一種布洛芬混懸滴劑及其製備方法與流程
2023-06-08 11:39:51 5
本發明涉及一種藥物製劑的處方組成及其製備方法，特別是一種布洛芬混懸滴劑及其製備方法。
背景技術：
布洛芬(Ibuprofen)由英國Boots公司於1964年研發，是近年來使用最普遍的解熱鎮痛藥物之一，它除抗炎作用外，又具顯著的鎮痛、退熱作用及很好的安全性，具有更低的毒性，不易產生體內蓄積，不僅適於成年人，老年人，尤其適用於嬰幼兒。美國從1989年起批准布洛芬臨床上可用於6個月內嬰幼兒的解熱。
目前國內外已上市的布洛芬製劑的劑型以口服為主，兒童口服片劑或膠囊劑，需將一片或者一粒藥物分成幾份服用，劑量難以準確控制，其次由於布洛芬的辛辣味，兒童不願主動服用，極大地影響其使用。混懸液形式的製劑與其他形式的製劑相比具有服用方便、藥物吸收效果好的優點，特別適合兒童和有吞咽困難的患者。
已上市的布洛芬混懸製劑分為混懸滴劑和混懸液，有二種濃度，三種規格：1)15ml∶0.6g布洛芬混懸滴劑；2)100ml∶2g布洛芬混懸液；3)30ml∶0.6g布洛芬混懸液。
其中混懸滴劑的濃度為混懸液的2倍，這樣的設計，充分考慮到嬰幼兒的使用的方便性，但是，不溶性的布洛芬藥物濃度越高，對處方工藝的研究提出越高的要求。相對於混懸液而言，更高濃度的混懸滴劑可能需要在分散的均勻性，混懸的穩定性，流動性，分劑量的準確性等方面有更高的要求。
然而，混懸液和混懸滴劑均屬熱力學不穩定體系，市售的布洛芬口服混懸液長期儲存或遇高溫等條件後易出現分層、絮凝、沉降等不穩定現象。影響給藥劑量的準確性，特別是對兒童患者，影響了其用藥的安全性和有效性。
技術實現要素：
為了克服上述現有技術的不足，本發明提供了一種布洛芬混懸滴劑及其製備方法。通過小劑量添加兩種助懸劑，調整其配比，並添加可以改善口感的其它輔料，實現了能夠在口感良好的同時，能夠達到更好的助懸效果，均勻性好，流動性佳，並且使得混懸滴劑能在更寬的溫度範圍內保持混懸狀態的穩定。
本發明提供的布洛芬混懸滴劑，其特徵在於，所述混懸劑的處方組成包括的重量比組分為：布洛芬4.0％、預膠化澱粉1.0～3.5％、山梨醇1.0～5.0％、甘油4.0～5.0％、果糖15.0～30.0％、枸櫞酸0.1～0.2％、苯甲酸鈉0.1～0.2％、吐溫80 0.05～0.1％、香精0.05～0.5％、助懸劑0.6～1.5％， 純化水適量；
其中，所述的助懸劑為黃原膠0.1％～0.5％和微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉複合物0.5％～1.0％的組合。
微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉複合物也稱為膠體微晶纖維素，目前，市售的有4種類型：Avicel RC-501、Avicel RC-581、Avicel RC-591和Avicel CL-611。
優選地，上述微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉複合物為Avicel RC-591。
在試驗中我們發現，助懸劑只有黃原膠是無法保持混懸滴液良好的分散性，而增加微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉複合物，特別是Avicel RC-591起到了意想不到的助懸效果。並且，我們發現只有當兩者用量處於一定比例範圍，才能夠達到最優的助懸效果。
本發明還公開了一種為了使得混懸滴劑達到最佳的口感的布洛芬混懸滴劑配方，總體上能夠克服布洛芬本身的辛辣口感，此外，黃原膠和Avicel RC-591還能夠使得其口感更潤滑：優選具體地，所述混懸滴劑的處方組成包括的重量比組分為：布洛芬4.0％、預膠化澱粉1.0％、山梨醇5.0％、甘油4.0％、果糖18.0％、枸櫞酸0.2％、苯甲酸鈉0.2％、吐溫80 0.05％、香精0.05％、黃原膠0.1％、Avicel RC-591 0.5％，純化水 適量。
上述布洛芬為微粉，平均粒徑為4～10μm。
製備上述布洛芬混懸滴劑的方法，包含如下步驟：
1)將微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉複合物加入適量熱純化水(60～80℃)中，均質；
2)黃原膠與甘油混勻，再加入適量純化水，攪拌使溶脹；
3)將預膠化澱粉加入適量純化水中，攪拌使分散均勻；
4)將果糖、山梨醇、枸櫞酸、苯甲酸鈉、香精，加入適量純化水中，均質使溶解；
5)將上述步驟2)、3)、4)所得溶液加入步驟1)所得溶液中，攪拌均勻；
6)將吐溫80加入適量純化水中溶解，再加入布洛芬攪勻，再均質；
7)將步驟6)所得溶液加入到步驟5)所得溶液中，攪拌均勻，加剩餘純化水定容至100％，混合均勻；
8)靜置除氣泡，灌裝，即得。
我們在黃原膠的基礎上，增加了微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉複合物(並進一步優選為Avicel RC-591)作為助懸劑，並通過溶出行為相似性、混懸性狀、長期穩定性等考察，篩選出助懸劑合適的比例。同時，我們還通過大量的研究，確定了一種口感最佳的布洛芬混懸滴劑配方。
與現有技術相比，本發明的有益效果是保證口服混懸液中的布洛芬微粉顆粒均勻分散，極大地改善了普通混懸液體長時間或遇高溫等極端條件放置後產生的高粘度和結塊問題，穩 定性高。而且口感好，方便兒童和具有吞服困難的成人患者使用，保證給藥劑量的準確性，提高藥物的安全性和有效性。
具體實施方式
下面進一步通過具體實施例闡明本發明的內容。但應該意識到，本發明的內容和要求保護的範圍包括但不限制於以下實施例的內容。
實施例1
100mL布洛芬口服混懸液的成分及其用量：
製備方法：
1)稱取微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉複合物加入約25％處方量熱純化水(60～80℃)中，均質(10000rpm)15min；
2)稱取黃原膠與甘油，混勻，再加入約15％處方量純化水，磁力攪拌使溶脹；
3)稱取預膠化澱粉，加入15％處方量純化水中，攪拌5分鐘，使分散均勻；
4)分別稱取果糖、山梨醇、枸櫞酸、苯甲酸鈉、香精，加入約25％處方量純化水中，均質(8500～10000rpm)使溶解；
5)將上述三種溶液加入1)中，混合攪拌均勻，適量純化水洗瓶，加入，攪拌均質(8500～10000rpm)；
6)稱取吐溫80，加入約15％處方量純化水中，使溶解，再加入布洛芬原料，用玻棒攪勻，再均質(8500rpm)2分鐘；
7)將6)加入5)中，攪拌均勻，加剩餘純化水定容至100％，均質(8500～10000rpm)5～30分鐘，混合均勻。
8)靜置除氣泡，灌裝。
實施例2
100mL布洛芬口服混懸液的成分及其用量：
製備方法同實施例1。
實施例3
100mL布洛芬口服混懸液的成分及其用量：
製備方法同實施例1。
實施例4
100mL布洛芬口服混懸液的成分及其用量：
製備方法同實施例1。
實施例5本發明提供的布洛芬混懸滴劑穩定性驗證試驗
試驗方法：
取實施例1～實施例4製備的樣品1～樣品4，並以原研的布洛芬混懸滴劑(上海強生製藥有限公司，商品名：美林)作為對照品。分別取樣約7ml，置10ml玻璃瓶中，密封瓶口放置於常溫、高溫40℃、高溫60℃、光照4500lx條件下10天，考察外觀性狀的變化。
常溫：取一瓶樣品放置於常溫中(25-30℃)，10天取樣觀察，並繼續存放至6個月；高溫40℃：取一瓶樣品放置電熱恆溫鼓風乾燥箱(PYX-190-A型)設置40℃，10天取樣觀察；
高溫60℃：取一瓶樣品放置電熱恆溫鼓風乾燥箱(DHG-9070A型)設置60℃，10天取樣觀察；
光照4500lx：取一瓶樣品放置澄明度測定儀(CM-III型)，調節光度為4500lx，10天取樣觀察。
結果如下：
表1各布洛芬混懸滴劑樣品外觀性狀結果
從上述考察結果可以看出：
1、原研對照品只有黃原膠作為助懸劑，常溫長期放置有沉降現象，這會導致使用時劑量的不穩定性，並且，其在高溫條件下不穩定，出現絮凝現象，說明只有黃原膠作為助懸劑是無法保證布洛芬均勻分散在溶液中，會發生沉降和絮凝現象；
2、樣品1和樣品2分散性很好，雖然出現絮凝現象，稍微一搖晃就重新分散均勻，說明此處方絮凝是可逆的，但出現了絮凝現象，也是穩定性稍差的表現；
3、樣品4加入的微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉複合物(Avicel CL-611)，在高溫條件下布洛芬混懸滴劑的穩定性很好，但流動性稍差；
因此，本發明提供的含有黃原膠和微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉複合物的布洛芬混懸滴劑顆粒均勻分散，極大地改善了普通混懸液體長時間放置後產生的高粘度和結塊問題，穩定性高，而樣品3包含了最佳比例的黃原膠和Avicel RC-591，在高溫和光照條件下都達到了最優的穩定性。