雜環醚取代的咪唑並喹啉化合物的製作方法

2023-06-07 15:08:11 6

專利名稱：雜環醚取代的咪唑並喹啉化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及在1-位上具有醚和雜環或雜芳基官能團的咪唑並喹啉化合物，和涉及含有所述化合物的藥物組合物。本發明進一步涉及這些化合物作為免疫調節劑用以誘導動物中細胞因子的生物合成和治療疾病包括病毒性疾病和腫瘤性疾病的用途。
後來發現某些1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒劑，支氣管擴張劑和免疫調節劑。這些還具體在美國專利US 4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986；5268,376；5,346,905；和5,389,640進行了描述，這些文獻均在此引入用作參考。
人們對咪唑並喹啉環系的興趣仍舊存在。某些在1位上具有含醚的取代基的1H-咪唑並[4，5-c]1，5-二氮雜萘-4-胺、1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-胺和1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺化合物是已知的。這些化合物見USP 5,268,376；5,389,640；5,494,916；和WO 99/29693中所述。
對具有通過誘導細胞因子生物合成或其它機理能調節免疫反應之能力的化合物的需求一直是存在的。
式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物可以用作免疫反應調節劑是因為當給動物施用時，這些化合物表現出誘導細胞因子生物合成以及另外調節免疫反應的能力。這使得這些化合物可用於治療對免疫反應的這些變化有響應的一系列疾病如病毒性疾病和腫瘤。
本發明進一步提供了含有免疫反應調節化合物的藥物組合物，提供了通過給動物施用式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物來誘導動物中細胞因子生物合成，治療動物病毒感染，和/或治療動物腫瘤性疾病的方法。
此外，本發明還提供了合成本發明化合物的方法和在合成這些化合物時所採用的中間體。本發明詳述如前所述，我們已經發現了某些可以在動物體中誘導細胞因子生物合成並調節免疫反應的化合物。這些化合物如下文中的式(I)，(II)，(III)和(IV)所示。
1-位上具有醚和雜環基或雜芳基官能團的本發明咪唑並喹啉化合物為如下式(I)所示的化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1選自-雜芳基；-雜環基；-R4-雜芳基；和-R4-雜環基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和
-被一或多個選自下述的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-滷素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；R4表示烷基或烯基，它們可被一個或多個-O-基團所間斷；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；n為0-4；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。
本發明還提供了1-位上含有醚官能團的咪唑並喹啉化合物，其中所述含醚取代基也包含炔基和雜環基或雜芳基。這些化合物為以下式(II)所示的化合物或其可藥用鹽 其中
X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R10選自雜芳基和雜環基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多個選自以下取代基所取代的烷基或烯基-OH；-滷素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；n為0-4；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。
本發明還包括1位上帶有含醚和雜環基或雜芳基的取代基的四氫咪唑並喹啉化合物。這些四氫咪唑並喹啉化合物為式(III)所示化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1選自-雜芳基；-雜環基；-R4-雜芳基；和-R4-雜環基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多個選自下述的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-滷素；
-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；R4表示烷基或烯基，它們可被一個或多個-O-基團所間斷；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；n為0-4；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。
本發明的另一類免疫反應調節化合物是1位上帶有含醚取代基的四氫咪唑並喹啉化合物，其中的含醚取代基還包含炔基與雜環基或雜芳基基團。這些化合物為式(IV)所示化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R10選自雜芳基和雜環基；R2選自
-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多個選自以下取代基所取代的烷基或烯基-OH；-滷素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；n為0-4；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。化合物的製備本發明化合物可以按照反應流程I製備，其中R，R2，X和n的定義如上所述，R11表示被雜芳基取代的烷基，其中所述雜芳基本身可以是未取代的或如下文所述被取代，或者R11表示下文所定義的取代雜芳基，其條件是如果R11表示取代雜芳基，則至少一個取代基為位於醚鍵的鄰位或對位上的強吸電子基團。
在反應流程I中，式X的4-氨基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基醇用式XI的滷化物烷基化，生成式XII的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，即式I的下位組。式X的醇與氫化鈉在適當溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中反應，生成醇鹽。然後向反應混合物中加入滷化物。反應可以在室溫下進行，或者視需要加以溫熱(～50℃)。產物或其可藥用鹽用常規技術分離。
許多式X化合物是已知的，例如參見Gerster的美國專利4,689,338和Gerster等的美國專利5,605,899，這兩篇文獻的內容在此引入用作參考；其它化合物易用已知的合成路線製備，例如參見Andre等的美國專利5,578,727；Gerster等的美國專利5,175,296；Nikolaides的美國專利5,395,937；和Gerster等的美國專利5,741,908，這些文獻的內容在此引入用作參考。許多式XI的滷化物可以從市場上購得，而其它的則可以用已知合成方法輕易製得。
反應流程I 本發明化合物也可以按照反應流程II製備，其中R，R2，R11，X和n如上定義。
在反應流程II的步驟(1)中，式XIII 1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基醇的羥基用苄基基團加以保護。式XIII的醇與氫化鈉在適當溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中反應，生成醇鹽。醇鹽然後用苄基溴烷基化得式XIV化合物。該反應可以在室溫下進行。許多式XIII化合物是已知的，例如參見Gerster的美國專利4,689,338；其它的則能夠用已知合成路線輕易製得，例如參見Gerster等的美國專利5,605,899和Gerster的美國專利5,175,296.
在反應流程II的步驟(2)中，使用能生成N-氧化物的常規氧化劑氧化式XIV化合物，得到式XV的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。優選在室溫下使用3-氯過苯甲酸氧化式XIV的化合物在適當溶劑如氯仿或二氯甲烷中的溶液。
在反應流程II的步驟(3)中，氯化式XV的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-5N-氧化物生成式XVI的4-氯-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉。優選地，在室溫下用磷醯氯處理式XV的化合物在適當溶劑如甲苯中的溶液。
在反應流程II的步驟(4)中，式XVI的4-氯-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉與苯酚反應生成式XVII的4-苯氧基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉。苯酚在適當溶劑如二甘醇二甲醚中與氫化鈉反應生成酚鹽。酚鹽然後在升溫下同式XVI的化合物反應。
在反應流程II的步驟(5)中，從式XVII化合物中除去苄基保護基得到式XVIII的4-苯氧基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基醇。該反應優選在室溫下以控制方式向式XVII化合物在適當溶劑如二氯甲烷中的溶液加入三氟甲磺酸來進行。
在反應流程II的步驟(6)中，式XVIII的4-苯氧基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基醇用滷化物Hal-R11烷基化，得到式XIX的4-苯氧基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基醚。在相轉移催化劑如氯化苄基三甲基銨存在下，通過向由50％氫氧化鈉水溶液和惰性溶劑如二氯甲烷構成的雙相混合物中加入醇生成式XVIII化合物的醇鹽。然後烷基化醇鹽。此反應可在室溫下進行。
在反應流程II的步驟(7)中，氨化式XIX的4-苯氧基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基醚得到式XII的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺(該式為式I的下位組)。反應可以通過混合式XIX化合物與乙酸銨並在～150℃下加熱形成的混合物進行。產物或其可藥用鹽可用常規方法分離。
反應流程II
本發明的四氫咪唑並喹啉化合物可以按照反應流程III製備，其中R，R2，R11，X和n如上定義。
在反應流程III中，式XX的4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基醇用式XI的滷化物烷基化，得到式XXI(即式III的下位組)的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，式XX的醇與氫化鈉在適當溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中反應生成醇鹽。醇鹽然後與滷化物化合。此反應可以在室溫下進行。產物或其可藥用鹽的分離使用常規方法進行。
許多式XX的四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉化合物是已知的，例如參見Nikolaides等的美國專利5,352,784；其它此類化合物可採用已知合成方法製備，例如參見Lindstrom的美國專利5,693,811；該文獻內容在此引入用作參考。
反應流程III 本發明的化合物可根據反應流程IV製備，其中R，R2，X和n如上定義，且R12表示未取代的或如下所述取代的雜芳基。
在反應流程IV的步驟(1)中，式XIII的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基醇用式XXII的滷化物烷基化，生成式XXIII的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基醚。式XIII化合物與式XXII滷化物的化合是在例如氯化苄基三甲基銨的相轉移催化劑存在下在由50％氫氧化鈉水溶液與適當溶劑如二氯甲烷構成的雙相混合物中進行。反應可以在室溫下實現。
在反應流程IV的步驟(2)中，使用反應流程II步驟(2)的方法氧化式XXIII的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，得到式XXIV的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。
在反應流程IV的步驟(3)中，式XXIV的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-5N-氧化物和異氰酸三氯乙醯基酯反應生成式XXV的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基乙醯胺。優選異氰酸酯是在室溫下以受控方式加到5N-氧化物在適當溶劑如二氯甲烷中的溶液內。
在反應流程IV的步驟(4)中，水解式XXV的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基乙醯胺，得到式XXVI的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。水解可以利用常規方法進行，優選用甲醇鈉處理式XXV化合物的甲醇溶液。
在反應流程IV的步驟(5)中，利用過渡金屬催化劑偶聯式XXVI的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺和式Hal-R12的滷化物，得到式XXVII的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，它為式II的下位組。式XXVI化合物與滷化物的反應優選是在碘化銅(I)、二氯雙(三苯膦)合鈀(II)和過量的三乙胺存在下在適當溶劑如N，N-二甲基甲醯胺或乙腈中進行。反應優選在高溫(60-80℃)下進行。產物或其可藥用鹽可用常規方法分離。
反應流程IV 本發明化合物可以按照反應流程V製備，其中R，R2，R12，X和n如上定義，BOC為叔丁氧羰基。
在反應流程V的步驟(1)中，式XXVI的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺的氨基用叔丁氧羰基保護。在4-(二甲氨基)吡啶和三乙胺存在下，在適當溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中混合式XXVI的化合物與一縮二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)。該反應在升溫(80-85℃)下進行。
在反應流程V的步驟(2)中，利用過渡金屬催化劑偶聯被保護的式XXVIII的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺和式Hal-R12的滷化物，得到被保護的式XXIX的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。優選在碘化銅(I)、二氯雙(三苯膦)合鈀(II)和過量的三乙胺存在下在適當溶劑如N，N-二甲基甲醯胺或乙腈中混合式XXVIII化合物與滷化物。該反應可以在室溫或升溫(40-80℃)下進行。
在反應流程V的步驟(3)中，在酸性條件下通過水解除去保護基，得到式XXVII的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，它為式II的下位組。優選式XXIX化合物在適當溶劑如二氯甲烷中用三氟乙酸處理。該反應可以在室溫或低溫(0℃)下進行。產物或其可藥用鹽可以用常規方法分離。
在反應流程V的步驟(4)中，還原式XXIX的被保護1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺的炔鍵，得到式XXX的被保護1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。優選還原使用常規的多相氫化催化劑如氧化鉑、鉑/碳或鈀/碳進行。反應宜在帕爾裝置中在適當溶劑如甲醇中進行。
在反應流程V的步驟(5)中，用步驟(3)的相同方法除去式XXX化合物的保護基，得到式XXXI的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，它為式I的下位組。產物或其可藥用鹽可用常規方法分離。
反應流程V 本發明化合物可以按照反應流程VI製備，其中R，R2，R12，X和n如上定義，而CBZ為苄氧基羰基。
在反應流程VI的步驟(1)中，式XXVI的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺中的氨基用苄氧基羰基加以保護。在適當溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中混合式XXVI化合物和一縮二碳酸二苄酯。該反應可以在室溫或略微加熱(40℃)下進行。
在反應流程VI的步驟(2)中，利用過渡金屬催化劑偶聯式XXXII的被保護1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺和式Hal-R12的滷化物，得到式XXXIII的被保護1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。優選在碘化銅(I)、二氯雙(三苯膦)合鈀(II)和過量的三乙胺存在下，在適當溶劑如N，N-二甲基甲醯胺或乙腈中使式XXXII化合物與滷化物發生化合反應。反應可以在室溫或升溫(40-80℃)下進行。
在反應流程VI的步驟(3)中，通過水解除去保護基得到式XXVII的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，它為式II的下位組。優選將式XXXIII化合物在適當溶劑如甲醇中用甲醇鈉處理。該反應可以在室溫下進行。產物或其可藥用鹽可以用常規方法分離。
在反應流程VI的步驟(4)中，通過氫化除去式XXXIII化合物的保護基並還原炔鍵，從而得到式XXXI的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，它為式I的下位組。優選氫解/還原使用氫氧化鈀/碳進行。反應宜在帕爾裝置中在適當溶劑如甲醇存在下進行。產物或其可藥用鹽可用常規方法分離。
反應流程VI
本發明化合物可以按照反應流程VII製備，其中R，R1，R2，X和n如上定義。
在反應流程VII的步驟(1)中，式XXXIV的2，4-二氯-3-硝基喹啉與式R1-O-X-NH2的胺反應，得到式XXXV的2-氯-3-硝基喹啉-4-胺。此反應可通過向式XXXIV在適當溶劑如氯仿或二氯甲烷中的溶液內加入胺的方式進行，並任選加熱。許多式XXXIV的喹啉化合物是已知的或者可用已知合成方法製備(例如參見Andre等的美國專利4,988,815及其中的引用文獻)。
在反應流程VII的步驟(2)中，還原式XXXV的2-氯-3-硝基喹啉-4-胺得到式XXXVI的2-氯喹啉-3，4-二胺。優選還原採用常規多相氫化催化劑如鉑/碳或鈀/碳來進行。反應宜在帕爾裝置中在適當溶劑如異丙醇或甲苯中進行。
在反應流程VII的步驟(3)中，式XXXVI的2-氯喹啉-3，4-二胺與羧酸或其等價物反應得到式XXXVII的4-氯-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉。羧酸的合適等價物包括原酸酯和鏈烷酸1，1-二烷氧基烷基酯。選擇羧酸或其等價物使其能在式XXXVII化合物中提供需要的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯能提供其中R2為氫的化合物，而原乙酸三乙酯則能提供其中R2為甲基的化合物。該反應可以在無溶劑存在的情形下或在惰性溶劑如甲苯中進行。反應應充分加熱以除去生成的任何反應副產物醇或水。可任選加入催化劑如吡啶鹽酸鹽。
或者步驟(3)也可以如下所述進行，(i)使式XXXVI二胺與式R2C(O)Cl的醯滷反應，然後(ii)環化。在步驟(i)中，將醯滷加到二胺於惰性溶劑的溶液中，惰性溶劑如乙腈、吡啶或二氯甲烷。反應可在室溫進行，在步驟(ii)中，在鹼存在下將步驟(i)產物在醇性溶劑中加熱，優選的在過量三乙胺存在下在乙醇中加熱回流步驟(i)產物或將其與氨的甲醇溶液一起加熱。或者，如果步驟(i)在吡啶中進行，則步驟(ii)可以通過在分析顯示步驟(i)完成之後加熱反應混合物來進行。
在反應流程VII的步驟(4)中，氨化式XXXVII的4-氯-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉得到式I的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。反應可在氨的鏈烷醇溶液的存在下，在密封反應器中加壓加熱(例如125-175℃)式XXXVII化合物進行。產物或其可藥用鹽可用常規方法分離。
反應流程VII 本發明化合物可以按照反應流程VIII製備，其中R，R1，R2，X和n如上定義。
在反應流程VIII中，式XXXVIII的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺用式XXXIX的滷化物烷基化，得到式I的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。式XXXVIII化合物與氫化鈉在適當溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中反應。然後向反應混合物中加入滷化物。反應可以在高溫(～100℃)下進行。烷基化可以同時發生在N1和N3兩個氮上；但需要的1-異構體可以利用常規技術如柱層析和重結晶法很容易地與3-異構體分開。
許多式XXXVIII的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺化合物是已知的；其它的此類化合物可以用已知合成方法製備，例如參見Gerster的美國專利5,756,747及其所引用文獻。
反應流程VIII 本發明化合物可以按照反應流程IX製備，其中R，R1，R2，X和n如上定義。
在反應流程IX的步驟(1)中，氯化式XL的4-硝基四唑並[1，5-a]喹啉-5-醇得到式XLI的5-氯-4-硝基四唑並[1，5-a]喹啉。可以使用常見的氯化劑。優選反應使用磷醯氯在適當溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中進行。式XL的4-硝基四唑並[1，5-a]喹啉-5-醇化合物是已知的或者可用已知合成方法製備(例如參見Gerster等的美國專利5,741,908及其所引用文獻)。
在反應流程IX的步驟(2)中，式XLI的5-氯-4-硝基四唑並[1，5-a]喹啉與式R1-O-X-NH2胺反應，生成式XLII的4-硝基四唑並[1，5-a]喹啉-5-胺。反應可在三乙胺存在下向式XLI化合物在適當溶劑如二氯甲烷的溶液中加入胺進行。
在反應流程IX的步驟(3)中，使用反應流程VII步驟(2)的方法還原式XLII的4-硝基四唑並[1，5-a]喹啉-5-胺，得到式XLIII的四唑並[1，5-a]喹啉-4，5-二胺。
在反應流程IX的步驟(4)中，使用反應流程VII步驟(3)的方法環化式XLIII的四唑並[1，5-a]喹啉-4，5-二胺，生成式XLIV的6H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]喹啉。
在反應流程IX的步驟(5)中，還原式XLIV的6H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]喹啉得到式I的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。步驟(5)包括(i)使式XLIV化合物與三苯膦反應，和(ii)然後水解。步驟(i)可以通過在適當溶劑如1，2-二氯苯中混合式XLIV化合物和三苯膦加熱進行。步驟(ii)包括水解步驟(i)的產物。水解可以使用常規方法如在水或低級烷醇存在下，並任選存在催化劑如鹼金屬的氫氧化物或低級醇鹽的情形下加熱進行。產物或其可藥用鹽可以用常規方法分離。
反應流程IX 本發明的四氫咪唑並喹啉化合物可以按照反應流程X製備，其中R，R2，R12，X和n如上定義。
在反應流程X的步驟(1)中，採用反應流程III的方法，用式Hal-(CH2)1-10-CH≡CH烷基化式XX的4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基醇，得到式XLV的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。
在反應流程X的步驟(2)中，採用反應流程IV步驟(5)的方法偶聯式XLV的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺和式Hal-R12的滷化物，得到式XLIV的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，它為式IV的下位組。產物或其可藥用鹽可用常規方法分離。
反應流程X 本發明化合物可以按照反應流程XI製備，其中R，R1，R2，X和n如上定義。
在反應流程XI的步驟(1)中，氯化式XLVII的2，4-二羥基-3-硝基-6，7，8，9-四氫喹啉生成式XLVIII的2，4-二氯-3-硝基-6，7，8，9-四氫喹啉。可以使用常見氯化劑。優選反應通過混合式XLVII化合物與磷醯氯、然後加熱(55-65℃)的方式進行。式XLVII化合物是已知的或者可用已知的合成方法製備(例如參見Nikolaides等的美國專利5,352,784及其所引用文獻)。
在反應流程XI的步驟(2)中，式XLVIII的2，4-二氯-3-硝基-6，7，8，9-四氫喹啉與式R1-O-X-NH2的胺反應，生成式XLIX的2-氯-3-硝基-6，7，8，9-四氫喹啉-4-胺。反應通過將胺加到式XLVIII化合物在適當溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中的溶液內加熱(55-65℃)進行。
在反應流程XI的步驟(3)中，採用反應流程II步驟(4)的方法使式XLIX的2-氯-3-硝基-6，7，8，9-四氫喹啉-4-胺與苯酚反應，得到式L的2-苯氧基-3-硝基-6，7，8，9-四氫喹啉-4-胺。
在反應流程XI的步驟(4)中，採用反應流程VII步驟(2)的方法還原式L的2-苯氧基-3-硝基-6，7，8，9-四氫喹啉-4-胺，得到式LI的2-苯氧基-6，7，8，9-四氫喹啉-3，4-二胺。
在反應流程XI的步驟(5)中，採用反應流程VII步驟(3)的方法環合式LI的2-苯氧基-6，7，8，9-四氫喹啉-3，4-二胺，得到式LII的4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉。
在反應流程XI的步驟(6)中，採用反應流程II步驟(7)的方法氨化式LII的4-苯氧基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，得到式III的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。
反應流程XI 本發明也提供了在式(I)，(II)，(III)，和(IV)化合物的合成中可用作中間體的新化合物。這些中間體具有下文詳細描述的結構式(V)-(IX)和(XLIV)。
一組中間體為式(V)化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1選自-雜芳基；-雜環基；-R4-雜芳基；-R4-雜環基；和-(CH2)1-10-C≡C-R10；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多個選自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-滷素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；
-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；R4表示烷基或烯基，它們可被一個或多個-O-基團所間斷；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；R10表示雜芳基或雜環基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；n為0-4；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。
另一組中間體為式(VI)的4-苯氧基-咪唑並喹啉化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1選自-雜芳基；-雜環基；
-R4-雜芳基；-R4-雜環基；和-(CH2)1-10-C≡C-R10；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多個選自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-滷素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；R4表示烷基或烯基，它們可被一個或多個-O-基團所間斷；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；R10表示雜芳基或雜環基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；
n為0-4；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。
另一組中間體為式(VII)所示化合物或其可藥用鹽 其中Z表示NH2或NO2；X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1選自-雜芳基；-雜環基；-R4-雜芳基；和-R4-雜環基；R4表示烷基或烯基，它們可被一個或多個-O-基團所間斷；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；n為0-4；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。
另一組中間體為式(XLIV)所示化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1選自-雜芳基；-雜環基；-R4-雜芳基；和-R4-雜環基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多個選自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-滷素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；R4表示烷基或烯基，它們可被一個或多個-O-基團所間斷；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；n為0-4；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。
又一組中間體為式(VIII)所示的化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1選自-雜芳基；-雜環基；-R4-雜芳基；和-R4-雜環基；R2選自
-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多個選自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-滷素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；R4表示烷基或烯基，它們可被一個或多個-O-基團所間斷；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；n為0-4；R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基；和R7為叔丁基或苄基。
再一組中間體為式(IX)的4-氯-咪唑並喹啉化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1選自-雜芳基；-雜環基；-R4-雜芳基；和-R4-雜環基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多個選自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-滷素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；
-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；R4表示烷基或烯基，它們可被一個或多個-O-基團所間斷；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；n為0-4；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。
這裡所用的術語「烷基」、「烯基」和前綴「烷」包括直鏈或支鏈基團也包括環狀基團，即環烷基和環烯基。除非另外說明，這些基團含有1-20個碳原子，而烯基則含有2-20個碳原子的基團。優選的基團含有至多10個碳原子。環狀基團可以是單環或多環的，且優選含3-10個環碳原子。環狀基團的實例包括環丙基、環戊基、環己基、環丙基甲基和金剛烷基。
另外，-X-基團中的烷基和烯基部分可以是未取代的或被一個或多個選自下面的取代基取代，這些取代基選自烷基，烯基，芳基，雜芳基，雜環基，芳烷基，雜芳基烷基和雜環基烷基。
這裡的術語「滷烷基」是指被一個或多個滷原子取代的基團，包括全氟烷基。該定義也適合於含前綴「滷」的基團。合適的滷烷基的實例包括氯甲基，三氟甲基等。
這裡的術語「芳基」包括碳芳環或環系。芳基的實例包括苯基、萘基、聯苯基、芴基或茚基。術語「雜芳基」包括含至少一個環雜原子(如O，S，N)的芳香性環或環系。合適的雜芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，異吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，咔唑基，苯並噁唑基，嘧啶基，喹喔啉基，苯並咪唑基，苯並噻唑基，1，5-二氮雜萘基，異噁唑基，異噻唑基，喹唑啉基，嘌呤基等。
「雜環基」包括含至少一個環雜原子(如O，S，N)的非芳香環或環系並且包括上述雜芳基的全飽和或部分飽和的衍生物。雜環基的實例包括吡咯烷基，四氫呋喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，咪唑烷基，異噻唑烷等所述芳基，雜芳基，和雜環基可以是未取代的或被一個或多個各自獨立地選自下述的取代基所取代烷基，烷氧基，烷硫基，滷代烷基，滷代烷氧基，滷代烷硫基，滷素，硝基，羥基，巰基，氰基，羧基，甲醯基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基烷氧基，芳基烷硫基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳硫基，雜芳基烷氧基，雜芳基烷硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，雜環基，雜環烷基，烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，滷代烷基羰基，滷代烷氧基羰基，烷硫基羰基(alkylthiocarbonyl)，芳基羰基，雜芳基羰基，芳氧基羰基，雜芳氧基羰基，芳硫基羰基(arylthiocarbonyl)，雜芳硫基羰基，烷醯基氧基，烷醯基硫基，烷醯基氨基，芳醯氧基，芳醯硫基，芳醯氨基，烷基氨基磺醯基，烷基磺醯基，芳基磺醯基，雜芳基磺醯基，芳基二嗪基，烷基磺醯基氨基，亞烷基磺醯基氨基，芳基磺醯基氨基，芳基烷基磺醯基氨基，雜芳基磺醯基氨基，雜烷基磺醯基氨基，烷基羰基氨基，烯基羰基氨基，芳基羰基氨基，芳基烷基羰基氨基，雜芳基羰基氨基，雜芳基烷基羰基氨基，烷基氨基羰基氨基，烯基氨基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基，芳烷基氨基羰基，雜芳基氨基羰基氨基，雜芳基烷基氨基羰基氨基，但對於雜環基，下列取代基不能被允許烷基羰基、烯基羰基、滷代烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷硫基羰基、芳硫基羰基、雜芳基羰基、烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、和雜芳基磺醯基。如果其它基團被描述為「取代的」或「任選取代的」，則這些基團可以被一個或多個上面列舉的取代基所取代。
通常某些取代基是優選的，例如，優選的雜芳基包括2-吡啶，3-吡啶，4-吡啶，2-嘧啶，和5-嘧啶。優選R取代基不存在(即n為0)。優選R2基團包括氫，含有1-4個碳原子的烷基(即甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基和環丙基甲基)，甲氧基乙基和乙氧基甲基。一個或多個上述優選的取代基如果存在，可以任何組合方式存在於本發明化合物中。
本發明包括以任何的可藥用的形式存在的化合物，包括其異構體(如非對映異構體和對映異構體)，鹽，溶劑化物，多晶型物等。特別是，如果某一化合物是光學活性的，那麼本發明還具體包括各個化合物的對映異構體以及對映異構體的外消旋混合物。藥物組合物和生物活性本發明藥物組合物含有治療有效量的本發明上述化合物和可藥用載體。
術語「治療有效量」是指足以產生治療效果的本發明化合物的量，這裡的治療效果是指產生細胞因子誘導作用、抗腫瘤活性和/或抗病毒活性。雖然，在本發明藥物組合物中使用的活性化合物的具體量取決於本領域普通技術人員公知的一些因素如化合物的理化性質、載體的性質和所採用的給藥方案，但是本發明組合物應當含有足夠的活性成分使受者能夠獲得的劑量為約100ng/kg-約50mg/kg，優選約10μg/kg-約5mg/kg的化合物。可以使用任何常規劑型如片劑、錠劑、非腸道製劑、糖漿劑、霜劑、膏劑、氣霧劑、透皮貼劑、經黏膜貼劑等。
就治療方案而言，本發明化合物可以單一治療劑形式使用，也可以與一種或多種其它活性劑聯合用藥，這些活性劑包括其它的免疫調節劑、抗病毒劑和抗生素等。
下面進行的試驗證明本發明化合物顯示可誘導某些細胞因子產生。這些結果表明本發明化合物可用作免疫反應調節劑以多種不同方式調節免疫反應，使得它們可以用於多種疾病的治療中。
可通過施用本發明化合物誘導產生的細胞因子通常包括幹擾素(α)(IFN-α)和/或腫瘤壞死因子(α)(TNF-α)以及某些白介素(IL)。其生物合成可由本發明化合物誘導的細胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12以及其它多種細胞因子。在這些作用中，上述細胞因子和其它細胞因子可以抑制病毒產生和腫瘤細胞生長，從而使得這些化合物可用於治療病毒性疾病和腫瘤。因此，本發明提供了誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括向動物施用治療有效量的本發明化合物或組合物。
已發現某些本發明化合物優先誘導含有pDC2細胞(前體樹突細胞-2型)的造血細胞種群，例如PBMCs(外周血單核細胞)中的IFN-α的表達，而不會伴隨產生顯著水平的炎性細胞因子。
除了誘導細胞因子產生的能力，本發明化合物也影響到先天免疫系統的其它方面，例如可以刺激天然殺傷細胞的活性，這種作用也可能是基於細胞因子的誘導作用。本發明化合物也可以激活巨噬細胞，從而刺激氧化氮的分泌和更多細胞因子的產生。進一步的，本發明化合物可以引發B-淋巴細胞的增殖和分化。
本發明化合物對獲得性免疫反應也有影響。例如，雖然不相信對T-細胞有直接的作用和對T-細胞細胞因子有直接的誘導作用，但當施用本發明化合物時，可以間接誘導1型輔助T細胞(Th1)細胞因子IFN-γ的產生和抑制2型輔助T細胞(Th2)細胞因子IL-4，IL-5和IL-13的產生。這裡活性是指本發明化合物可用於治療需要上調Th1反應和/或下調Th2反應的疾病。考慮到本發明化合物抑制Th2免疫反應的能力，預期本發明化合物可用於治療特應性疾病例如特應性皮炎、哮喘、過敏症、過敏性鼻炎；系統性紅斑狼瘡；也可用作對細胞調節免疫的疫苗佐劑；和可能會用於治療復發的真菌疾病和衣原體疾病。
本發明化合物的免疫反應調節作用使得它們可以用於治療許多的疾病。因為它們有誘導細胞因子如IFN-α和/或TNF-α產生的能力，本發明化合物特別適用於治療病毒性疾病和腫瘤。本發明化合物的免疫調節活性表明本發明化合物可以治療的疾病例如包括但不限於下面例舉的疾病病毒性疾病包括生殖器疣；普通疣；蹠疣；B型肝炎；C型肝炎；I和II單純皰疹病毒疾病；觸染性軟疣；天花，特別是重型天花；鼻病毒；腺病毒；流感病毒；副流感HIV；CMV；VZV；上皮內瘤形成如頸上皮內瘤形成；人乳頭狀瘤病毒(HPV)和相關的瘤形成疾病；真菌疾病例如念珠菌感染疾病，麴黴感染疾病和隱球菌性腦膜炎；腫瘤性疾病，例如，基底細胞癌，毛細胞白血病，卡波西肉瘤，腎細胞癌，鱗狀細胞癌，骨髓性白血病，多發性骨髓瘤，黑色素瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮膚的T-細胞淋巴瘤，以及其它的癌症；寄生蟲病例如卡氏肺孢子蟲病，隱孢子蟲病，莢膜組織胞漿菌病，弓形體病，錐蟲感染，和利什曼病；和細菌感染例如結核，和鳥分支桿菌感染。可以採用本發明化合物治療的其它疾病和症狀包括光化性角化病；溼疹；嗜酸性細胞增多症；特發性血小板增多；麻風；多發性硬化症；奧門症候群；盤狀狼瘡；鮑恩病；類鮑恩丘疹病；斑形脫髮；抑制手術後瘢痕疙瘩和其它術後疤痕的形成。此外，這些化合物可以促進或刺激傷口的癒合，傷口包括慢性的傷口。這些化合物還可以用於治療例如移植病人，腫瘤病人和HIV病人在對細胞調節的免疫系統進行抑制後出現的機會性感染和腫瘤。
有效誘導細胞因子生物合成的化合物的量是指足以使一種或多種細胞，例如單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞和B-細胞，產生一定量的一種或多種細胞因子如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，這些細胞因子的量在其背景水平上顯示增加。確切的用量取決於本領域公知的因素，但是應當期望是在約100ng/kg-約50mg/kg，優選約10μg/kg-約5mg/kg劑量範圍內。本發明也提供了治療動物病毒感染的方法以及治療動物腫瘤性疾病的方法，包括向動物施用治療有效量的本發明化合物或組合物。化合物的治療或抑制病毒感染的有效量是指與未接受治療的對照組化合物相比減少一種或多種病毒感染的表現例如病毒損傷、病毒荷載、病毒複製率和死亡率的化合物的用量。確切的用量取決於本領域公知的因素，但是應當期望是在約100ng/kg-約50mg/kg，優選約10μg/kg-約5mg/kg劑量範圍內。化合物的治療腫瘤有效量是指使腫瘤大小或腫瘤病灶數量縮小的化合物的用量。再者，確切的用量取決於本領域公知的因素，但是應當期望是在約100ng/kg-約50mg/kg，優選約10μg/kg-約5mg/kg劑量範圍內。
本發明進一步提供了下述實施例，它們只是為了進行說明但不是以任何方式限制本發明。
在下面的實施例中，一些混合物採用半製備HPLC純化。使用兩種不同方法，他們分別描述如下。這兩種方法使用配有900系列智能接口的A-100型Gilson-6。半製備HPLC的級分用LC-APCI/MS分析，合併適當級分，凍幹得到所需化合物的三氟乙酸鹽。
方法A柱Microsorb C18柱，4×250mm，8微米粒度，60孔；流速10mL/min；梯度洗脫從2-95％B 25分鐘，在95％B時保持5分鐘，其中A＝0.1％三氟乙酸/水和B＝0.1％三氟乙酸/乙腈；在254nm處監測峰用於啟動級分收集。
方法B柱Phenomenex Capcell PakC18，35×20mm，5微米粒度，流速20mL/min；梯度洗脫從5-95％B 10分鐘，在95％B時保持2分鐘，其中A＝0.1％三氟乙酸/水和B＝0.1％三氟乙酸/乙腈；在254nm處監測峰用於啟動級分收集。
步驟B混合2-(1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)乙基·(2-丙炔基)醚(19.7g，78.4mmol)與氯仿，然後冷卻到0℃。加入3-氯過苯甲酸(15.7g，57-86％)，攪拌混合物0.5小時。溫熱混合物到室溫，此時所有物質都溶解。薄層色譜(TLC)分析顯示仍存在一些原料，故再加入3-氯過苯甲酸(分兩批，每批4g)。在第二批加入後約0.5小時，TCL顯示無原料。反應溶液用10％氫氧化鈉萃取。水相然後用二氯甲烷萃取多次。合併有機相，硫酸鎂乾燥，過濾，然後減壓濃縮，得18.5g 1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，為黃色油。HRMS(ESI)C15H14N3O2(MH+)的計算值268.1086，實測值268.1098.
步驟C氮氣氛下，在1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(18.3g，68.5mmol)與二氯甲烷(300mL)的混合物中逐滴加入異氰酸三氯乙醯基酯(15.5g，82.2mmol)。觀察到有大量二氧化碳逸出。約0.5小時後所有物質均溶解。攪拌反應溶液約1小時，此時TLC分析顯示存在少量原料。再加入異氰酸三氯乙醯基酯(4.5g)。1小時後，TLC分析顯示反應完成。減壓除去揮發物，得N-{1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基}-2，2，2-三氯乙醯胺，為淺黃色固體。
步驟D在步驟C所得固體與甲醇(200mL)的混合物中加入二氯甲烷(150mL)，所有物質都溶解。加入甲醇鈉(50g，25％的甲醇溶液)，在室溫下攪拌溶液過夜。過濾分離所產生的沉澱物。濃縮濾液至約100mL體積，過濾分離第二批沉澱物。合併兩批產物，在真空烘箱中60℃乾燥16小時，得16.4g 1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為灰白色固體，m.p.225-227℃。元素分析C15H14N4O(H2O)1/4計算值％C，66.53；％H，5.40；％N，20.69.實測值％C，66.33；％H，5.18；％N，21.12.1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.13(s，1H)，8.08(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.24(br t，J＝7.5Hz，1H)，6.54(s，2H)，4.81(t，J＝5.4Hz，2H)，4.14(d，J＝2.4Hz，2H)，3.93(t，J＝5.1Hz，2H)，3.38(t，J＝2.4Hz，1H)HRMS(ESI)C15H15N4O(MH+)的計算值267.1246，實測值267.1253.
步驟E氮氣氛下，混合1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺(16g，60.1mmol)、一縮二碳酸二叔丁酯(32.7g，150mmol)、三乙胺(21mL，150mol)、N，N-二甲基甲醯胺(150mL)和4-(二甲氨基)吡啶(0.1g)，加熱到80-85℃。約1小時後混合物變為均相，TLC分析顯示還剩有極少量原料。再加熱溶液1小時。將溶液用乙酸乙酯和水稀釋。分離各層，水相用乙酸乙酯萃取。合併有機相，依次用水、鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾然後減壓濃縮，得淺橙黃色固體。用乙醚研磨此物質，得22.6g N，N-(雙-叔丁氧基羰基)-1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為灰白色固體，m.p.139-142℃。元素分析C25H30N4O5計算值％C，64.36；％H，6.48；％N，12.01.實測值％C，64.40；％H，6.43；％N，12.06.1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.44(m，1H)，8.35(s，1H)，8.08(m，1H)，7.73(m，2H)，4.94(t，J＝4.9Hz，2H)，4.12(d，J＝2.4Hz，2H)，3.98(t，J＝5.1Hz，2H)，3.31(t，J＝2.4Hz，1H)，1.34(s，18H)HRMS(ESI)C25H31N4O5(MH+)的計算值467.2294，實測值467.2307.
步驟F氮氣氛下，混合N，N-(雙-叔丁氧基羰基)-1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，2.14mmol)、三乙胺(0.8mL，5.56mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(25mL)，加熱所得溶液至80-85℃。加入二氯雙(三苯膦)合鈀(II)(0.08g，0.11mol)、碘化銅(I)(0.04g，0.21mmol)和4-溴異喹啉(0.49g，2.35mmol)。3小時後高效液相色譜分析(反相，使用乙腈/水梯度液)顯示反應完成。在劇烈攪拌下將反應溶液緩慢倒入水中。過濾分出乳白色沉澱，水洗，之後在真空烘箱(＜40℃)乾燥16小時，得1.21g N，N-(雙-叔丁氧基羰基)-1-(2-{[3-(異喹啉-4-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。HRMS(ESI)C34H35N5O5(M+)的計算值594.2716，實測值594.2732.
步驟G氮氣氛下，將步驟F產物分批加到二氯甲烷(5mL)與三氟乙酸(5mL)的混合液中。在室溫下攪拌所形成的溶液2小時，此時TLC顯示反應完成。減壓除去溶劑。殘留物用二氯甲烷/甲醇(～4/1)和20％氫氧化鈉稀釋。分離各層。水相用二氯甲烷/甲醇(～4/1)萃取。合併有機相，硫酸鎂乾燥，過濾然後減壓濃縮。殘留物用閃式層析法純化，得0.15g1-(2-{[3-(異喹啉-4-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為灰白色固體，m.p.分解＞205℃。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.30(s，1H)，8.43(s，1H)，8.35(s，1H)，8.19(m，2H)，7.88(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.80(m，4H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，4.93(t，J＝4.9Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.14(t，J＝5.1Hz，2H)HRMS(ESI)C24H19N5O(MH+)的計算值394.1668，實測值394.1669.
步驟A使用實施例1步驟F的通用方法，使N，N-(雙-叔丁氧羰基)-1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，2.14mmol)與2-溴噻唑反應，得到0.97g N，N-(雙-叔丁氧羰基)-1-(2-{[3-(1，3-噻唑-2-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為玻璃狀黃色固體。MS(CI)550，450，350.
步驟B使用實施例1步驟G的通用方法水解步驟B的產物，得到0.11g1-(2-{[3-(1，3-噻唑-2-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色固體，m.p.157-159℃。元素分析C18H15N5OS·(H2O)1/4計算值％C，61.09；％H，4.42；％N，19.79.實測值％C，61.06；％H，4.37；％N，19.53。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.18(s，1H)，8.11(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝17.7，2.9Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，6.64(s，2H)，4.83(m，2H)，4.50(s，2H)，4.01(m，2H)HRMS(EI)C18H15N5OS(M+)的計算值349.0997，實測值349.0988。
步驟A混合N，N-(雙-叔丁氧羰基)-1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺(2.25g，4.82mmol)、三乙胺(1.34mL，9.64mmol)、4-碘吡唑(1.02g，5.30mmol)和無水乙腈(40mL)。向所形成的溶液中通氮氣10分鐘。加入二氯雙(三苯膦)合鈀(II)(68mg，0.096mol)和碘化銅(I)(37mg，0.192mmol)，加熱溶液到40℃。1小時後HPLC(反相)分析顯示未發生反應。加熱溶液到約90℃。4小時後HPLC分析顯示反應完成。減壓除去揮發物。殘留物通過閃式層析法(9/1二氯甲烷/甲醇)純化，得1.2g N，N-(雙-叔丁氧羰基)-1-(2-{[3-(1H-吡唑-4-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色固體。
步驟B混合步驟A產物與甲醇(～20mL)和催化劑(0.25g，10％鈀/碳)。氫化混合物4小時，此時反相LC-MS分析顯示還原成烯烴和烷烴。再加入催化劑(0.25g)，氫化混合物2天，此時LC-MS顯示為一種產物，無原料和烯烴。過濾混合物，濾液用甲醇洗滌。濃縮溶液得一固體。將此物質通過閃式層析(9/1二氯甲烷/甲醇)純化，得0.9g N，N-(雙-叔丁氧羰基)-1-{2-[3-(1H-吡唑-4-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.43(br s，1H)，8.48(br d，J＝7.1Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.08(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.30(br s，1H)，7.14(br s，1H)，4.92(t，J＝4.9Hz，2H)，3.88(t，J＝4.9Hz，2H)，2.22(t，J＝7.8Hz，2H)，1.56(m，2H)，1.31(s，18H)MS(EI)537，437，337步驟C氮氣氛下，向N，N-(雙-叔丁氧基羰基)-1-{2-[3-(1H-吡唑-4-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺(0.5g，0.93mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合物中加入三氟乙酸。攪拌所形成的溶液16小時，此時LC-MS分析顯示反應完成。減壓除去溶劑。將殘留物溶於乙酸乙酯(～10mL)，加入三乙胺(2mL)。有沉澱形成，攪拌反應混合物2小時。過濾分離固體，然後通過閃式層析(9/1-8/2二氯甲烷/甲醇)純化，得0.18g1-{2-[3-(1H-吡唑-4-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色固體，m.p.163-169℃。元素分析C18H20N6O·(CF3CO2H)0.15計算值％C，62.18；％H，5.75；％F，2.42；％N，23.77.實測值％C，61.86；％H，5.70；％F，2.52；％N，23.44。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.50(br s，1H)，8.20(s，1H)，8.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15-7.40(brs，2H)，7.00(br s，2H)，4.81(t，J＝4.6Hz，2H)，3.84(t，J＝4.6Hz，2H)，3.34(t，J＝6.1Hz，2H)，2.27(t，J＝7.6Hz，2H)，1.60(m，2H)
步驟B
混合N，N-(雙-苄氧基羰基)-1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺(1.00g，1.87mmol)、無水乙腈(10mL)、三乙胺(0.68mL，4.86mmol)和2-溴嘧啶(0.327g，2.06mmol)。在氮氣氛圍中加入碘化銅(I)(0.014g)和二氯雙(三苯膦)合鈀(II)(0.026g)。反應混合物在室溫下保持15分鐘，之後加熱至80℃反應1.5小時。反應混合物用乙酸乙酯和水稀釋。分離水層，然後用乙酸乙酯萃取，直至水層中不再含UV物質。合併有機相，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用柱層析法純化，以98/2乙酸乙酯/甲醇洗脫，得0.68g單和二-苄氧基羰基保護的1-{2-[(3-嘧啶-2-基丙-2-炔基)氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.78(d，J＝4.9Hz，2H)，8.49(m，1H)，8.45(s，1H)，8.12(m，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.50(t，J＝4.9Hz，1H)，7.23-7.28(m，6H)，7.14-7.17(m，4H)，5.20(s，4H)，5.02(t，J＝5.0Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.10(t，J＝5.0Hz，2H)，MS(CI)C35H28N5O5m/z 613(MH+)，569，461，345步驟C混合步驟B產物、氫氧化鈀(0.25g，20％載於碳上)和甲醇(25mL)，在47psi(3.3Kg/cm2)下室溫氫化3小時。反應混合物放置過周末，此時分析顯示存在一些帶有被保護氨基的產物。過濾反應混合物用以除去催化劑，濾液用甲醇鈉(1mL，25％甲醇溶液)處理約16小時以除去保護基。減壓濃縮反應混合物。殘留物用柱層析純化，以1/1/1乙酸乙酯/甲醇/己烷洗脫，得0.235g固體。將此物質與熱甲苯一同攪拌，然後濾除不溶物。減壓濃縮濾液。殘留物用異丙醇和乙酸乙酯研磨，得61mg 1-[2-(3-嘧啶-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為固體，m.p.126-127℃。元素分析C19H20N6O計算值％C，65.5；％H，5.79；％N，24.12.實測值％C，65.65；％H，5.78；％N，24.15。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝4.7Hz，2H)，8.14(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(t，J＝7.0Hz，1H)，7.24-7.31(m，2H)，6.58(s，2H)，4.77(t，J＝4.7Hz，2H)，3.84(t，J＝4.5Hz，2H)，3.42(t，J＝6.2Hz，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，1.89(m，2H)IR(KBr)3302，3187，2868，1637，1561，1418，1139cm-1HRMS(EI)C19H20N6O(M+)的計算值348.1699，實測值348.1700。
步驟B向步驟A產物的甲醇溶液中加入氫氧化鈀(0.776g，20％載於碳上)。在45psi(3.2Kg/cm2)下氫化混合物2.5小時。過濾反應混合物除去催化劑，濾餅用甲醇充分洗滌。減壓濃縮濾液得一玻璃狀固體。將該物質用乙醚和含少量甲苯的己烷研磨。過濾分離所得粉末，在真空烘箱中78℃乾燥過夜。將此物料進一步通過柱層析法純化，以9/1二氯甲烷/甲醇(含數滴氫氧化銨)洗脫，得25mg 1-[2-(3-吡啶-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺固體，m.p.138-140℃。元素分析C20H21N5O·(H2O)1/5計算值％C，68.43；％H，6.15；％N，19.95.實測值％C，68.47；％H，5.95；％N，19.63.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41(d，J＝4.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.10(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(dt，J＝9.7，1.7Hz，1H)，7.43(t，J＝7.3Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13(t，J＝5.5Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.59(s，2H)，4.77(t，J＝5.1Hz，2H)，3.82(t，J＝5.5Hz，2H)，3.34(t，J＝6.3Hz，2H)，2.57(t，J＝7.3Hz，2H)，1.75(m，2H)IR(KBr)3361，3302，3188，1638，1526，1119，751cm-1HRMS(EI)C20H21N5O(M+)的計算值347.1746，實測值347.1747.
步驟A使用實施例8步驟A的通用方法，但將反應溫度升溫至80℃，由N，N-(雙-叔丁氧羰基)-1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺(2.5g，5.36mmol)與5-溴嘧啶(0.94g，5.89mmol)偶聯得到1.59gN，N-(雙-叔丁氧基羰基)-1-{2-[(3-嘧啶-5-基丙-2-炔基)氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.64(s，2H)，8.44-8.47(m，1H)，8.40(s，1H)，8.02-8.06(m，1H)，7.68-7.72(m，2H)，4.99(t，J＝5.0Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.10(t，J＝5.2Hz，2H)，1.32(s，18H)MS(CI)C29H32N6O5m/z 545(MH+)，445，345步驟B混合步驟A產物的甲醇溶液和催化劑(連續使用5％鉑/碳，氫氧化鈀和10％鈀/碳)，氫化得到0.60g N，N-(雙-叔丁氧羰基)-1-[2-(3-嘧啶-5-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.48-8.52(m，1H)，8.45(s，2H)，8.40(s，1H)，8.06-8.09(m，1H)，7.70-7.74(m，2H)，4.94(t，J＝5.1Hz，2H)，3.89(t，J＝5.0Hz，2H)，3.34(m，2H)，2.34(t，J＝7.3Hz，2H)，1.64(m，2H)，1.29(s，18H)MS(CI)C29H36N6O5m/z 549(MH+)，449，349步驟C使用實施例8步驟C的通用方法，水解步驟B的產物，得到0.14g1-[2-(3-嘧啶-5-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，m.p.159-161℃。元素分析C19H20N6O·(C2HF3O2)1/10·(H2O)1/4計算值％C，63.27；％H，5.70；％N，23.06.實測值％C，63.47；％H，5.35；％N，22.88.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.48(s，2H)，8.19(s，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(t，J＝6.0Hz，1H)，7.28(t，J＝8.4Hz，1H)，6.79(s，2H)，4.81(t，J＝4.8Hz，2H)，3.84(t，J＝5.1Hz，2H)，3.35(t，J＝6.0Hz，2H)，2.43(t，J＝7.4Hz，2H)，1.69(m，2H)m(KBr)3310，3132，1647，1582，1531，1403，1117cm-1HRMS(EI)C19H20N6O(M+)的計算值348.1699，實測值348.1695.實施例101-{2-[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽1-{2-[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽 步驟A混合N，N-(雙-苄氧基羰基)-1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺(1.5g，2.81mmol)、無水甲苯(30mL)和苄基疊氮(1.3mL，9.12mmol)，在油浴中於100℃下加熱28小時。減壓濃縮反應混合物，得粗產物，為棕色油體。
步驟B向步驟A產物和甲醇(20mL)的混合物中加入甲醇鈉(2.19mL，25％甲醇溶液，9.52mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，之後減壓濃縮，得一黑色油體。將此油體通過柱層析法純化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得淺黃色油體。所得油體用1.0M氯化氫處理，得粉色固體。將此固體用乙腈重結晶兩次，在真空烘箱中於80℃乾燥所得固體2小時，得0.12g所需產物的位置異構體混合物，亦即包含1-{2-[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽和1-{2-[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽的混合物，為淺粉色結晶固體，m.p.209-211℃。元素分析C22H21N7O·0.951 HCl·0.615 H2O計算值％C，59.35；％H，5.25；％N，22.02.實測值％C，59.46；％H，5.16；％N，22.05.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(br s，2H)，8.46(s，1H)，8.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.83(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(br t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(br t，J＝7.7Hz，1H)7.20-7.40(m，5H)，5.52(s，1.88H)，5.39(s，0.12H)，4.88(t，J＝4.9Hz，2H)，4.52(s，2H)，3.95(t，J＝4.9Hz，1.88H)，3.87(t，J＝5.1Hz，0.12H)IR(KBr)3152，2638，1672，1605，1126cm-1HRMS(EI)C22H21N7O(M+)的計算值399.1808，實測值399.1802.
步驟B向已經冷卻到0℃由三氟乙酸(7.4mL)和無水二氯甲烷(6mL)構成的混合物中加入步驟A產物在無水二氯甲烷(15mL)中的溶液。在冰浴中放置反應混合物2小時，然後溫熱到室溫。6小時後用20％氫氧化鈉洗滌反應混合物。水相用二氯甲烷萃取。合併有機相，水洗，硫酸鎂乾燥，過濾然後減壓濃縮，得一綠色油體。將此油體通過柱層析法純化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得綠色結晶固體。將此物質用異丙醇重結晶，得0.12g所需產物的位置異構體混合物，即1-[2-({1-[(苯硫基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺和1-[2-({1-[(苯硫基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-5-基}甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為灰白色固體，m.p.182-184℃。元素分析C22H21N7OS計算值％C，61.24；％H，4.91；％N，22.72.實測值％C，60.94；％H，4.94；％N，22.38.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00-8.20(m，2H)，7.87(s，0.8H)，7.60-7.65(m，1H)，7.52(s，0.2H)，7.40-7.50(m，1H)，7.20-7.40(m，6H)，6.65(s，2H)，5.87(s，1.6H)，5.65(s，0.4H)，4.83(br t，J＝4.6Hz，0.4H)，4.78(br t，J＝4.9Hz，1.6H)，4.49(s，1.6H)，4.42(s，0.4H)，3.80-3.90(m，2H)IR(KBr)3322，3205，1643，1527，1095cm-1HRMS(EI)C22H21N7OS(M+)的計算值431.1528，實測值431.1522.
步驟A攪拌下，向二氯甲烷(185mL)與氫氧化鈉水溶液(60mL，50％)的混合物中加入氯化苄基三甲基銨(0.436g)和炔丙基溴(6.07mL，80％)。再向所形成的溶液中加入2-(1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇(10.0g，46.9mmol)。在室溫下攪拌反應混合物21小時，此時HPLC顯示仍存在有原料。再加入等量的炔丙基溴，另攪拌反應混合物46小時。向反應混合物中加入水，分離各層。水層用二氯甲烷萃取。合併有機相，用水及鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，之後減壓濃縮，得深棕色固體。將此物質通過閃式層析法純化(矽膠，以5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得7.0g1-[2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，為淡棕色固體。
步驟B氮氣氛下，混合1-[2-(丙炔氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(1.0g，4.21mmol)、三乙胺(1.53mL，10.96mmol)和無水乙腈(20mL)，然後加熱到60℃。加入2-碘苯酚(1.02g，4.63mmol)、碘化銅(I)(0.08g)和二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.148g)。4小時後TLC(5％甲醇/二氯甲烷)分析顯示反應完成。反應混合物通過Celite助濾劑層過濾除去催化劑。減壓濃縮濾液得一油體。此物質通過閃式層析法純化(矽膠，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得0.92g 1-[2-(苯並[b]呋喃-2-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，為黃色油體。
步驟C5分鐘內向步驟B產物在氯仿(15mL)中的溶液內分批加入3-氯過苯甲酸(0.65g)。反應進程利用TLC監測。再加入3-氯過苯甲酸(2×0.2g)。1.5小時後，反應混合物用碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，再用氯仿反萃取，鹽水洗滌，之後減壓濃縮，得1-[2-(苯並[b]呋喃-2-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。將此物質在氮氣氛圍中低溫保存過周末。
步驟D
氮氣氛下，通過注射器緩慢向步驟C的N-氧化物的二氯甲烷(15mL)溶液中加入異氰酸三氯乙醯基酯(0.60g，3.18mmol)。減壓除去揮發物，得2，2，2-三氯-{1-[2-(苯並[b]呋喃-2-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基}乙醯胺，為褐色固體。將此物料溶於甲醇(15mL)。加入甲醇鈉(2.04mL，9.01mmol)，攪拌所得溶液48小時。過濾分出白色沉澱物，然後以乙腈重結晶，得0.22g 1-[2-(苯並[b]呋喃-2-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為灰白色固體，m.p.201-203℃。元素分析C21H18N4O2計算值％C，70.38；％H，5.06；％N，15.63.實測值％C，70.36；％H，4.80；％N，15.51.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49-7.62(m，3H)，7.42(m，1H)，7.16-7.31(m，3H)，6.76(s，1H)，6.58(br s，2H)，4.83(t，J＝5.4Hz，2H)，4.61(s，2H)，3.97(t，J＝5.1Hz，2H)IR(KBr)3455，3069，1583，1530，1397，1254，1088HRMS(EI)C21H18N4O2(M+)的計算值358.1430，實測值358.1428.
步驟C向1-[2-(苄氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(40.0g，125mmol)和無水甲苯(600mL)的混合物中緩慢加入磷醯氯(12.84mL，138mmol)。攪拌反應混合物約30分鐘，然後減壓除去揮發物。將所得紅色油體溶於二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，爾後減壓濃縮。嘗試用乙酸乙酯結晶殘留物產生膠狀物。將所得物質溶於乙酸乙酯(500mL)，然後與三乙胺(25.34g，250mmol)混合。在冰浴中冷卻所得溶液，過濾分離沉澱物。過濾後不久所得物料變回油體。將此油體溶於二氯甲烷，與濾液合併，然後減壓濃縮得一油體。將該物質分配到二氯甲烷和15％氫氧化鈉之間。有機相用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，之後減壓濃縮得到油體。將這一油體進一步通過閃式層析法純化(矽膠，先用二氯甲烷、後用2％甲醇/二氯甲烷、再用5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得～21g 1-[2-(苄氧基)乙基]-4-氯-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.42(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.08(dd， J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.04-7.17(m，5H)，4.96(t，J＝5.1Hz，2H)，4.44(s，2H)，3.92(t，J＝5.1Hz，2H)MS(CI)C19H16ClN3O m/z 338(MH+)，309，248，214步驟D向氫化鈉(2.79g，60％在礦物油中，69.7mmol)的二甘醇二甲醚(25mL)冰冷懸浮液中分批加入苯酚(6.21g，66mmol)。當沸騰平息後一次性加入步驟C的物質在二甘醇二甲醚(10mL)中的溶液。加熱所得溶液至110℃，攪拌過夜。TLC分析(3％甲醇/二氯甲烷)顯示反應完成。冷卻溶液到0℃，有棕色沉澱生成。潷去二甘醇二甲醚。固體用己烷淤漿，然後過濾分離。所得固體隨後再用水淤漿化，過濾分離，在烘箱中乾燥過夜。所得固體用異丙醇重結晶，得19.3g 1-[2-(苄氧基)乙基]-4-苯氧基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，為固體。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，8.32(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.46-7.59(m，4H)，7.12-7.33(m，8H)，4.93(t，J＝5.1Hz，2H)，4.47(s，2H)，3.94(t，J＝5.1Hz，2H)MS(CI)C25H21N3O2m/z 396(MH+)，306，288步驟E氮氣氛下，向1-[2-(苄氧基)乙基]-4-苯氧基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(7.65g)的無水二氯甲烷(200mL)溶液中逐滴加入三氟甲磺酸(29.0g)。當TLC分析(5％甲醇/二氯甲烷)顯示反應完成，減壓濃縮反應混合物得一油體。將此油體溶於乙酸乙酯，然後與三乙胺化合(10當量)。溶液再用乙酸乙酯稀釋，水洗，鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥然後減壓濃縮。殘留物用乙酸乙酯重結晶，得～4.8g 2-(4-苯氧基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇，為白色蓬鬆固體。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.34(m，1H)，8.32(m，1H)，7.70(m，1H)，7.46-7.60(m，4H)，7.25-7.31(m，3H)，5.06(t，J＝5.4Hz，1H)，4.76(t，J＝5.4Hz，2H)，3.90(q，J＝5.4Hz，2H)
步驟F攪拌下，向含2-(4-苯氧基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇(0.7g，2.29mmol)、氯化苄基三甲基銨(～0.03g)、氫氧化鈉(28mL，50％)和二氯甲烷(28mL)的溶液中單批加入3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.638g，2.52mmol)。3小時後TLC分析(5％甲醇/二氯甲烷)顯示反應完全。反應混合物用水(100mL)和二氯甲烷(100mL)稀釋。分離各層，水相用二氯甲烷(100mL)萃取。合併有機相，鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮，得深黃色固體。該物質通過閃式層析法純化(矽膠，以5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得0.74g 4-苯氧基-1-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，為嫩黃色固體。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.42(dd，J＝4.9，2.0Hz，1H)，8.38(s，2H)，8.33(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.46-7.59(m，5H)，7.22-7.33(m，4H)，4.96(t，J＝4.9Hz，2H)，4.52(s，2H)，3.98(t，J＝4.9Hz，2H)MS(CI)C24H20N4O2m/z 397(MH+)，306，288，212，110步驟G混合4-苯氧基-1-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(0.67g，1.69mmol)和乙酸銨(1.30g，16.9mmol)，加熱到150℃。5小時後TLC分析(10％甲醇/二氯甲烷)顯示原料。加入更多的乙酸銨(5g)。1小時後TLC顯示反應完全。冷卻反應混合物到室溫過夜。將所得棕色油體與水(100mL)混合，用碳酸氫鈉調節成鹼性(pH9)。產物萃取到二氯甲烷內(2×100mL)。合併萃取物，鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，得灰白色樹膠狀固體。此物質通過閃式層析法純化(矽膠，以10％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得0.40g樹膠狀白色固體。將該物質溶於甲醇(10mL)。滴加氯化氫/乙醚(5當量)，攪拌混合物1小時。過濾分離產生的沉澱物，用乙醚衝洗，在真空烘箱中乾燥，得0.358g1-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽，為淺黃色固體，m.p.229-231℃。元素分析C18H17N5O·2.75 HCl·0.4 H2O計算值％C，50.62；％H，4.85；％N，16.40.實測值％C，50.44；％H，4.96；％N，16.19.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.78(d，J＝5.4Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.56(s，1H)，8.34(d，J＝8.3Hz，1H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.8，5.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，4.98(t，J＝4.9Hz，2H)，4.69(s，2H)，4.04(t，J＝4.9Hz，2H)MS(CI)C18H17N5O·HCl(11/4)·H2O(2/5)m/z 321(MH+)，229.
步驟B使用實施例14步驟B的通用方法，氨化步驟A產物得到0.39g1-{2-[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色固體，m.p.213-215℃。元素分析C18H19N5O2計算值％C，64.08；％H，5.68；％N，20.76.實測值％C，64.02；％H，5.53；％N，21.01.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，8.05(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.21(m，1H)，6.52(br s，2H)，4.79(t，J＝5.1Hz，2H)，4.23(s，2H)，3.85(t，J＝5.1Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.97(s，3H)MS(CI)C18H19N5O2m/z 338(MH+)，229，112
將4-氨基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基醇(25mg)放入2打蘭(7.4mL)小瓶內。加入氫化鈉(1.2當量，60％在礦物油中)和N，N-二甲基甲醯胺(1mL)。室溫下，將小瓶在超聲波發生器中放置約15-30分鐘以生成醇鹽。加入滷化物(1.2當量)，將小瓶再放回到超聲波發生器中，在室溫下放置約15-120分鐘。LC/MS分析反應混合物以確認生成所需產物。反應產物通過半製備HPLC純化。半製備HPLC的級分用LC-APCI/MS分析，合併適當級分，凍幹得到所需產物的三氟乙酸鹽，根據精確質量和1H NMR光譜法確認。下表示出遊離鹼的結構，理論質量(TM)和測量質量(MM)或標稱質量(nominal mass，NM)。
步驟B氮氣氛下，在乾燥圓底燒瓶中配置攪拌棒，加入1-[2-(2-丙炔基氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(57.5g，215.1mmol)、無水甲苯(230mL)和無水二甲基甲醯胺(400mL)。在20分鐘內向此混合物中逐滴加入磷醯氯(23mL，247.4mmol)，產生適當放熱(～40℃)。在室溫下1.25小時後，判定反應完成。減壓除去揮發物，將所得固體分配到氯仿和10％碳酸鈉水溶液之間。水層用氯仿萃取；合併有機部分，無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。將所得棕色固體在60℃下真空乾燥4小時，得36.6g 4-氯-1-[2-(丙-2-炔氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉粉末。MS(CI)C15H12CIN3O m/z 286(MH+)，246，204.
步驟C室溫、氮氣氛下，在乾燥圓底燒瓶內放入攪拌棒、氫化鈉(8.15g，203.9mmol)和無水2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚，100mL)。分數批加入苯酚固體(20.7g，220.2mmol)，在氮氣氛圍中攪拌所形成的溶液直至無氣體逸出。加入4-氯-1-[2-(丙-2-炔氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(46.6g，163.1mmol)，加熱溶液到110℃。15.5小時後向反應溶液中加入苯酚鈉(苯酚5g，53.1mmol和氫化鈉1.91g，47.8mmol的二甘醇二甲醚(20mL)預製溶液，加熱升溫至165℃。在165℃反應1小時後判斷反應完成。冷卻至低於70℃，減壓除去揮發物，將所得棕色固體分配到氯仿和飽和碳酸鈉水溶液之間。水相用氯仿萃取；合併的有機相以無水硫酸鎂乾燥，過濾然後減壓濃縮，得到棕色固體。將此固體用乙腈(含少量二甲基甲醯胺)重結晶，得25g 4-苯氧基-1-[2-(丙-2-炔氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，為結晶固體。MS(CI)C21H17N3O2m/z 344(MH+)，306，288.
步驟D採用實施例3步驟A的通用方法，使4-苯氧基-1-[2-(丙-2-炔氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(10g，29.4mmol)與2-碘噻吩(3.6mL，32.3mmol)反應。矽膠層析(98/2二氯甲烷/甲醇)純化得到的玻璃狀固體用乙醚研磨，得到5.3g 4-苯氧基-1-{2-[(3-噻吩-3-基丙-2-炔基)氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，為灰色粉末。MS(CI)C25H19N3O2S m/z 426(MH+)，306，288.
步驟E氮氣氛下，在加熱到150℃的乾燥圓底燒瓶中一同熔化4-苯氧基-1-{2-[(3-噻吩-3-基丙-2-炔基)氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(3.2g，7.52mmol)與乙酸銨(32g，415mmol)。2小時後再加入乙酸銨(10g，129mmol)。共計4小時後判斷反應完成。冷卻熔化固體至升溫，用1N氫氧化鉀水溶液鹼化至pH～13。含水混合物用二氯甲烷(3x)萃取；合併的有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後減壓濃縮。所得固體通過矽膠層析純化(98/2二氯甲烷/甲醇)，然後以乙醚研磨，得0.812g 1-{2-[(3-噻吩-2-基丙-1-炔基)氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色粉末，m.p.148-150℃。元素分析C19H16N4OS計算值％C，65.50；％H，4.63；％N，16.08.實測值％C，65.42；％H，4.65；％N，16.11.1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.16(s，1H)，8.11(d，J＝6.8Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.43(t，J＝6.8Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.04(dd，J＝4.9，3.9Hz，1H)，6.58(s，2H)，4.84(t，J＝5.4，2H)，4.41(s，2H)，3.99(t，J＝5.4，2H)MS(CI)C19H16N4OS m/z 349(MH+)，229，185.
步驟B通過在彈鋼瓶內160℃下與氨(7％的甲醇溶液，20mL)接觸52小時而將1-{2-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲氧基]乙基}-4-苯氧基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(0.78g，1.74mmol)部分轉化為所需產物。減壓除去揮發物，將所得物質與更多的氨(7％在甲醇中，20mL)在160℃下反應80小時以完全耗盡原料。濾除固體，減壓濃縮濾液。所得物質通過矽膠層析法純化(9/1二氯甲烷/甲醇)。所得固體用二甲基甲醯胺重結晶，得0.121g1-{2-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色扁平結晶，m.p.243-245℃。元素分析C22H21N5O·(C3H7ON)0.20計算值％C，70.50；％H，5.81；％N，18.75.實測值％C，70.72；％H，5.70；％N，18.36.1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.13(s，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(d，J＝9.3，1H)，7.36-7.47(m，3H)，7.10-7.20(m，2H)，6.98(t，J＝7.3Hz，1H)，6.58(brs，2H)，6.36(s，1H)，4.82(t，J＝4.9，2H)，4.64(s，2H)，3.92(t，J＝4.9，2H)，3.52(s，3H)MS(CI)C22H21N5O m/z 372(MH+)，229，144.
步驟B採用實施例3步驟B的通用方法，用鈀/碳(10％，1g)在甲醇(25mL)中還原1-{2-[(3-噻吩-2-基丙-2-炔基)氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(9.5g，28.49mmol)，得到9.1g 1-[2-(3-噻吩-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，為棕色油體。MS(CI)C19H19N3OS m/z 338(MH+)，214.
步驟C採用實施例1步驟B的通用方法氧化1-[2-(3-噻吩-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，得到4.4g 1-[2-(3-噻吩-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，未精製的褐色固體。MS(CI)C19H19N3O2S m/z 354(MH+)，338，214.
步驟D採用實施例1步驟C的通用方法，使1-[2-(3-噻吩-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(4.4g，12.45mmol)與異氰酸三氯乙醯基酯(1.8mL，14.9mmol)反應，得到2，2，2-三氯-N-{1-[2-(3-噻吩-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基}乙醯胺，未精製的玻璃狀固體。
步驟E室溫下，在乾燥圓底燒瓶內放入攪拌棒、2，2，2-三氯-N-{1-[2-(3-噻吩-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-基}乙醯胺和甲醇鈉(25％甲醇溶液，11mL，49.8mmol)。30分鐘後判斷反應完成。減壓除去揮發物。所得油體通過矽膠層析(95/5二氯甲烷/甲醇)、使用方法A的半製備HPLC、和乙酸乙酯/己烷重結晶純化，得到43mg 1-[2-(3-噻吩-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為白色結晶固體.m.p.130.1-131.6℃。元素分析C19H20N4OS·(H2O)0.30計算值％C，63.77；％H，5.80；％N，15.66.實測值％C，63.84；％H，5.79；％N，15.57.1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.16(s，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(t，J＝7.3Hz，1H)，7.20-7.26(m，2H)，6.84(dd，J＝4.9，3.4Hz，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)6.58(s，2H)，4.79(t，J＝5.4Hz，2H)，3.83(t，J＝5.4Hz，2H)，3.35(t，J＝6.4，2H)，2.64(t，J＝7.8Hz，2H)，1.69(p，J＝6.8，6.3Hz，2H).MS(CI)C19H20N4OS m/z 353(MH+)，211，185.
步驟B氮氣氛下，將2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸(89.7g，0.44mol)溶於丙酮(1L)，在劇烈攪拌下加入碳酸銫(214.7g，0.66mol)。滴加碘乙烷(70.3ml，0.88mol)，加熱回流反應4小時。冷卻反應物到室溫，過濾。真空除去丙酮，得到黃色固體，再溶於二氯甲烷(800ml)，用飽和碳酸氫鈉(200ml)洗滌。乾燥(Na2SO4)有機部分，過濾，濃縮得到92.7g2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸乙酯，為淺黃色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(m，2H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，4.08(q，J＝7.4Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.04(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(CI)m/e 233(MH+)，159.
步驟C氮氣氛下，將2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸乙酯(92.7g，0.34mol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(600ml)，在冰水浴中冷卻所得溶液。向溶液中緩慢加入乙醇鉀(67.2g，0.80mol)。數分鐘後移去冰水浴，在室溫下攪拌反應物3小時。反應物用100ml水處理，真空除去大約300-400ml溶劑。將剩餘反應物倒入冰醋酸(125ml)在冰水(2L)中的溶液內。有沉澱物形成，混合物再用水(3L)稀釋。真空過濾收集固體，得63.25g四唑並[1，5-a]喹啉-5-醇，為黃色固體。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝8.4Hz，1H).8.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.99(t，J＝7.4Hz，1H)，7.80(t，J＝7.2Hz，1H)，7.04(s，1H)；MS(CI)m/e 187(MH+)，159.
步驟D向冰醋酸(630ml)中加入四唑並[1，5-a]喹啉-5-醇(63.25g，0.34mol)形成粘稠灰白色懸浮液。劇烈攪拌混合物同時緩慢加入硝酸(23.6ml，0.37mol，70％溶液)。然後在15分鐘內將反應物從25℃加熱到80℃。有黃色沉澱形成，反應物在80℃保持5分鐘。緩慢冷卻混合物至0℃。過濾收集固體，然後真空乾燥，得60.0g 4-硝基四唑並[1，5-a]喹啉-5-醇，為黃色固體。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝3.9Hz，1H)；8.32(d，J＝3.2Hz，1H)，7.90(t，J＝7.3Hz，1H)，7.68(t，J＝8.2Hz，1H)；MS(CI)m/e 232(MH+)，204.
步驟E氮氣氛下，向含N，N-二甲基甲醯胺(100ml)的冰冷(0℃)燒瓶中加入POCl3(16.42ml，0.17mol)。緩慢溫熱所得溶液至室溫，之後滴加4-硝基-四唑並[1，5-a]喹啉-5-醇在N，N-二甲基甲醯胺(300ml)中的懸浮液。加熱反應物到100℃保持30分鐘。將橙/紅色溶液倒入1升冰水中驟冷。有黃色沉澱物形成，過濾收集，再溶於氯仿(約750ml)，乾燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，得33.74g 5-氯-4-硝基四唑並[1，5-a]喹啉，為黃色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.78(d，J＝8.2Hz，1H)；8.57(d，J＝8.3Hz，1H)，8.29-8.22(m，1H)，8.09-8.03(m，1H)；MS(CI)m/e 250(MH+).
步驟F混合5-氯-4-硝基四唑並[1，5-a]喹啉(28.86g，0.11mol)、二氯甲烷(600ml)和三乙胺(21.14ml，0.11mol)，冷凍所得溶液至0℃。逐滴加入2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙胺(22.9g，0.13mol)。緩慢溫熱反應到室溫，之後在室溫下攪拌1小時，最後回流2小時。冷卻反應到室溫，然後用水(200ml)終止反應。分離各相，水層用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合併的有機相用鹽水(100ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到黃色固體。將此固體在乙醇(150ml)中淤漿化，過濾得到34.3g 4-硝基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]四唑並[1，5-a]喹啉-5-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.27(bs，1H)，8.69(d，J＝8.3Hz，1H)，8.54(d，J＝8.3Hz，1H)，8.37(bs，2H)，8.08(t，J＝7.7Hz，1H)，7.81(t，J＝7.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.3Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.9，5.0Hz，1H)，3.92(m，2H)，3.71(t，J＝5.4Hz，2H)，3.47(t，J＝6.0Hz，2H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，1.82(m，2H)；MS(CI)m/e 394(MH+)，366.
步驟G在含乙醇(1.25L，絕對無水)的3升不鏽鋼耐壓燒瓶內加入4-硝基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]四唑並[1，5-c]喹啉-5-胺(34.3g，87.2mmol)。加入鉑/碳(3.00g，5％ w/w)，將燒瓶置於帕爾氫化裝置中。在45psi(3.15Kg/cm2)氫氣壓下振搖反應24小時。通過CeliteTM濾除催化劑，Celite墊用數份乙醇洗滌。真空濃縮濾液得30.8g N5-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]四唑並[1，5-a]喹啉-4，5-二胺，為橙/紅色油體。MS(CI)m/e 364(MH+)，336.
步驟H向N5-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]四唑並[1，5-a]喹啉-4，5-二胺(30.8g，84.7mmol)的1，2-二氯乙烷(750ml)溶液中加入原甲酸三乙酯(21.1ml，127mmol)，加熱回流反應3小時。冷卻反應物到室溫，加飽和碳酸氫鈉(200ml)稀釋。分離各相，水層用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合併的有機相以鹽水(200ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮得到橙色固體。將該固體用乙醚研磨，之後過濾得到28.7g 6-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]喹啉，為褐/橙色固體。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，8.38(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.30(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(d，J＝7.7Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.73(m，2H)，7.32(dt，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，4.81(t，J＝5.1Hz，2H)，3.96(t，J＝5.1Hz，2H)，3.42(t，J＝6.2Hz，2H)，2.52(t，J＝7.5Hz，2H)，1.82-1.74(m，2H)；MS(CI)m/e 374(MH+).
步驟I向6-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]喹啉(28.7g，76.9mmol)的1，2-二氯苯(1L)溶液中加入三苯膦(27.0g，115mmol)。在回流溫度下加熱反應過夜。冷卻所得深紅色溶液至室溫，用1N HCl(225ml)處理。有褐色沉澱物形成。真空濃縮所得混合物，得深紅色/棕色固體。將此產物用500ml水處理，劇烈攪拌。真空過濾除去以沉澱物形式存在的過量三苯膦和所生成的氧化三苯膦。固體用數份水洗滌，最後用稀HCl(1∶5，1N HCl∶水)洗滌。收集紅/棕色濾液，乙醚(3×150ml)洗滌，繼用10％ NaOH溶液處理至pH達到12。過量收集所形成的褐色沉澱物形式的粗產物。粗產物的純化包括用活性炭(Darco-G60)在回流甲醇中處理(2X)。過濾除去活性炭。所需產物在濃縮濾液過程中以沉澱物形式析出。真空過濾收集固體物，以乙醚洗滌，真空乾燥得17g 1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為褐色固體。m.p.125.0-128.0℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝4.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.18(s，1H)，8.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(t，J＝6.8Hz，1H)，7.33-7.21(m，2H)，7.16(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，6.62(s，2H)，4.80(t，J＝4.8Hz，2H)，3.82(t，J＝4.9Hz，2H)，3.30(t，J＝6.3Hz，2H)，2.39(t，J＝7.3Hz，2H)，1.64(m，2H)；MS(CI)m/e 348(MH+)；元素分析C20H21N5O*0.08 H2O計算值C，68.89；H，6.11；N，20.09.實測值C，68.49；H，5.95；N，20.08.
步驟A在氮氣氛圍中將N5-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]四唑並[1，5-a]喹啉-4，5-二胺(0.70g，1.92mmol)溶於1，2-二氯乙烷(15ml)。通過注射器加入原乙酸三乙酯(0.53ml，2.88mmol)，加熱回流反應3小時。薄層色譜分析(95/5氯仿/甲醇)顯示二胺完全消耗。加水(15ml)終止反應。分離各相，水相用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合併的有機相以鹽水(15ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮，得0.73g 5-甲基-6-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]喹啉，為紅色油體。該產物無需進一步純化直接使用。MS(CI)m/e 388(M+H).
步驟B在氮氣氛圍中將5-甲基-6-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]喹啉(0.73g，1.89mmol)和三苯膦(0.64g，2.84mmol)溶於1，2-二氯苯(15ml)中。加熱回流反應18小時。冷卻到室溫後，真空除去溶劑。殘留物用1N HCl/水(30ml)處理，劇烈攪拌形成灰白色懸浮液。濾除固體留下黃色濾液。濾液用10％氫氧化鈉/水處理至pH達到11。用二氯甲烷(3×25ml)萃取濾液。合併的有機相以鹽水(25ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾和真空濃縮，得到橙色油體。將此油體溶於最少量的二氯甲烷中，用乙醚洗滌得到一沉澱物。所得固體用乙酸正丙酯重結晶，得到0.16g 2-甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為褐色固體，m.p.145.0-146.0。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝4.9Hz，1H)，8.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝7.4Hz，1H)，7.g4(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(t，J＝7.2Hz，1H)，7.31(t，J＝6.6Hz，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H)，5.46(bs，2H)，4.67(t，J＝5.3Hz，2H)，3.90(t，J＝5.3Hz，2H)，3.34(t，J＝6.2Hz，2H)，2.70(s，3H)，2.52(t，J＝8.0Hz，2H)，1.76(m，2H)；MS(CI)m/e 362(M+H)；元素分析C21H23N5O計算值C，69.78；H，6.41；N，19.38.實測值C，69.40；H，6.38；N，19.00.實施例352-丁基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺 步驟A在氮氣氛圍中，將N5-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]四唑並[1，5-a]喹啉-4，5-二胺(2.48g，6.82mmol)溶於甲苯(40ml)。通過注射器加入原戊酸三甲酯(1.29ml，7.51mmol)。向反應物中加入催化量的鹽酸吡啶，對燒瓶配備迪安-斯達克榻分水器。加熱回流反應物，在分水器中收集揮發物。4小時後，冷卻反應到室溫，加水(30ml)終止反應。分離各相，水相用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。合併的有機相以鹽水(25ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮，得紅/棕色油體。將此油體通過閃式柱層析純化(矽膠，2/1-95/5乙酸乙酯/己烷梯度)，得1.98g 2-丁基-6-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]喹啉，為橙色油體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝8.2Hz，1H)，8.41(d，J＝7.9Hz，1H)，8.37(d，J＝5.0Hz，1H)，8.31(d，J＝1.9Hz，1H)，7.84(d，J＝7.2Hz，1H)，7.75(t，J＝7.5Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，3.63(t，J＝5.0Hz，2H)，3.56(t，J＝4.9Hz，2H)，3.36(t，J＝6.3Hz，2H)，2.51(m，2H)，2.12(t，J＝7.7Hz，2H)，1.73(五重峰，J＝7.4Hz，2H)，1.45(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.12(m，2H)，0.68(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(CI)m/e 430(M+H).
步驟B按照實施例35中描述的通用方法處理2-丁基-6-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]喹啉(1.98g，4.61mmol)。以異丙醇重結晶得到1.09g 2-丁基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為米色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝4.3Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(t，J＝7.7Hz，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.15(dd，J＝7.4，4.8Hz，1H)，6.44(bs，2H)，4.74(t，J＝5.4Hz，2H)，3.82(t，J＝5.3Hz，2H)，3.27(t，J＝5.9Hz，2H)，2.97(t，J＝7.4Hz，2H)，2.41(t，J＝7.5Hz，2H)，1.84(五重峰，J＝7.4Hz，2H)，1.64(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.46(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(CI)m/e 404(M+H)；元素分析C24H29N5O計算值C，71.44；H，7.24；N，17.36.實測值C，71.23；H，6.98；N，17.05.
步驟B在氮氣氛圍中，混合步驟A產物(3.16g)、甲苯(40ml)、和鹽酸吡啶(50mg，0.4mmol)，在回流溫度下加熱所得混合物4小時。在迪安-斯達克榻分水器中收集揮發物。冷卻反應物到室溫，然後加水(30ml)稀釋。分離各相，水相用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合併的有機萃取物以鹽水(20ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮，得橙色泡沫體。將此物質通過柱層析純化(矽膠，99∶1 CHCl3∶MeOH梯度至9∶1)，之後用2-丙醇重結晶，得0.35g 5-(2-甲氧基乙基)-6-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]喹啉，為米色固體。
步驟C採用實施例35步驟B所述的通用方法，用三苯膦(0.28g，1.20mmol)處理5-(2-甲氧基乙基)-6-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6H-咪唑並[4，5-c]四唑並[1，5-a]喹啉(0.35g，0.80mmol)。粗產物用乙醚重結晶，得90mg2-(2-甲氧基乙基)-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為灰白色結晶。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.94(d，J＝7.4Hz，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.32-7.21(m，2H)，7.09(dd，J＝7.0，4.8Hz，1H)，5.59(bs，2H)，4.74(t，J＝5.4Hz，2H)，3.90(t，J＝6.6Hz，2H)，3.87(t，J＝5.4Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.33(t，J＝6.1Hz，2H)，3.28(t，J＝6.6Hz，2H)，2.51(t，J＝7.4Hz，2H)，1.81-1.71(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ152.4，151.6，150.2，147.8，145.2，137.1，136.2，133.7，127.7，127.4，123.6，122.5，120.0，115.9，71.2，70.6，69.6，59.4，46.1，31.1，29.6，28.7；MS(CI)m/e 406.2242(計算值406.2243，C23H28N5O2，M+H).
步驟B在200ml圓底燒瓶內放入2，4-二氯-3-硝基-5，6，7，8-四氫喹啉(10g，0.04mol)、三乙胺(6.1，0.06mol，1.5當量)和無水N，N-二甲基甲醯胺(100mL)。向此溶液中加入2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙胺(7.3g，0.04mol)。加熱反應混合物到55℃，在攪拌下保持過夜。然後將反應物倒入水(1000mL)中終止反應。反應混合物之後用1∶1的己烷/乙酸乙酯溶液(4×200mL)萃取。合併有機物，鹽水(300mL)洗滌，濃縮得到2-氯-3-硝基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-5，6，7，8-四氫喹啉-4-胺，為橙色膏漿(14.8g，94％).TLC(10％ MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.84).
步驟C在200ml圓底燒瓶內放入60％氫化鈉(2.5g，0.06mol，1.7當量)，用己烷(50mL)洗滌。然後向氫化鈉中緩慢加入苯酚(5.7g，0.06mol，1.6當量)的二甘醇二甲醚(25mL)溶液。攪拌下在室溫放置反應1.5小時。向苯酚陰離子溶液中緩慢加入2-氯-3-硝基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-5，6，7，8-四氫喹啉-4-胺(14.8g，0.04mol)的二甘醇二甲醚(25mL)溶液。加熱攪拌著的反應混合物到60℃，保持過夜。反應通過倒入冰(1000mL)中終止。產物從溶液中成油狀析出。混合物用二氯甲烷(4×100mL)萃取。濃縮合併的萃取物至幹。將殘留物溶於1∶1的己烷/乙酸乙酯(250mL)中，用水(2×50mL)洗滌。濃縮有機層至幹。發現殘留物中含有過量的苯酚。進而通過將殘留物溶於乙醚(500mL)，在10％氫氧化鈉(250mL)存在下攪拌過夜來除去苯酚。分離各層，濃縮醚層得3-硝基-2-苯氧基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-5，6，7，8-四氫喹啉-4-胺，為淺橙色膏漿(12.0g，71％).TLC＝(10％ MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.58).
步驟D在500mL帕爾瓶中加入3-硝基-2-苯氧基-N-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-5，6，7，8-四氫喹啉-4-胺的甲苯(150mL)溶液和5％ Pt/C催化劑(1.1g)，置於帕爾裝置上，充入氫氣(～54psi，3.8Kg/cm2)。振搖反應4小時，此時用HPLC監測反應發現未完全反應。故再向帕爾瓶中加入1.0g 5％ Pt/C催化劑，再充入氫氣，振搖過夜。反應隨後完成。混合物通過Celite過濾，用甲苯(500mL)洗滌。濃縮濾液得2-苯氧基-N4-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-5，6，7，8-四氫喹啉-3，4-二胺，為黃色膏漿(8.2g，74％).TLC(10％ MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.48).質譜M+1＝419.2.
步驟E室溫下，在200ml圓底燒瓶中放入2-苯氧基-N4-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-5，6，7，8-四氫喹啉-3，4-二胺(4.1g，0.0098mol)和吡啶(40mL)。向此溶液中緩慢加入乙醯氯(0.8g，0.011mol，1.1當量)。攪拌下在室溫進行反應。2小時後監測反應，發現僅含醯胺中間體。然後加熱反應混合物至回流狀態，保持過夜。濃縮反應混合物得深琥珀色膏漿。將此膏漿溶於乙酸乙酯(300mL)，水洗(2×100mL)。濃縮乙酸乙酯層得到2-甲基-4-苯氧基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉，為橙色膏漿(3.8g，88％).TLC(10％MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.34).質譜M+1＝443.2.
步驟F在200ml圓底燒瓶中放入2-甲基-4-苯氧基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉(3.7g，0.0084mol)和乙酸銨(37g，0.48mol，57當量)，然後加熱到150℃。在20分鐘內反應混合物變成均相。在攪拌下將反應混合物在150℃保持過夜。24小時後監測反應發現未完全反應。將反應混合物保持度過周末。冷卻反應混合物，然後溶於1N HCl(250mL)，用乙醚(200mL)洗滌。水層然後用氫氧化鈉調節至pH11，再以二氯甲烷(3×100mL)萃取。濃縮合併的有機物，得到橙色膏漿。將此膏漿通過柱層析純化(10％MeOH/CH2Cl2)。合併適當級分，濃縮得到淺黃色膏漿。發現此膏漿為所需產物與N-乙醯化產物的混合物。在回流下用1N HCl處理該混合物1小時。冷卻混合物，調節到pH11，然後以二氯甲烷萃取。濃縮有機物至幹。殘留物通過柱層析純化，得2-甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，為淺金色固體(0.07g，2％).TLC(10％ MeOH/CH2Cl2Rf＝0.05).m.p.140-141℃.在人細胞中的細胞因子誘導作用採用體外人血細胞體系來評估細胞因子的誘導作用。如Testerman等在「Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609」，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)中所述，活性是建立在對分泌到培養基中的幹擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)(分別為IFN和TNF)進行測量的基礎上的。培養用的血細胞製品將通過靜脈穿刺將從健康獻血者獲得的全血收集於EDTAvacutainer管中，利用Histopaque-1077通過密度梯度離心法從全血中分離外周血單核細胞(PBMCs)。用Hank氏平衡鹽溶液洗滌PBMCs兩次，然後以3-4×106細胞/mL懸浮在RPMI完全培養基中。將PBMC懸浮液加到含等體積含試驗化合物的RPMI完全培養基的48孔平底無菌組織培養板中(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。化合物製備液將化合物溶解到二甲亞碸(DMSO)中。在向培養孔中加樣時DMSO的濃度不得超過1％最終濃度。培養將濃度為60μM的試驗化合物的溶液加到含RPMI完全培養基的孔1中，然後在各孔中作3倍連續稀釋。隨後，向各孔中加入等體積的PBMC懸浮液，使得試驗化合物的濃度在所需的範圍(0.12-30μM)。最終PBMC懸浮液的濃度在1.5-2×106細胞/mL。用無菌塑料蓋子覆蓋上培養板，輕輕混勻，然後在37℃、5％二氧化碳氣氛下培養18-24小時。分離培養後在4℃以1000rpm(～200×g)離心培養板5-10分鐘，用無菌聚丙烯吸量管吸去無細胞的培養上清液並移到無菌的聚丙烯管中。在分析前樣品保存在-30℃到-70℃。通過ELISA對樣品進行幹擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)分析。通過ELISA對樣品進行幹擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)分析採用Human Multi-Species試劑盒(PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ)通過ELISA測定幹擾素(α)濃度。測定結果以pg/mL表示。
採用ELISA試劑盒(Genzyme，Cambridge，MA；RD Systems，Minnerapolis，MN；或Pharmingen，San Diego，CA)測定腫瘤壞死因子(α)濃度。測定結果以pg/mL表示。
下表列出了各個化合物誘導幹擾素的最低濃度以及誘導腫瘤壞死因子的最低濃度。A「*」表示在任何試驗化合物濃度下均未觀察到誘導作用產生；通常最高測試濃度為10或30μM。
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1選自-雜芳基；-雜環基；-R4-雜芳基；和-R4-雜環基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多個選自以下的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-滷素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；R4表示烷基或烯基，它們可被一個或多個-O-基團所間斷；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；n為0-4；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。
2.權利要求1的化合物或鹽，其中R1表示-(CH2)0-3-雜芳基。
3.權利要求2的化合物或鹽，其中的雜芳基選自2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，4-三唑基，2-苯並呋喃基，2-吲哚基，3-咔唑基，2-呋喃基，4-異喹啉基，4-異噁唑基，和4-吡唑基。
4.權利要求1的化合物或鹽，其中X表示-CH(烷基)(烷基)-，其中的烷基基團可以相同或不同。
5.權利要求1的化合物或鹽，其中X表示-CH2-CH2-。
6.權利要求1的化合物或鹽，其中X表示-CH(C2H5)(CH2)-。
7.權利要求1的化合物或鹽，其中R2表示H。
8.權利要求1的化合物或鹽，其中R2表示烷基。
9.權利要求1的化合物或鹽，其中R2表示-烷基-O-烷基。
10.式(II)化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R10選自雜芳基和雜環基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多個選自以下的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-滷素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；n為0-4；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。
11.權利要求10的化合物或鹽，其中R10選自雜芳基和取代的雜芳基。
12.權利要求11的化合物，其中的雜芳基選自2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-吡唑基，3-呋喃基，2-噻吩基和2-嘧啶基。
13.權利要求10的化合物或鹽，其中X表示-CH(烷基)(烷基)-，其中的烷基基團可以相同或不同。
14.權利要求10的化合物或鹽，其中X表示-CH2-CH2-。
15.權利要求10的化合物或鹽，其中X表示-CH(C2H5)(CH2)-。
16.權利要求10的化合物或鹽，其中R2表示H，烷基，或烷基-O-烷基。
17.選自以下的化合物或其可藥用鹽1-(2-{[3-(異喹啉-4-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-(2-{[3-(1，3-噻唑-2-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[3-(1H-4-吡唑基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(3-嘧啶-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(3-吡啶-4-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(3-吡啶-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(3-嘧啶-5-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-({1-[(苯硫基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-({1-[(苯硫基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-5-基}甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(苯並[b]呋喃-2-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-(2-{[3-(嘧啶-2-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-(2-{[3-(吡啶-4-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-(2-{[3-(呋喃-3-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；4-{3-[2-(4-氨基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]-丙炔-1-基}噻吩-2-基甲醛；1-(2-{[3-(吡啶-2-基)-2-丙炔基]氧基}乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-甲基-1-[(吡啶-2-基氧基)甲基]丙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{1-[(吡啶-2-基氧基)甲基]丙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(9H-咔唑-3-基氧基)丙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[(3-噻吩-2-基丙-2-炔基)氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(3-噻吩-2-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(四氫呋喃-2-基甲氧基)丙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[(5-氯-1-苯並噻吩-3-基)甲氧基]丙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-{2-[(3-硝基吡啶-2-基)氧基]丙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-(2-甲基-1-{[(3-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}丙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；1-(1-{[(5-氯-1-苯並噻吩-3-基)甲氧基]甲基}-2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；2-(2-甲氧基乙基)-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺；和2-甲基-1-[2-(3-吡啶-3-基丙氧基)乙基]-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺。
18.式(III)化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1選自-雜芳基；-雜環基；-R4-雜芳基；和-R4-雜環基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多個選自以下的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-滷素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；R4表示烷基或烯基，它們可被一個或多個-O-基團所間斷；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；n為0-4；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。
19.權利要求18的化合物或鹽，其中R2為H或烷基；
20.權利要求18的化合物或鹽，其中R2為-烷基-O-烷基。
21.式(IV)化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R10選自雜芳基和雜環基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多個選自以下的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-滷素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；n為0-4；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。
22.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的化合物或鹽和可藥用的載體。
23.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求10的化合物或鹽以及可藥用載體。
24.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求17的化合物或鹽以及可藥用載體。
25.誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括向動物施用治療有效量的權利要求1的化合物或鹽。
26.權利要求25的方法，其中的細胞因子是IFN-α。
27.誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括向動物施用治療有效量的權利要求10的化合物或鹽。
28.權利要求27的方法，其中的細胞因子是IFN-α。
29.治療動物病毒性疾病的方法，包括向動物施用治療有效量的權利要求1的化合物或鹽。
30.治療動物腫瘤性疾病的方法，包括向動物施用治療有效量的權利要求1的化合物或鹽。
31.治療動物病毒性疾病的方法，包括向動物施用治療有效量的權利要求10的化合物或鹽。
32.治療動物腫瘤性疾病的方法，包括向動物施用治療有效量的權利要求10的化合物或鹽。
33.誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括向動物施用治療有效量的權利要求17的化合物或鹽。
34.權利要求33的方法，其中的細胞因子是IFN-α。
35.治療動物病毒性疾病的方法，包括向動物施用治療有效量的權利要求17的化合物或鹽。
36.治療動物腫瘤性疾病的方法，包括向動物施用治療有效量的權利要求17的化合物或鹽。
37.式(V)化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1選自-雜芳基；-雜環基；-R4-雜芳基；-R4-雜環基；和-(CH2)1-10-C≡C-R10；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多個選自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-滷素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；R4表示烷基或烯基，它們可被一個或多個-O-基團所間斷；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；R10表示雜芳基或雜環基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；n為0-4；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。
38.式(VI)化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1選自-雜芳基；-雜環基；-R4-雜芳基；-R4-雜環基；和-(CH2)1-10-C≡C-R10；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多個選自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-滷素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；R4表示烷基或烯基，它們可被一個或多個-O-基團所間斷；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；R10表示雜芳基或雜環基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；n為0-4；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。
39.式(VIII)化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR3，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1選自-雜芳基；-雜環基；-R4-雜芳基；和-R4-雜環基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多個選自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-滷素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；R4表示烷基或烯基，它們可被一個或多個-O-基團所間斷；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；n為0-4；R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基；和R7為叔丁基或苄基。
40.式(IX)化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1選自-雜芳基；-雜環基；-R4-雜芳基；和-R4-雜環基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多個選自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-滷素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；R4表示烷基或烯基，它們可被一個或多個-O-基團所間斷；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；n為0-4；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。
41.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求18的化合物或鹽和可藥用的載體。
42.誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括向動物施用治療有效量的權利要求18的化合物或鹽。
43.權利要求42的方法，其中的細胞因子是IFN-α。
44.治療動物病毒性疾病的方法，包括向動物施用治療有效量的權利要求18的化合物或鹽。
45.治療動物腫瘤性疾病的方法，包括向動物施用治療有效量的權利要求18的化合物或鹽。
46.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求21的化合物或鹽以及可藥用載體。
47.誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括向動物施用治療有效量的權利要求21的化合物或鹽。
48.權利要求47的方法，其中的細胞因子是IFN-α。
49.治療動物病毒性疾病的方法，包括向動物施用治療有效量的權利要求21的化合物或鹽。
50.治療動物腫瘤性疾病的方法，包括向動物施用治療有效量的權利要求21的化合物或鹽。
51.式(VII)化合物或其可藥用鹽 其中Z表示NH2或NO2；X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1選自-雜芳基；-雜環基；-R4-雜芳基；和-R4-雜環基；R4表示烷基或烯基，它們可被一個或多個-O-基團所間斷；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；n為0-4；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。
52.式(XLIV)化合物或其可藥用鹽 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1選自-雜芳基；-雜環基；-R4-雜芳基；和-R4-雜環基；R2選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多個選自以下的取代基取代的烷基或烯基-OH；-滷素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；R4表示烷基或烯基，它們可被一個或多個-O-基團所間斷；R3各自獨立地表示H或C1-10烷基；Y各自獨立地為-O-或-S(O)0-2-；n為0-4；和R存在時各自獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素和三氟甲基。
全文摘要
在1－位上含有醚和雜環基或雜芳基官能團的咪唑並喹啉和四氫咪唑並喹啉化合物可用作免疫反應調節劑。本發明的化合物和組合物可以誘導多種細胞因子的生物合成並可用於治療多種疾病，包括病毒性疾病和腫瘤性疾病。
文檔編號A61P31/12GK1479739SQ01820168
公開日2004年3月3日 申請日期2001年12月6日 優先權日2000年12月8日
發明者萊斯利·J·查爾斯, 約瑟夫·F·德拉裡亞, 喬治·W·格裡斯格雷伯, 菲利普·D·黑普納, 卡爾·J·曼斯克, 約翰·W·米克爾森, 麥可·J·賴斯, D 黑普納, F 德拉裡亞, J 賴斯, J 曼斯克, W 格裡斯格雷伯, W 米克爾森, 萊斯利 J 查爾斯 申請人:3M創新有限公司