙醇，醚類如乙醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二甲醚、二噁烷或四氫呋喃，或烴類如苯、甲苯、二甲苯、環己烷或礦物油成分，或滷代烴類如二氯甲烷、二氯乙烷(DCE)、氯仿或四氯化碳，或二甲亞碸，二甲基甲醯胺，六甲基磺醯胺，乙酸乙酯，吡啶，三乙胺或甲基吡啶。可以使用所述溶劑的混合物。特別優選二氯甲烷，二氯乙烷，二甲基甲醯胺或正丙醇。
作為肽偶合的輔助劑，優選使用縮合劑，它也可以是鹼，特別是當羧基以活化形式的酸酐存在時。最好此反應使用常規縮合劑如碳化二亞胺類，如N，N′-二乙基、N，N′-二丙基、N，N′-二異丙基、或N，N′-二環己基碳化二亞胺，N-(3-二甲氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸化物；或羰基化合物類如羰基二咪唑；或1，2-噁唑鎓化合物類如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓變氯酸鹽；或醯氨基化合物類如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉；或丙烷膦酸酐或氯甲酸異丁酯；或苯並三唑氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽；或1-羥基苯並三唑。並且，作為鹼，最好應用鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；或有機鹼如三烷基胺如三乙胺，N-乙基嗎啉，N-甲基哌啶或二異丙基乙基胺。特別優選二環己基碳化二亞胺N-甲基嗎啉和1-羰基苯並三唑。
反應通常在-20℃至+80℃，優選0℃至+60℃的溫度範圍內進行。
通常，反應在常壓下進行。然而，也可以在減壓或升壓(如0.5至5巴)下進行。
氨基保護基的去除可按常規方法用酸如鹽酸或三氟乙酸來進行。
氨基保護基的去除可以按已知方法在酸性或鹼性條件下進行，或通過使用例如Pd/C在有機溶劑如醚類(如四氫呋喃或二噁烷)或醇類(如甲醇、乙醇或異丙醇)中進行催化氫化還原來進行。
氫化通常在0℃至80℃，優選0℃至40℃的溫度範圍內進行。
通常，氫化在2至8巴，優選3至5巴的加壓下進行。
特別是當為醯氨基保護基時，可在上述的一種醚中使用氫化物如氫化鋁俚或氫化鈉在室溫及常壓下將其除去。
硝基化合物(R1，R2，R3和/或R4)還原成相應的氨基化合物的反應可通過常規方法，但優選在氯化銨/Fe/H2O系統中在2-甲氧基乙醇中於+10℃至+150℃，優選+80℃至+130℃的溫度範圍內常壓下進行。
氨基的烷基化使用磺酸酯或取代或未取代的(C1-C8)二烷基磺酸酯或二芳基磺酸酯，優選使用碘甲烷或硫酸二甲酯，或使用甲醛/硼氫化鈉在上述一種醚(優選四氫呋喃)中於酸的存在下進行。
烷基化通常在上述一種溶劑(優選在二甲基甲醯胺)中在0℃至+70℃(優選0℃至+30℃)的溫度範圍內於常壓下進行。
通式(IV)和(VII)化合物及所產生的具有羰基的中間體中的羰基的還原通常使用還原劑(如氫化鋁鋰、硼烷的四氫呋喃溶液及硼烷-二甲基硫化物在四氫呋喃中的混合物)在0℃至+70℃，(優選+20℃至+65℃)的溫度範圍內於常壓下進行，隨後用酸處理。優選硼烷的四氫呋喃溶液。
用於各個步驟的合適的酸通常為質子傳遞(protic)酸，如鹽酸或硫酸。優選使用硫酸。
在每種情況下相對於1摩爾反應物通常使用1摩爾至20摩爾，優選1摩爾至5摩爾量的酸。
通式(II)化合物有些是已知的，有些是新化合物並能通過下法製備例如，將通式(XI)化合物 (其中R1，R2，R3和R4具有上述含義)，首先與通式(XII)化合物 (其中R5具有上述含義X代表滷素，優選溴，及T代表C1-C4烷基)，在上述一種溶劑及鹼中，優選在丙酮和碳酸鉀中進行反應；然後如上所述將酯皂化。
該反應通常在+20℃至+100℃，優選+20℃至70℃的溫度範圍內於常壓下進行。
通式(XI)和(XII)化合物是已知化合物。
通式(III)化合物是已知化合物。
通式(IV)化合物是新的並可通過如上所述的方法未製備。
通式(V)化合物有些是已知的，有些是新化合物並能通過下法製備例如將通式(II)化合物首先與通式(XIII)化合物按方法[A]所述進行反應， (其中R6，R7和X具有上述含義)，然後如上所述，將羰基還原。
通式(XIII)化合物是已知化合物。
通式(VI)化合物是已知的，通式(VII)化合物大多數是新化合物並可按上面所述方法製備。
通式(VIII)化合物有些是已知的，有些是新化合物並可通過下法製備例如將通式(XIII)化合物與4，4-二(取代的4-苯基)丁酸在一種上述取代的溶劑，鹼及輔助劑(優選在四氫呋喃/二環己基碳化二亞胺/羥基苯並三唑系統)中於0℃至+30℃(優選室溫)的溫度下在常壓下進行反應，然後用甲酸銨/Pd/C於乙醇/水中在+20℃至+100℃(優選+30℃至+50℃)的溫度下脫去苄基。
通式(X)化合物大多數是新的並可通過例如通式(II)化合物與通式(XIII)化合物在羥基苯並三唑/二環己基碳化二亞胺/四氫呋喃系統中，於室溫及常壓下進行反應來製備。
這裡所述的抑制劑是HIV蛋白酶抑制劑並且其本身可用於酶抑制劑適合的所有目的。如，它可用於論斷中以提高酶活性測定的精確性和選擇性；在親和色譜法中，它們可用作親和標記；在研究中它們可用於評價反應機理和酶反應的專一性。
此外，令人驚異地發現通式(I)化合物具有極強的抗逆轉錄病毒作用。該作用可通過HIV-特異性蛋白酶試驗來證實。
下述實例的結果由下列參考文獻中所述的HIV試驗系統來測得[參考Hansen，J.，Billich，S.，Schulze，T.，Sukrow，S.andMllinr，K.(1988)，EMBO Journal，Vol，7，No.6，pp.1785-1791]將純化的HIV蛋白酶與合成肽一起培養，該合成肽模擬Gag前體蛋白質中的裂解部位並是體內HIV蛋白酶的裂解部位。所得的合成肽裂解產物用反相高效液相色譜法(RP-HPLC)分析。所示的IC50值是指在上述試驗條件下導致蛋白酶活性抑制50％的物質濃度。
表1實施例號在240μg/ml IC50(μM)下的抑制％3 76 -1077 4.81391 0.481499 1.11592 0.41659 -1786 0.52281 -2697 1.02778 -3081 -3267 -3356 -3499 0.173761 -3977 1.04084 -4195 2.14499 26本發明化合物是在人及獸醫領域治療和預防逆轉錄病毒引起的疾病的有用活性化合物。
人體醫學中可提及的適應症是例如1)治療和預防人體逆轉錄病毒感染。
2)用於治療或預防由HIVI(人體免疫缺陷病毒；以前叫做HTLVIII/LAV)和HIVII引起的疾病(AIDS)以及與其有關的病理階段如ARC(AIDS-相關的症候群)和LAS(淋巴結綜合症)和由該病毒引起的免疫缺陷和腦病。
3)用於治療或預防HTLV-I或HTLV-II感染。
4)用於治療或預防AIDS攜帶者狀態(AIDS轉移者狀態)。
可提及的獸醫學中的適應症是例如由下列病毒引起的感染a)maedi-visna(綿羊和山羊)b)進行性肺炎病毒(PPV)(綿羊和山羊)c)羊關節炎腦炎病毒(綿羊和山羊)d)zwoegersiekte病毒(綿羊)e)感染性貧血病毒(馬)f)貓白血病病毒引起的感染g)貓免疫缺陷病毒(FIV)引起的感染h)猿免疫缺陷病毒(SZV)引起的感染在人體醫學適應症中上述條目2、3和4是優選的。
本發明包括藥物製劑及這些製劑的生產方法。該藥物製劑除了非毒性的、惰性的、藥物上合適的賦形劑外，還包含一種或多種式(I)化合物，或者由一種或多種式(I)的活性化合物組成。
式(I)的活性化合物應該以佔整個混合物重量的0.1％至99.5％的濃度，優選0.5％至95％而存在於上述的藥物製劑中。
除了式(I)化合物，上述藥物製劑也可以含有其他藥物活性化合物。
上述藥物製劑以一種常規方式按已知方法來製備，如通過將一種或多種活性化合物與一種或多種賦形劑混合來製備。
通常，乙經證明在人和獸醫領域以每24小時0.5～500mg，優選1～100mg/kg體重的總量服用一種或多種本發明化合物，必要時以多個單劑量的形式服用可取得理想的結果。每個單劑量含有1～80mg，特別是1～30mg/kg體重的一種或多種活性化合物。然而，有時需要偏離所述劑量，這主要取決於受試者的種類和體重、疾病的性質和程度、製劑的類型和給藥方式、以及給藥的周期的間隔。起始化合物實施例I2，6-二氟苯氧基乙酸 將4g(30.8mmol)2，6-二氟苯酚，4.3g(30.8mmol)碳酸鉀和4.7ml(42.3mmol)溴乙酸乙酯在50ml丙酮中加熱回流18h。然後抽濾出固體並將濾液用200ml乙醚稀釋並用稀鹽酸洗滌三次。然後將有機乾燥(MgSO4)並真空濃縮。得到6.46g粗品，將其溶解在800ml乙醇中並用120ml 1N氫氧化鈉溶液處理。將混合物在RT下攪拌1h，然後真空濃縮至100ml，用6N HCl酸化至pH1並用二氯甲烷萃取5次。將有機相干燥(MgSO4)並濃縮。為了純化，將殘餘物用飽和NaHCO3溶液處理並用乙醚洗滌兩次。然後將水相再次酸化並進一步重複上述方法。濃縮後，得到4.4g(93％)羧酸。實施例II1-[4，4-二(4-苯氧基)丁基]-4-[(2，6-二氟苯氧乙醯基]哌嗪 將2.5g(13.3mmol)實施例I得到的酸，1.81g(13.3mmol)羥基苯並三唑，3.03g(14.7mmol)二環己基碳化二亞胺和4.4g(13.3mmol)1-[4，4-二-(4-苯氧基)丁基]哌嗪在100ml四氫呋喃中在RT下攪拌36h。然後抽濾出固體，將濾液濃縮，將殘餘物用乙酸乙酯溶解並將溶液用水洗滌3次。然後將有機相干燥(MgSO4)並濃縮，並將殘餘物在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脫。產量4.58g(68.5％)Rf(CH2Cl2/CH3OH 50∶1)＝0.27實施例III2，4-二氟苯氧丙二酸二乙酯 在冰冷卻下將63.6g(0.49mol)2，4-二氟苯酚加到38.1g(0.54mol)乙醇鈉的750ml乙醇溶液中。RT下1h後，加入99.6g(0.51mol)氯丙二酸二乙酯的250ml乙醇溶液並將混合物在RT下攪拌18h。然後用1N HCl調至pH7並過濾，並濃縮濾液。將殘餘物在矽膠上層析並用二氯甲烷洗脫。產量47g(34％)實施例IV(R/S)-2，4-二氟苯氧基丙二酸單乙酯 將在700ml THF中的39.5g(0.14mol)實施例III得到的二酯在0℃下用150ml 1N NaOH處理。0℃下3h後，用1N HCl將混合物調至pH2並濃縮至約100ml。將其用乙酸乙酯萃取3次並將萃取液乾燥(MgSO4)並濃縮。將殘餘物在矽膠上層析，用二氯甲烷/乙醇(5∶2)洗脫。產量17.1g(48％)。實施例V(S)-1-[4，4-二(4-氟苯基)丁醯基]-2-甲基哌嗪 將(S)-1-苄基-3-甲基哌嗪與4，4-二(4-氟苯基)-丁酸進行反應得到實施例II所述醯胺。50℃下將在2.9ml乙醇和0.6ml水中的556mg(1.24mmol)該化合物與195mg(3.1mmol)甲酸銨和195mg鈀-活性炭(10％)攪拌30分鐘。然後過濾混合物，並將濾液濃縮並將殘餘物在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脫劑。產量389mg(88％)Rf(二氯甲烷/甲醇9∶1)＝0.27製備實施例實施例11-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]哌嗪 將4.06g(8.1mmol)實施例II得到的醯胺在100ml無水四氫呋喃(THF)中用32.6ml(32.6mmol)1M硼烷THF溶液處理。將混合物在室溫下放置過夜，然後將其引入100ml5N HCl中並在60℃下加熱20分鐘。冷卻後，將其用濃氫氧化鈉溶液調至pH11並用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機相干燥(MgSO4)並濃縮，將殘餘物在矽膠上層析，用乙酸乙酯/丙酮(20∶1)作洗脫劑。產量3.7g，油Rf(乙酸/丙酮10∶1)＝0.52將油狀產物溶解在50ml乙醚中並用飽和鹽酸醚液10ml處理，抽濾出得到的固體(標題化合物的二鹽酸化物)，用乙醚洗滌並乾燥。產量3.5g實施例21-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(2-氨基苯氧基)乙基]哌嗪 如實施例1所述，將2-硝基苯酚轉化成1-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(2-硝基苯氧基)乙基]哌嗪。將在8ml 2-甲氧基乙醇中的1g(2.02mmol)該物質(游離鹼)與646mg(12.1mmol)氯化銨和2ml水加熱回流並分批用646mg鐵屑處理(約15分鐘)。將混合物加熱回流3h並冷卻，通過kieselguhr抽濾出固體並用熱甲醇洗滌，並將濾液真空濃縮。將殘餘物層析，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)作洗脫劑。產量828mg(88％)Rf(二氯甲烷/甲醇20∶1)＝0.27如實施例1所述將其一部分轉化為三鹽酸化物。實施例31-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(2-N，N-二甲氨基苯氧基)乙基]哌嗪
將在1.8ml四氫呋喃中的121mg(0.26mmol)實施例2得到的苯胺用69mg(1.82mmol)硼氫化鈉處理並冷至0℃。然後加入195μl 3M硫酸和110μl(1.56mmol)35％甲醛的水溶液，並將混合物用2N氫氧化鈉鹼化，用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機相干燥(MgSO4)並濃縮，然後將殘餘物在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脫。產量53mg(41％)實施例41-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(2-乙醯氨基苯氧基)乙基]哌嗪 0℃下將在3.2ml二氯甲烷中的415mg(0.89mmol)實施例2得到的苯胺用222μl三乙胺和114μl乙醯氯處理。10分鐘後，將混合物用飽和NaCl溶液處理並用二氯甲烷萃取3次。將合併的有機相干燥(MgSO4)並濃縮並將殘餘物在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脫。產量401mg(88.5％)Rf(二氯甲烷/甲醇20∶1)＝0.56實施例51-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(N-甲基乙醯基氨基苯氧基)乙基]哌嗪 -20℃下將在5.8ml二甲基甲醯胺中的389mg(0.77mmol)實施例4得到的N-乙醯苯胺用30mg(1.0mmol)80％ NaH懸浮液和275mg(1.0mmol)碘甲烷處理。10分鐘後，將混合物用水稀釋並用乙醚萃取3次，將合併的有機相干燥(MgSO4)並濃縮。將殘餘物在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫。產量124mg(31％)實施例61-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(2-N，N-乙基·甲基氨基苯氧基)乙基]哌嗪
RT下將在1.5ml乙醚中的103mg(0.2mmol)實施例5得到的化合物與15mg(0.4mmol)氫化鋁鋰攪拌1h。然後加入水，將混合物用硫酸酸化並用乙酸乙酯洗滌，將水相用2N氫氧化鈉溶液鹼化並用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機相干燥(MgSO4)並濃縮，將殘餘物層析，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)作洗脫劑。產量63mg(63％)實施例71-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(4-氯-2-羧基苯氧基)乙基]哌嗪 如實施例1所述，以5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯為原料製得1-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-(4-氯-2-甲氧羰基苯氧基)乙基]哌嗪。室溫下，將8.3g(15.3mmol)該化合物在100ml甲醇和15ml水中在1.1g(20mmol)氫氧化鉀的存在下攪拌18h。然後將混合物濃縮，將殘餘物分配在乙酸乙酯和水中，並將混合物用6N鹽酸調至pH2。分出有機相，乾燥(MgSO4)並濃縮至50ml。用乙醚處理後，得到一固體，將其抽濾出來並乾燥。產量6.5g(80％)Rf(二氯甲烷/乙醇(5∶1))＝0.13實施例81-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-[4-氯-2-(N-((1S)-1-叔丁氧羰基-2-甲基丙基)氨基羰基)苯氧基]乙基]哌嗪 按實施例II的方法將529mg(1mmol)實施例7得到的酸與174mg(1mmol)L-纈氨酸叔丁酯偶合。通過矽膠層析進行純化，用二氯甲烷/乙醇(30∶1)作洗脫劑。產量630mg(92％)Rf(二氯甲烷/乙醇20∶1)＝0.45實施例91-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[2-[4-氯-2-N-((1S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基羰基)苯氧基]乙基]哌嗪 0℃下將在1ml二氯甲烷中的360mg(0.53mmol)實施例8得到的酯加到1ml三氟乙酸中。將混合物在RT下放置18h並濃縮，並將殘餘物乾燥。然後將後者溶解在二氯甲烷中並將溶液用乙醚/石油醚處理。將混合物放置，潷析出溶劑並將殘餘物乾燥。產量310mg(94％)實施例101-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[(R/S)-2-(2，4-二氟苯氧基)丙基]哌嗪 通過將2，4-二氟苯酚與(R/S)-2-溴丙酸乙酯按實施例I的方法偶合，並按類似於實施例1將得到的酯進一步轉化，製得標題化合物。Rf(乙酸/丙酮10∶1)＝0.56實施例111-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[(R/S)-2-(2，4-二氟苯氧基)-2-乙氧羰基乙基]哌嗪 將實施例IV得到的羧酸按實施例II所述反應得到醯胺。冰冷卻下將在200ml四氫呋喃(THF)中的32.2g(61mmol)醯胺用135ml 2M硼烷/二甲基硫的THF溶液處理，並將混合物在RT下保持8h。然後在冰冷卻下用70ml 15％濃度的鹽酸處理，加熱至50℃共20分鐘並用氫氧化鈉溶液調至pH10。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，乾燥(MgSO4)並濃縮。將殘餘物在矽膠上層析，用二氯甲烷/乙醇(20∶1)作洗脫劑。產量19.5g(57％)Rf(二氯甲烷/乙醇15∶1)＝0.6實施例121-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-4-[(2R/S)-2-(2，4-二氟苯氧基)-2-(N-(1S)-1-叔丁氧羰基-2-甲基丙基)氨基羰基)乙基]哌嗪 如實施例7和8所述，將實施例11得到的酯皂化並將酸與(L)-纈氨酸叔丁酯反應得到醯胺。Rf(二氯甲烷/乙醇15∶1)＝0.52(第一種非對映體)0.38(第二種非對映體)。實施例13(S)-1-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-2-甲基-4-[2-(2，4-二氟苯氧基)乙基]哌嗪 類似於實施例II，將按實施例V得到的哌嗪與2，4-二氟苯氧乙酸(由2，4-二氟苯酚和溴乙酸叔丁酯按類似於實施例I製得)偶合得到酐，然後，按類似於實施例1方法，用在四氫呋喃中的10eq硼烷將該中間體中的兩個醯胺基團還原。產量85％(兩步總和)Rf(二氯甲烷/乙醇9∶1)＝0.51實施例14(S)-4-[4，4-二(4-氟苯基)-丁基]-2-甲基-1-[2-(2，4-二氟苯氧基)乙基]哌嗪 類似於實施例II，將2，4-二氟苯氧乙酸(由2，4-二氟苯基和溴乙酸叔丁酯按類似於實施例I方法製備)和(S)-1-苄基-3-甲基哌嗪(見實施例V)反應得到醯胺。然後如實施例V中所示除去苄基，與4，4-二(4-氟苯基)丁酸形成醯胺(見實施例V)，最後如實施例13所示將兩個醯胺基團還原。MS(FAB)m/e＝501(M++H)Rf(二氯甲烷/甲醇9∶1)＝0.61按類似於實施例4的方法製得了表1、2和3中所示的化合物表1 實施例號R1R2R3R4Rf*)15 H F H -F 0,53/I16 H H -CH3-CH30,59/I17 H Cl H -CH30,57/I18 H H H -NO20,29/III19 H H H -OH 0,18/III20 H H Cl -Cl 0,32/III21 H -CHO H -OCH30,4/IV22 H -CH3H -OCH30,57/I23 -C6H5-NO2H H 0,16/III24 H H H -C6H50,19/III25 H H H -F 0,53/I表2 實施例號 R1R2Rf*)26 H H 0.62/I表3 實施例號 R2R3R4Rf*)27 H H OCH30.53/II28 H H H 0.57/II按類似於實施例2-6的方法製得了表4中所示的化合物
表4 實施例號R1R2R3R4Rf*)29H H -NH2H 0,49/V30-CH3H -N(CH3)2H 0,83/V31H -Cl H NH20,32/V32-CH3H -NH2H 0,53/V33H -CO2CH3H 0,30/VI34H -CH2OH H 0,30/VI按類似於實施例7-9的方法製得了表5中所示的化合物
表5 實施例號 R1R2R3R4Rf*)35 H H H -CONH20,27/V36 H -Cl H -CONHCH2Ph 0,36/V按類似於實施例10的方法製得了表6中所示的化合物表6 實施例號R2R3R4R5Rf*)37H -CH3-CH3-CH30,59/I38H -CF3H -CH30,59/I39-Cl H-CH3-CH30,63/I40-CF3HH -CH30,60/I41H -(CH2)4- -CH30,66/I按類似於實施例11和12的方法製得了表7中所示的化合物
表7 實施例號R1R2R3R4R5Rf*)42H -FH -F-CONHCH2Ph 0,20/II按類似於實施例13的方法製得了表8中所示的化合物表8 實施例號 R1R2R3R4R5R7Rf*)43 H -FH -FH (R)-CH2OH 0,47/II按類似於實施例14的方法製得了表9中所示的化合物
表9 實施例號R2R3R4R1R5R6Rf*)44 H H OCH3-(CH2)2- (S)-CH30,57/II45 -FH -FH H (R)-CH2OH0,45/II46 -FH -FH H (S)-CH2-C6H50,72 /II*)在溶劑混合物中的Rf值I＝乙酸乙酯/丙酮 10∶1II＝二氯甲烷/甲醇9∶1III＝二氯甲烷/甲醇 50∶1IV＝乙酸乙酯/丙酮1∶1V＝二氯甲烷/甲醇 20∶1VI＝丙酮
權利要求
1.通式(I)的取代哌嗪及其鹽 其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，並代表氫、硝基、滷素、羧基、羥基、甲醯基、分別具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、三氟甲基、苯基，或代表具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可任意被羥基或被保護的羥基所取代，或代表式-NR10R11或-CO-A的基團，其中R10和R11可相同或不同，並代表氫、苯基、苄基、氨基保護基或具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R10和R11與氮原子一起形成5至7元飽和雜環，A代表上述-NR10R11基團或下式基團 其中R10和R11具有上述含義，R12代表氫或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R13代表具有3～8個碳原子的環烷基或具有6～10個碳原子的芳基或氫，或代表具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述的烷基可任意被甲硫基、羥基、巰基、胍基或式-NR15R16或R17-OC-的基團所取代，其中R15和R16分別代表氫、具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，及R17代表羥基、苄氧基、具有最多6個碳原子的烷氧基或上述-NR15R16基團，其中R15和R16具有上述含義，或者所述的烷基任意被具有3-8個碳原子的環烷基或被具有6-10個碳原子的芳基所取代，該環烷基或芳基部分可被羥基、滷素、硝基、具有最多8個碳原子的烷氧基或-NR15R16基團所取代，其中R15和R16具有上述含義，或者所述烷基任意被5至6元含氮雜環或吲哚基所取代，其中相應的-NH官能基可任意被具有最多6個碳原子的烷基或氨基保護基保護，並且a代表數字0或1，R14代表羥基或具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；或者R2和R3或R3和R4一起形成包括式中苯基雙鍵在內的部分不飽和的5至7元碳環；R5代表氫或具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表式-CO2R18基團，其中R18代表氫、具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或羥基保護基；或者R5代表式-CO-B基團，其中B具有上述A的含義，並可與其相同或不同；或者R1和R5以及氧和苯環一起形成5至6元不飽和雜環；R6和R7可相同或不同，並代表氫、羧基或具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被羥基或苯基所取代，或代表具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基；R8和R9可相同或不同，並代表滷素、氰基、硝基、疊氮基或羥基。
2.根據權利要求1的通式(I)化合物及其鹽其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，並代表氫、硝基、氟、氯、溴、羧基、羥基、甲醯基、分別具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、三氟甲基、苯基，或代表具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被羥基或被保護羥基所取代，或代表式-NR10R11或-CO-A的基團，其中R10和R11可相同或不同，並代表氫、苯基、苄氧羰基、、丁基、叔丁氧羰基(BOC)、乙醯基、苄基或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R10和R11與該氮原子一起形成吡咯烷或哌啶環，A代表上述式-NR10R11基團或下式基團 其中R10和R11具有上述含義，R12代表氫、甲基或乙基，R13代表環戊基、環己基、苯基或氫、或代表具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述烷基可任意被甲硫基、羥基、巰基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-所取代，或所述烷基可被環己基、萘基或苯基所取代，所述取代基部分又可被氟、羥基、硝基或具有最多4個碳原子的烷氧基所取代，或所述烷基被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基所取代，其中相應的-NH官能團可任意被具有最多4個碳原子的烷基或氨基保護基所保護，R14代表羥基或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，a代表數字0或1；或者R2和R3或R3和R4一起分別形成包括該苯基雙鍵的環己烯基；R5代表氫或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表式-CO2R18基，其中R18代表氫、具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，乙醯基或苄基；或者R5代表式-CO-B基圍，其中B具有上述A的含義，並與其相同或不同；或者R1和R5與氧原子和該苯環一起形成苯並二氫吡喃環；R6和R7可相同或不同，並代表氫、羧基或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被羥基或苯基取代，或代表具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基；R8和R9可相同或不同，並代表氟、氯、氰基、硝基、疊氮基或羥基。
3.根據權利要求1的通式(I)化合物及其鹽其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，並代表氫、硝基、氟、氯、溴、羧基、羥基、甲醯基、分別具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、三氟甲基、苯基，或代表具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被羥基所取代，或代表式-NR10R11或-CO-A的基團，其中R10和R11可相同或不同，並代表氫、苯基、苄基、苄氧羰基、丁基、叔丁氧羰基(BOC)、乙醯基、或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R10和R11與氮原子一起形成吡咯烷或哌啶環，A代表上述-NR10R11基或下式基團 其中R10和R11具有上述含義，R12代表氫、甲基或乙基，R13代表環戊基、環己基、苯基或氫、或代表具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中該烷基可任意被甲硫基、羥基、巰基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-所取代，或該烷基被環己基、萘基或苯基取代，所述取代基部分又可被氟、硝基或具有最多4個碳原子的烷氧基取代，或該烷基被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基所取代，其中相應的-NH官能團可任意地被具有最多4個碳原子的烷基或氨基保護基保護，R14代表羥基或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，a代表數字0或1；或者R2和R3或R3和R4一起分別形成包括苯基雙鍵在內的環己烯環；R5代表氫或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表式-CO2R18基，其中R18代表氫、具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、乙醯基或苄基；或R5代表式-CO-B基團，其中B具有上述A的含義，並可與其相同或不同；或者R1和R5與氧原子和苯環一起形成苯並二氫吡喃環；R6和R7可相同或不同，並代表氫、羧基或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被羥基或苯基取代，或代表具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基；R8和R9可相同或不同，並代表氟、氯、氰基、硝基或羥基。
4.製備權利要求1通式(I)化合物的方法，其特徵在於[A]首先將通式(II)化合物 (其中R1，R2，R3，R4和R5具有上述含義)，必要時將羧酸官能團事先活化，在惰性溶劑中，在鹼和/或輔助劑的存在下，與通式(III)化合物反應，轉化成通式(IV)化合物 (其中R6，R7，R8和R9具有權利要求1中所給含義)， (其中R1，R2，R3，R4，R5、R6，R7，R8和R9具有權利要求1中所給含義)；第二步，按常規方法將該羰基還原。
5.製備權利要求1的式(I)化合物的方法，其特徵在於將通式(V)化合物 (其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有權利要求1中所給含義)，首先與通式(IV)化合物 (其中R8和R9具有權利要求1中所給含義)，在惰性溶劑中，必要時在鹼和/或輔助劑的存在下進行反應，轉化成通式(VII)化合物 (其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9具有權利要求1中所給含義)；然後將該羰基還原。
6.製備權利要求1式(I)化合物的方法，其特徵在於將通式(VIII)化合物 (其中R6、R7、R8和R9具有權利要求1中所給含義)首先按[A]中所述方法與通式(II)化合物進行反應，轉化成通式(IX)化合物 (其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9具有上述含義)然後將該羰基還原。
7.製備權利要求1式(I)化合物的方法，其特徵在於在除去氨基保護基後，將通式(X)化合物 (其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有權利要求1給出的含義，L代表氨基保護基，優選苄基)，首先與通式(VI)化合物在惰性溶劑中，必要時在鹼和/或輔助劑的存在下，進行反應，然後按權利要求4所述方法進行該羰基的還原；和在製備游離羧酸的情況下，將各個酯用酸或鹼水解或皂化；和在有胺基酸基團存在的情況下，按肽化學中的那些常規方法將其製備，如通過羧酸官能團的活化、相應羧酸和/或胺基酸官能團的保護或去保護以及縮合來製備；和在有取代基R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9存在的情況下，按已知方法如通過還原、烷基化或皂化將它們改變。
8.含有一種或多種權利要求1化合物的藥物。
9.權利要求1化合物用於藥物的生產。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的取代哌嗪，它們的製備方法及它們作為抗逆病毒劑的應用。其中各取代基具有說明書中所示含義。
文檔編號C07D295/092GK1097745SQ9410491
公開日1995年1月25日 申請日期1994年5月6日 優先權日1993年5月6日
發明者H·懷爾德, W·賓德, D·哈比希, S·拉達茨, W·勒本, P·R·賽德爾, J·漢森, A·佩森斯 申請人:拜爾公司